专利名称：1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及I-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法。
背景技术：
氟取代的氮杂环丁烷由于其独特的理化性质和体内代谢特点在药物研发领域有广泛的应用，如二肽基肽酶IV抑制剂，大麻素受体调节剂等结构中都含有氟取代的氮杂环丁烷片断。这些活性化合物的合成主要通过不同的取代基与3-氟取代的氮杂环丁烷连接，因此，I-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷类衍生物将是一种具有很大市场潜力的药物中间体。·对于I-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物(I)的制备，文献报道相关化合物方法如下文献J. Org. Chem. 74 (5) (2009) 2250-2253报道化合物(I)的合成方法如下
权利要求
1.一种中间体化合物(XIII)的制备方法，包括
2.ー种化合物(I)的制备方法，包括
3.权利要求I或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物XII时，碱为NaHC03、Na2C03或ニこ胺。
4.权利要求I或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物XII时，反应溶剂选自こ酸こ酯/水、四氢呋喃/水或者ニ氯甲烷。
5.权利要求I或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物XII吋，化合物XI ニ碳酸ニ叔丁酷碱的摩尔比为1.0 0.9 2.0 1.0 3. O。
6.权利要求I或2的制备方法，其中由化合物XII制备化合物XIII吋，碱选自双三甲基娃基胺基钮、双(ニ甲基娃基)氣基纳、双(ニ甲基娃烧基)氣基钟或_■异丙基氣基钮；反应溶剂为四氢呋喃或者こ醚。
7.权利要求I或2的制备方法，其中由化合物XII制备化合物XIII吋，化合物XII N-氟代双苯磺酰胺碱的摩尔比为I. 0 I. 0 2. 0 I. 0 3. O。
8.权利要求I或2的制备方法，其中由化合物XII制备化合物XIII时，反应温度为-70°C -90°C。
9.权利要求2的制备方法，其中由化合物XIII制备化合物I时，化合物XIII:碱的摩尔比为 I. 0 I. 0 I. 0 3. O。
10.权利要求2的制备方法，其中由化合物XIII制备化合物I时，碱为氢氧化钠；溶剂为甲醇/水。
全文摘要
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物(I)及其中间体的制备方法。其特征是以化合物IV为原料，在碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应；再在碱的作用下，与N-氟代双苯磺酰胺发生氟代反应得到中间体。中间体在碱性条件发生水解反应即得(I)。本发明的制备方法反应条件比较温和，操作简单，每步产率都比较高，制备中间体的总收率可达74％；由中间体制备化合物(I)的总收率为99％。
文档编号C07D205/04GK102731362SQ20121023610
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月9日 优先权日2012年7月9日
发明者吴希罕, 周西朋, 杨民民, 祝兴勇, 郑兴旺 申请人:南京药石药物研发有限公司