靶向胸苷激酶光敏剂及其药物组合物与治疗癌症的用途
【专利摘要】本发明提供了一种靶向胸苷激酶光敏剂及其药物组合物与治疗癌症的用途。本发明所述的靶向胸苷激酶光敏剂增强了光敏剂对肿瘤细胞的选择性、具有更好的耐受性能够在24小时达到最高血药浓度。本发明所述的靶向胸苷激酶光敏剂具有更大共轭系统吸收波长更长有利于治疗深度肿瘤，该波长区域不需要耗费光输出设备很多能量，甚至使用LED即可，使PDT更具实用性和经济性。本发明所述靶向胸苷激酶光敏剂不仅可诊断，还可通过荧光成像引导用于治疗前列腺癌。本发明所述药物组合物将化疗剂与靶向胸苷激酶光敏剂组合联用，进一步提高了PDT法的治疗效果，扩大了肿瘤应用范围，对转移性肿瘤也具有很好的疗效。
【专利说明】靶向胸苷激酶光敏剂及其药物组合物与治疗癌症的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药领域，尤其涉及一种靶向胸苷激酶光敏剂及其药物组合物与治疗癌症的用途。
【背景技术】
[0002]前列腺癌是最常见的非皮肤感染性恶性肿瘤，在男性中致死率位于第二，仅次于肺癌。在美国，每年近19万人被诊断为前列腺癌，且大约有近3.1万人死于前列腺癌。前列腺癌是一种多病灶疾病，需要对整个腺体进行控制治疗。目前，治疗方法主要包括只观察(密切观察等待)、手术(根治性前列腺切除术)、辐射(外部照射或植入放射性源近距离放射疗法)、辐射加激素疗法(新佐剂疗法)和激素治疗(雄激素阻断疗法)。此外据调查，部分医生对于局部病变还采用冷冻疗法、化疗和其他新方法来进行治疗。然而不幸地是，所有这些方法都存在弊端，因此亟需新的治疗前列腺癌的方法。
[0003]临床研究表明，光动力学疗法(roT)是治疗癌症极具吸引力的一种形式，其原理是:肿瘤组织选择性摄取光敏剂，并储于其内，随后在适当波长光局部照射下，光敏剂被激活，从而产生光敏效应。PDT不会引起严重的全身性副作用并且其可反复利用。PDT在杀灭肿瘤细胞的同时不会影响到周围的组织细胞。PDT疗法具有三大显著优势:良好的接受性、低副作用和高效。
[0004]在20世纪70年代末期和90年代早期，科学家们试着开发前列腺癌的光敏剂-PDT疗法，使基于组织的光敏剂得到发展。同时，roT-介导新型光敏剂在治疗前列腺癌症方面似乎极具潜力(Photodynamic Therapy:A New Approach toProstate Cancer.Curr.Urol.Rep.2003,4, 221-228)。位于英国伦敦的伦敦大学学院(The University CollegeLondon)证明了替莫泊芬对治疗前列腺癌具有潜在疗效。Zaak和他的同事们报道了利用氨基乙酰丙酸介导的原卟啉IX来治疗前列腺癌(Photodynamic therapy by meansof5-ALA induced PPIX in human prostatecancer-preliminary results.Medical LaserApplication2003,18,91-95)。Motexafin镥是一种显著的血管活化光敏剂，已经经过狗模型试验(Photodynamic therapy inthe canine prostate using motexafin lutetium.Clin Cancer Res2001，7，651-660)，并且已应用于经放疗后的患者。据报道，使用高剂量PDT 比起低剂量的更为理想。Padoporfin (Tookad?) and padeliporfin (Stakel?)是细菌脱镁叶绿酸钯盐光敏剂，Padoporfin第一试验阶段包括28名正在进行放射性治疗、具有周期性前列腺癌症的加拿大患者。数据显示，2mg/kg的药物剂量具有最佳疗效。紧接着，他们在同样的未经过放疗的前列腺癌症男性患者中使用pade I iporf in,结果也相当乐观。总之，自从1978年首次使用光动力学疗法来治疗前列腺癌以来(Photoradiation Therapyfor the Treatment of Malignant Tumors.Cancer Res.1978, 38, 2628-2635),随着光传递和光敏剂设计的显著发展，人们终于可以对处于正式临床试验中的许多光敏剂进行评估。
[0005]尽管近几年来,许多光敏剂被研发出来,其中一些被临床试验，比如Tookad和m-THPC,但这两个类似物存在其固有的弊端。比如，尽管对Tookad进行长波照射不会引起明显的皮肤光毒性，但从注射该药物到光处理这一段时间是很短暂的(即有效治疗窗很短)，因此，药物输液和光处理几乎是同时的，有时在患者的治疗中会产生不太一样的治疗效果的问题。再如，在注射m-THPC后，该药物需经过较长时间(3-4天)的血液循环，才能蓄积足够的浓度来杀灭肿瘤细胞；此外，它还具有严重的皮肤光毒性。
[0006]还有一类得到充分实验的四吡咯或还原四吡咯结构的光敏剂是2-((1'-正己氧基)乙基)-2-去乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a (HPPH)及其类似物，其中HPPH的结构如下:
[0007]
【权利要求】
1.一种靶向胸苷激酶光敏剂，其特征在于，具有式I所示结构:
2.如权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述R为-COO-R5,R5=
3.如权利要求1或2所述的光敏剂，其特征在于，R1为正丁基或正己基。
4.如权利要求3所述的光敏剂，其特征在于，所述R3为-CH2,或为-CO-NR4且其羰基端连在该光敏剂母核的碳碳双键碳原子上，所述R4为正丁基或正己基。
5.如权利要求4所述的光敏剂，其特征在于，其选自式I1、式III或式IV所示化合物:
6.权利要求1-5任一项所述的光敏剂在制备通过荧光成像引导用于治疗前列腺癌和其它癌症的药物中的用途。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的光敏剂和化疗剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述化疗剂为紫杉醇。
9.权利要求7或8所述的药物组合物在制备通过荧光成像引导用于治疗原发性前列腺癌、其它原发性肿瘤和转·移性肿瘤的药物中的用途。
【文档编号】A61P35/00GK103705532SQ201210394006
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年10月8日 优先权日:2012年10月8日
【发明者】拉温德拉·K·潘迪, 陈亦晖, 白骅 申请人:浙江海正药业股份有限公司