专利名称：盐酸伊立替康的制备方法
技术领域：
本发明属于制药工程技术领域，具体涉及抗肿瘤药物盐酸伊立替康的制备方法。
背景技术：
盐酸伊立替康(IrinotecanHydrochloride,CPT-11)是日本Daiichi Seiyaku 公司和Yakult Honsha公司联合开发的最具代表性的水溶性喜树碱类衍生物，商品名为开普拓，规格是2mL:40mg和5mL:100mg。自1994在日本首次上市以来，大规模的临床表明盐酸伊立替康对多种肿瘤如结肠癌、小细胞肺癌、直肠癌、白血病等都有明显的抑制作用，而且对氟尿嘧啶耐药的病例仍有效。因此盐酸伊立替康引起了全世界的广泛关注。盐酸伊立替康的CAS :100286-90-6，化学名(+)-(4S)_4，11- 二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-lH-吡喃并[3，4:6，7]吲哚嗪[I, 2b]喹啉-3，14-(4H, 12H)- 二酮盐酸盐，分子量623. 15，其化学结构式
权利要求
1.一种盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于包括如下步骤a)4-哌啶基哌啶与碳酸ニ甲酯在偶极非质子溶剂中反应生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酷；
2.根据权利要求I所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤a)中4-哌啶基哌啶与碳酸ニ甲酯的摩尔比为1:1 2。
3.根据权利要求2所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤a)中的偶极非质子溶剂选自ニ甲基甲酰胺、ニ甲亚砜、こ腈、丙酮、卩比唆、ニ恶烷、六甲基磷酰胺中的ー种。
4.根据权利要求I至3任ー权利要求所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤a)中的反应温度为60°C 80°C，反应时间为2 h 4h。
5.根据权利要求4所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤b)中4-哌啶基哌啶碳酸甲酯与7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为I 2: I。
6.根据权利要求5所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤b)中的非极性溶剂选自二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、氯仿、丙酮、乙醚、四氯化碳中的一种。
7.根据权利要求6所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤b)中的的反应温度为40°C 60°C，反应时间为6h 8h。
8.根据权利要求7所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤c)中调节pH时的温度控制在20°C 25°C。
9.根据权利要求I所述的盐酸伊立替康的制备方法，其特征在于步骤c)中的干燥温度为40°C 45°C，干燥时间为5h 6h。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸伊立替康的制备方法，包括如下步骤a)4-哌啶基哌啶与碳酸二甲酯在偶极非质子溶剂中反应生成4-哌啶基哌啶碳酸甲酯；b)4-哌啶基哌啶碳酸甲酯与7-乙基-10-羟基喜树碱在非极性溶剂中反应生成伊立替康单体；c)伊立替康单体加水溶解后加入盐酸溶液调节pH至3～4，加入丙酮，析晶、过滤、真空干燥得到盐酸伊立替康成品。本发明在制备盐酸伊立替康时，通过碳酸二甲酯这一活性物质来引入羰基基团，在生产中具有使用安全、方便、污染少、容易运输等特点；完全避免了使用光气类物质，并且对环境的污染也相应减轻，更加环保；该工艺无需使用缚酸剂，反应副产物仅为甲醇，甲醇为低沸易挥发物质，因此后处理简单。
文档编号C07D491/22GK102627653SQ20121007354
公开日2012年8月8日 申请日期2012年3月20日 优先权日2012年3月20日
发明者郭昭 申请人:南京臣功制药股份有限公司