专利名称：一种β-胸苷的制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种以5-甲基尿苷为起始原料生产β_胸苷的方法，属于精细化工技术。 ニ背景技术：
β -胸苷是合成抗艾滋病药“司他夫定”及“齐多夫定”的关键中间体，无天然产物存在。目前人工合成的方法有生物合成法及化学合成法。生物合成法对生产设备要求高，成本高昂。目前，β_胸苷的制备以化学合成法为主。早期的β_胸苷合成法主要以核糖和脱氧核糖为起始原料，原料成本高昂，同时生产过程中需要用到锡、汞等有毒试剂，从而大大限制了 β_胸苷的产业化过程。目前较完善的β_胸苷的生产方法是使用5-甲基尿苷为原料，经卤代、酰基化、催化氢化和醇解合成β-胸苷(CN1055293)，从而大大降低了原料成本。不过原料利用率依然没有得到明显提升，收率不高。
发明内容
本发明g在提供ー种β_胸苷的制备方法，所要解决的技术问题是提高目标产物的产率，降低生产成本。本发明解决技术问题采用如下技术方案本发明β -胸苷的制备方法，包括羟基保护、卤化反应、还原反应、脱保护基和后处理各单元过程所述羟基保护是将5-甲基尿苷溶于溶剂中，加入硅基保护试剂，于_5 25°C反应2小时得到中间体I，其中硅基保护试剂与5-甲基尿苷的摩尔比为I. 0-1. 5 1 ;具体反应时一般在_5 15°C反应I小时，然后升温至20-25°C反应I小时；羟基保护过程中所述硅基保护试剂为烷基硅基双(三氟甲基磺酸)，结构通式如下
权利要求
1.ー种β-胸苷的制备方法，包括羟基保护、卤化反应、还原反应、脱保护基和后处理各单元过程，其特征在干 所述羟基保护是将5-甲基尿苷溶于溶剂中，加入硅基保护试剂，于-5 25°C反应2小时得到中间体I，其中硅基保护试剂与5-甲基尿苷的摩尔比为I. 0-1. 5 1 ； 所述卤化反应是向所述中间体I中加入卤化试剂，于50-80°C反应10-16小时得到中间体II，所述卤化试剂为四氯化碳和三苯基膦，其中三苯基膦与中间体I的摩尔比为I. 2-3 1，四氯化碳与中间体I的摩尔比为5-10 1 ； 所述还原反应是将所述中间体II和还原性金属催化剂加入溶剂中，加碱调PH值8-10，在氢气气氛中于20-65°C反应10-20小时，得到中间体III，其中还原性金属催化剂的添加量为所述中间体II质量的10-30% ； 所述脱保护基是将所述中间体III溶于溶剂中，在去保护试剂的存在下于0-60°C反应2-4小时，得到目标产物β-胸苷，其中去保护试剂与中间体III的摩尔比为O. 1-10 :1。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于羟基保护过程中所述硅基保护试剂为烷基硅基双(三氟甲基磺酸)，结构通式如下次
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于羟基保护过程中所述溶剂选自吡啶、吡咯、三こ胺中的ー种或几种。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于还原反应过程中所述溶剂选自甲醇、こ醇或水。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于还原反应过程中所述还原性金属催化剂选自锌、镍或钮碳。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于还原反应过程中所述碱选自こ酸钠、三こ胺或碳酸氢钠。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于还原反应过程中控制氢气压强为O.1-0. 5MPa。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于脱保护基过程中所述溶剂选自こ臆、N，N' - ニ甲基甲酰胺、N，N' - ニ甲基こ酰胺中的ー种或几种或者为四氢呋喃、水和こ酸按体积比4 :2 :1组成的混合溶剤。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于脱保护基过程中所述去保护试剂选自氟化四正丁基胺、氟化钾、氢氟酸、盐酸中的ー种或几种，所述去保护试剂与中间体III的摩尔比为O. 1-2:1。
10.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于脱保护基过程中反应温度控制在20-40 0C ο
全文摘要
本发明公开了一种β-胸苷的制备方法，是以5-甲基尿苷为原料与硅基保护试剂反应保护两个羟基，再与卤代试剂发生反应，最后还原氢化并脱保护制备β-胸苷。本发明通过采用硅基保护的方法避免在反应过程中使用丙酰溴，从而有效的提高了收率，避免了对设备的腐蚀，总收率达到90%以上。
文档编号C07H1/00GK102863493SQ201210387180
公开日2013年1月9日 申请日期2012年10月12日 优先权日2012年10月12日
发明者朱满洲, 汪恕欣, 孟祥明, 宁中伟, 徐三能, 强泽明 申请人:安徽金太阳生化药业有限公司, 安徽大学