专利名称：一种β-胸苷的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体领域，特别是一种β-胸苷的制备方法。
β-胸苷(β-Thymidine)，又称脱氧胸苷(Deoxythymidine,dT)，是治疗艾滋病(AIDS)药物齐多夫定(Zidovudine)的主要原料。现有技术中，使用化学全合成方法有Reese CB.(J Chem Soc Chem Commum 16(1983),877)叙述了2-脱氧尿苷(dU)与甲醛和胺进行Mannich反应后与取代苯硫酚缩合，经活性镍还原脱硫制备dT，本方法中原料来源困难，收率很低，而且糖苷形成缺乏立体专一性；Muraoka M,et al.(Chem Pharm Bull 2(1970),261)叙述了胸腺嘧啶(Thymine,Thy)汞盐与取代核糖缩合或Thy与取代核糖在汞盐催化下缩合，但环境污染严重，反应同样缺乏立体专一性；Czerrockis S,et al.(Eur Pat427,587)叙述了采用路易斯酸作催化剂，由被保护的Thy与1-位卤代的D-脱氧核糖缩合，或与1-位卤代的D-核糖缩合后再进行2-位脱氧制备dT，本方法同样是产物缺乏立体专一性，在生成β-异构体的同时亦生成一定量的α-异构体，造成分离工艺复杂，原料利用率低，生产成本大大提高。
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一条适于工业化的简便、经济、合理的制备单一β-胸苷的方法。
本发明采用五步化学反应来制备β-胸苷，其反应路线为
具体步骤为1．经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶(Thy,Ⅱ)和α,β-四乙酰-D-核糖(Ⅲ)在催化剂的作用下经缩合反应制备5-甲基-2′,3′,5′-O-三乙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅳ)。化合物(Ⅱ)可由硅甲基化保护，硅甲基化保护反应试剂选自六甲基二硅烷胺或三甲基卤硅烷，硅甲基化保护催化剂选自无机铵盐如硫酸铵、硫酸氢铵、碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵等，用量为化合物(Ⅱ)的1％～5％，最好用量为1％～2％，硅甲基化保护反应温度为80℃～150℃，最好反应温度为100℃～120℃，硅甲基化保护反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为1～2.5小时，保护后的化合物(Ⅱ)不经精制直接用于缩合反应；化合物(Ⅱ)和α,β-四乙酰-D-核糖(Ⅲ)直接进行缩合反应。化合物(Ⅲ)的α,β-异构体的比例组成没有特别的限定。缩合反应催化剂选自卤代锡、卤代钛、卤代铝等路易斯酸，以计算量投料。缩合反应溶剂选自C1～C6单卤或多卤烷烃、芳烃、乙氰、二氧六环、DMF等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定。缩合反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃。缩合反应是立体专一性的，β-异构体的含量≥99％。缩合反应产物不经精制直接用于下一步皂化反应。
2．由化合物(Ⅳ)经皂化反应脱乙酰基制备5-甲基-β-尿苷(Ⅴ)。皂化反应试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等C1～C4低级醇钠或C1～C4氨醇、氨水等。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等C1～C4低级脂肪醇或水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定。皂化反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃。皂化反应时间为10～30小时，最好15～20小时。化合物(Ⅴ)的精制采用水或C1～C4脂肪醇单一或按任一比例混合溶剂低温重结晶精制，优选水作为重结晶精制溶剂。
3．化合物(Ⅴ)经酰化-卤代反应制备2′-卤代-2′-脱氧-5-甲基-3′,5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅵ)。可选用如下方法A．将酰化-卤代试剂分批加入化合物(Ⅴ)，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为100℃～150℃，最好反应温度为120℃～130℃，反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为3～4小时；B．将化合物(Ⅴ)分批加入酰化-卤代试剂，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为50℃～120℃，最好反应温度为70℃～90℃，反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为3～4小时。C．分批投料，逐段升温，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为30℃～150℃，最好反应温度50℃～70℃和70℃～90℃，反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为3～4小时。上述各酰化-卤代反应完成后，可以按常规方法进行后处理，也可以直接加水析出产品。上述各方法酰化-卤代试剂选自C2～C6脂肪酰卤，优选C2～C3脂肪酰溴。上述各方法反应溶剂选自C1～C4低级酰胺如DMF等或C2～C6酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯等或C5～C7直链或环状烷烃或C6～C8芳烃或C1～C6单卤或多卤烷烃或乙氰、二氧六环等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定。酰化-卤代反应产物不经精制直接用于下一步反应。
4．化合物(Ⅵ)经催化氢化脱卤反应制备2′-去氧-5-甲基-3′,5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅶ)。可选用如下方法A．按常规方法常温常压催化氢化脱卤；B．分段添加催化剂常温常压催化氢化脱卤；C．压力为0.5～1.5kg/cm2低压常温催化氢化脱卤。上述各方法中若选用水作为反应溶剂为固(Ⅵ)/固(催化剂)/固(Ⅶ)/气(H2)多相常温常压催化氢化脱卤若选用C1～C6脂肪醇为固(催化剂)/液/气(H2)多相常温常压催化氢化脱卤。上述各方法催化剂选自Raney-Ni、Pd/C、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、PdCl2等，优选催化剂为Raney-Ni。催化剂用量没有特别限制。上述各方法反应溶剂选自C1～C6脂肪醇或水等单一或混合溶剂，最好溶剂为甲醇或甲醇/水或水。上述反应体系控制pH5.5～8.5，最好pH6.5～7.5。上述反应时间为15～50小时，最好反应时间为20～30小时。上述反应完成后滤去催化剂，由苯或甲苯提取后可直接用于下一步皂化反应。
5．化合物(Ⅶ)经皂化反应制备β-胸苷(Ⅰ)。皂化反应试剂选自无机碱或C1～C4低级醇钠或C1～C4氨醇或氨水，皂化反应溶剂选自C1～C4低级脂肪醇或水或苯或甲苯，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定。皂化反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃。皂化反应时间10～30小时，最好12～20小时。化合物(Ⅰ)的精制可采用水或C1～C4脂肪醇单一或任一比例混合溶剂低温重结晶精制，最好水作为低温重结晶精制溶剂。反应温度为-10℃～100℃，最好反应温度-5℃～10℃；然后添加硼砂或硼酸等含硼化合物去除反应中生成的5-甲基尿苷，反应温度-30℃～100℃，最好反应温度-15℃～50℃。含硼化合物的用量没有特别限制。
实施例1．制备5-甲基-2′,3′,5′-O-三乙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅳ)A．反应瓶中加入5-甲基尿嘧啶63.5g(0.5mol)，硫酸铵1.32g(0.01mol)，六甲基二硅烷胺630ml，回流搅拌反应50分钟，减压蒸出多余的六甲基二硅烷胺，加入二氯甲烷溶解后待用。
反应瓶中加入α,β-四乙酰-D-核糖143.2g(0.45mol)，二氯甲烷1000ml，搅拌反应30分钟，滴入上述二氯甲烷溶液及四氯化锡60ml及二氯甲烷200ml的混合液，然后于20℃～30℃反应18小时，TLC跟踪检测反应完全，搅拌下调pH8.0～8.5，有机层水洗，干燥，回收溶剂后得淡黄色糖浆状物即为(Ⅳ)。
B．反应瓶中加入α,β-四乙酰-D-核糖143.2g(0.45mol)，二氯甲烷1000ml,5-甲基尿嘧啶63.5g(0.5mol)，搅拌反应30分钟，滴入四氯化锡60ml及二氯甲烷200ml的混合液，然后于20℃～30℃反应18小时，TLC跟踪检测反应完全，调pH8.0～8.5，有机层水洗，干燥，回收溶剂后得淡黄色糖浆状物即为(Ⅳ)。
2．制备5-甲基-β-D-核糖尿苷(Ⅴ)
A．将淡黄色糖浆状物(Ⅳ)156g溶于甲醇500ml，加入氨水500ml(NH3含量≥28％)，于10℃～15℃搅拌反应10～15小时，TLC跟踪检测反应完全，回收溶剂，浓缩后得白色粉末固体，收率84％(以α,β-四乙酰-D-核糖计)，mp185℃～187℃，HPLC测定β-异构体含量99.65％。
B．将金属钠0.5g溶于甲醇500ml加入到淡黄色糖浆状物(Ⅳ)156g中，于10℃～15℃搅拌反应10～15小时，TLC跟踪检测反应完全，回收溶剂后溶于水，调pH6.0～6.5，得白色粉末固体，收率86％(以α,β-四乙酰-D-核糖计)，mp185℃～187℃，HPLC测定β-异构体含量99.68％。
C．将淡黄色糖浆状物(Ⅳ)156g溶于甲醇500ml，冷至0℃～5℃，通入NH3(g)至含量达到20％(v/w)，于10℃～15℃搅拌反应10～15小时，TLC跟踪检测反应完全，回收溶剂后溶于水，调pH6.0～6.5，得白色粉末固体，收率83％(以α,β-四乙酰-D-核糖计)，mp 186.5℃～187.5℃,HPLC测定β-异构体含量99.58％。
3．制备2′-溴代-2′-脱氧-5-甲基-3′,5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅵ)。
A．反应瓶中加入5-甲基-β-D-核糖尿苷(Ⅴ)104g(0.4mol),DMF200ml，于110℃～140℃,滴加丙酰溴120ml，反应2～3小时，减压蒸除DMF，加入乙酸乙酯及冰水，分出有机层，水洗，干燥，回收溶剂后得淡黄色固体即为(Ⅵ)，收率69％，mp 132℃～134℃。
B．反应瓶中加入5-甲基-β-D-核糖尿苷(Ⅴ)104g(0.4mol)，DMF200ml，滴加由丙酰溴166ml及乙酸乙酯166ml组成的混合溶液的3/4，保温反应1小时，再于80℃激烈搅拌下滴加剩余的混合溶液，保温反应1小时，加入冰水，分出有机层，水洗，干燥，回收溶剂后得淡黄色固体即为(Ⅵ)，收率73％，mp 132℃～134℃C．反应瓶中加入乙酸乙酯300ml，丙酰溴480ml，滴加由5-甲基-β-D-核糖尿苷(Ⅴ)300g(1.15mol)及DMF200ml组成的混合溶液，反应温度为70℃～80℃，滴毕，保温反应3小时，加入冰水，分出有机层，水洗，干燥，回收溶剂后得淡黄色固体即为(Ⅵ)，收率79％，mp 131℃～134℃。
D．反应瓶中加入乙氰300ml,5-甲基-β-D-核糖尿苷(Ⅴ)300g(1.15mol)，于回流温度滴加丙酰溴480ml，反应结束后回收乙氰，加入冰水，滤出固体，得淡色固体即为(Ⅵ)，收率79％，mp 133.5℃～134.5℃，元素分析C16H21BrN2O7，理论值％C44.35 H4.89 N6.47；实测值％C44.31 H4.88 N6.50。
4．制备2′-去氧-5-甲基-3′,5′-O-丙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅶ)。
A．2′-溴代-2′-脱氧-5-甲基-3′,5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅵ)86.7g(0.2mol)，溶于甲醇2000ml,5％Pd/BaSO420g，充H2至平衡，于常温常压下搅拌通H2,TLC检查无溴代物斑点后，滤去催化剂，苯提取，水洗干燥，减压去除溶剂后得一糖浆状粘稠物即为(Ⅶ)。
B．2′-溴代-2′-脱氧-5-甲基-3′,5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅵ)86.7g(0.2mol)，溶于乙醇2000ml,Raney-Ni 40g，充H2至平衡，于常温常压下搅拌通H2,TLC检查无溴代物斑点，通H2反应停止，苯提取，水洗干燥，减压去除溶剂后得一糖浆状粘稠物即为(Ⅶ)。
C．2′-溴代-2′-脱氧-5-甲基-3′,5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅵ)86.7g(0.2mol)，水2000ml Raney-Ni 40g，充H2至平衡，于常温常压下搅拌通H2,TLC检查无溴代物斑点后，滤去催化剂，苯提取，直接用于下一步皂化反应。
D．2′-溴代-2′-脱氧-5-甲基-3′,5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅵ)86.7g(0.2mol)，水2000ml，加入醋酸钠45g,Raney-Ni 40g，充H2至平衡，在压力为0.5～1.5kg/cm2下常温催化氢化脱卤，TLC检查无溴代物斑点后，滤去催化剂，苯提取，直接用于下一步皂化反应。
5制备β-胸苷(Ⅰ)A．2′-去氧-5-甲基-3′,5′-O-丙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅶ)69.3g溶于甲醇500ml，加入浓氨水500ml，于0℃～15℃搅拌反应12～15小时，TLC跟踪检测反应完全，回收溶剂至原体积的1/3，滤出固体，溶于水，加入适量硼酸，于-10℃～30℃反应，得白色固体即为(Ⅰ)，mp 189.5℃～190.5℃，收率75％(以溴代物计)。元素分析C10H14N2O5，理论值％C 49.59 H 5.83 N 11.56；实测值％C 49.47H 5.82 N 11.43。20D+18.5(C=1,in H2O)。
HPLC测定含量≥99.38％。
13C-NMR(δppm,DMSO-d6)12.46(-CH3),39.62(C-2′),61.54(C-5′),70.65(C-3′),84.02(C-4′),87,41(C-1′),109.69(C-5),136.41(C-6),150.41(C-4),164.09(C-2)。
1H-NMR(δppm,D2O)1.77(3H,-CH3),2.05～2.07(2H,2′-H),3.36～3.47(2H,5′-H),3.75(1H,3′-H),4.24(1H,4′-H),6.16(1H,1′-H),7.69(1H,6-H)MS m/e 243(m+1)B．2′-去氧-5-甲基-3′,5′-O-丙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅶ)66g，加入5％甲醇钠溶液500ml，于0℃～15℃搅拌反应15～20小时，TLC跟踪检测反应完全，回收溶剂，溶于少量水，加入适量硼酸，于-10℃～30℃反应，得白色固体即为(Ⅰ)，mp 189.5℃～190.5℃。收率74％(以溴代物计)。20D+18.7°(C=1,in H2O)。
HPLC测定含量≥99.55％。
C．实施例4中C或D滤去催化剂的反应液加入氢氧化钠溶液，于10℃～15℃搅拌反应10～15小时，TLC跟踪检测反应完全，分出溶剂后水相加入适量硼酸，于-10℃～30℃反应，得白色固体即为(Ⅰ)，mp 189.5℃～190.5℃。收率73％(以溴代物计)。
D．实施例4中C或D滤去催化剂的反应液加入浓氨水500ml，于0℃～15℃保温搅拌反应12～15小时，TLC跟踪检测反应完全，分出溶剂后水相加入适量硼酸，于-10℃～30℃反应，得白色固体即为(Ⅰ)，mp 189.5℃～190.5℃，收率74％(以溴代物计)。
本发明具有如下优点和积极效果1．本发明采用缩合、皂化、酰化-卤代、催化氢化脱卤、皂化等五步化学反应来制备β-胸苷，是一条适于工业化的简便、经济、合理的制备单一β-胸苷的方法。
2．采用本发明制备β-胸苷的反应是立体专一性的，产品为单一β-胸苷异构体。
3．本发明精制β-胸苷反应舍弃常规的树脂吸附一解吸法，采用水一含硼化合物优先结晶法，工艺大大简化，成本大幅降低，质量明显提高，含量高达99.6％以上。
4．采用Raney-Ni作为催化氢化脱卤反应的催化剂进行常温常压下催化氢化脱卤反应，反应条件非常温和，反应设备无特别的要求，反应成本大大降低。
5．反应中间体(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)及(Ⅶ)不经精制直接用于下一步反应，产品质量及收率不受影响，并且简化了操作，节省了设备，节约了成本。
权利要求
1．一种制备β-胸苷的方法，其特征在于采取如下五步化学全合成法
具体步骤为(1)经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶(Thy,Ⅱ)和α,β-四乙酰-D-核糖(Ⅲ)在催化剂的作用下经缩合反应制备5-甲基-2′,3′,5′-O-三乙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅳ)，化合物(Ⅱ)可由硅甲基化保护，硅甲基化保护反应试剂选自六甲基二硅烷胺或三甲基卤硅烷，硅甲基化保护催化剂选自无机铵盐，用量为化合物(Ⅱ)的1％～5％，硅甲基化保护反应温度为80℃～150℃，硅甲基化保护反应时间为0.5～5小时，保护后的化合物(Ⅱ)不经精制直接用于缩合反应；化合物(Ⅱ)和α,β-四乙酰-D-核糖(Ⅲ)直接进行缩合反应，化合物(Ⅲ)的α,β-异构体的比例组成没有特别的限定，缩合反应催化剂选自卤代锡、卤代钛、卤代铝等路易斯酸，以计算量投料，缩合反应溶剂选自C1～C6单卤或多卤代烷烃、芳烃、乙氰、二氧六环、DMF等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，缩合反应温度-10℃～100℃，缩合反应是立体专一性的，β-异构体的含量≥99％，缩合反应产物不经精制直接用于下一步皂化反应，(2)．由化合物(Ⅳ)经皂化反应脱乙酰基制备5-甲基-β-尿苷(Ⅴ)，皂化反应试剂选自无机碱、C1～C4低级醇钠、C1～C4氨醇、氨水，皂化反应溶剂为C1～C4低级脂肪醇、水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，皂化反应温度-10℃～100℃，皂化反应时间为10～30小时，化合物(Ⅴ)的精制采用水、C1～C4脂肪醇单一或按任一比例混合溶剂低温重结晶精制，(3)化合物(Ⅴ)经酰化一卤代反应制备2′-卤代-2′-脱氧-5-甲基-3′,5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅵ)，可选用如下方法A．将酰化-卤代试剂分批加入化合物(Ⅴ)，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为100℃～150℃，反应时间为0.5～5小时，B．将化合物(Ⅴ)分批加入酰化-卤代试剂，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为50℃～120℃，反应时间为0.5～5小时，C．分批投料，逐段升温，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为30℃～150℃，反应时间为0.5～5小时，上述各酰化-卤代反应完成后，可以按常规方法进行后处理，也可以直接加水析出产品，上述各方法酰化-卤代试剂选自C2～C6脂肪酰卤，上述各方法反应溶剂选自C1～C4低级酰胺如DMF等或C2～C6酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯等或C5～C7直链或环状烷烃或C6～C8芳烃或C1～C6单卤或多卤代烷烃或乙氰、二氧六环等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，酰化-卤代反应产物不经精制直接用于下一步反应，(4)化合物(Ⅵ)经催化氢化脱卤反应制备2′-去氧-5-甲基-3′,5′-O-丙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅶ)，可选用如下方法A．按常规方法常温常压催化氢化脱卤；B．分段添加催化剂常温常压催化氢化脱卤，C．压力为0.5～1.5kg/cm2低压常温催化氢化脱卤，上述各方法中若选用水作为反应溶剂为固(Ⅵ)/固(催化剂)/固(Ⅶ)/气(H2)多相常温常压催化氢化脱卤，若选用C1～C6脂肪醇为固(催化剂)/液/气(H2)多相常温常压催化氢化脱卤，上述各方法催化剂选自Raney-Ni、Pd/C、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、PdCl2等，催化剂用量没有特别限制，上述各方法反应溶剂选自C1～C6脂肪醇、水等单一或混合溶剂；上述反应体系控制pH5.5～8.5；上述反应时间为15～50小时，上述反应完成后滤去催化剂，由苯或甲苯提取后可直接用于下一步皂化反应，(5)化合物(Ⅶ)经皂化反应制备β-胸苷(Ⅰ)，皂化反应试剂选自无机碱或C1～C4低级醇钠或C1～C4氨醇或氨水；皂化反应溶剂选自C1～C4低级脂肪醇或水或苯或甲苯，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定；皂化反应温度-10℃～100℃，皂化反应时间10～30小时，化合物(Ⅰ)的精制可采用水或C1～C4脂肪醇单一或任一比例混合溶剂低温重结晶精制，反应温度为-10℃～100℃，然后添加含硼化合物去除反应中生成的5-甲基尿苷，反应温度-30℃～100℃，含硼化合物的用量没有特别限制。
2．如权利要求1中所述的制备β-胸苷的方法，其特征在于具体步骤(1)中，化合物(Ⅱ)可由硅甲基化保护，硅甲基化保护反应试剂选自六甲基二硅烷胺或三甲基卤硅烷，硅甲基化保护反应催化剂选自无机铵盐如硫酸铵、硫酸氢铵、碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵等，用量为化合物(Ⅱ)的1％～5％，最好用量为1％～2％，硅甲基化保护反应温度为80℃～150℃，最好反应温度为100℃～120℃，硅甲基化保护反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为1～2.5小时，保护后的化合物(Ⅱ)不经精制直接用于缩合反应，化合物(Ⅱ)和0α,β-四乙酰-D-核糖(Ⅲ)直接进行缩合反应。化合物(Ⅲ)的α,β-异构体的比例组成没有特别的限定，缩合反应催化剂选自卤代锡、卤代钛、卤代铝等路易斯酸，以计算量投料，溶剂选自C1～C6单卤或多卤烷烃、芳烃、乙氰、二氧六环、DMF等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，缩合反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃。缩合反应是立体专一性的，β-异构体的含量≥99％，缩合反应产物不经精制直接用于下一步皂化反应。
3．如权利要求1中所述的制备制备β-胸苷的方法，其特征在于具体步骤(2)中，皂化反应试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等C1～C4低级醇钠或C1～C4氨醇、氨水等，皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等C1～C4低级脂肪醇或水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，皂化反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃，皂化反应时间为10～30小时，最好15～20小时，化合物(Ⅴ)的精制采用水或C1～C4脂肪醇单一或按任一比例混合溶剂低温重结晶精制，最好水作为重结晶精制溶剂。
4．如权利要求1中所述的制备β-胸苷的方法，其特征在于具体步骤(3)中，方法A．酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为100℃～150℃，最好反应温度为120℃～130℃，反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为3～4小时，方法B酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为50℃～120℃，最好反应温度为70℃～90℃，反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为3～4小时，方法C酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反应温度为30℃～150℃，最好反应温度50℃～70℃和70℃～90℃，反应时间为0.5～5小时，最好反应时间为3～4小时，上述各酰化-卤代反应完成后，可以按常规方法进行后处理，也可以直接加水析出产品，上述各方法酰化-卤代试剂选自C2～C6脂肪酰卤，最好C2～C3脂肪酰溴，上述各方法反应溶剂选自C1～C4低级酰胺如DMF等或C2～C6酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯等或C5～C7直链或环状烷烃或C6～C8芳烃或C1～C6单卤或多卤烷烃或乙氰、二氧六环等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，酰化-卤代反应产物不经精制直接用于下一步反应。
5．如权利要求1中所述的制备β-胸苷的方法，其特征在于具体步骤(4)中，催化氢化脱卤反应制备2′-去氧-5-甲基-3′,5′-O-丙酰基-β-D-核糖尿苷可选用的方法中，若选用水作为反应溶剂为固(Ⅵ)/固(催化剂)/固(Ⅶ)/气(H2)多相常温常压催化氢化脱卤，若选用C1～C6脂肪醇为固(催化剂)/液/气(H2)多相常温常压催化氢化脱卤；催化剂选自Raney-Ni、Pd/C、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、PdCl2等，最好催化剂为Raney-Ni，催化剂用量没有特别限制，反应溶剂选自C1～C6脂肪醇或水等单一或混合溶剂，最好溶剂为甲醇或甲醇/水或水，反应体系控制pH5.5～8.5，最好pH6.5～7.5，反应时间为15～50小时，最好反应时间为20～30小时，反应完成后滤去催化剂由苯或甲苯提取后可直接用于下一步皂化反应。
6．如权利要求1中所述的制备β-胸苷的方法，其特征在于具体步骤(5)中，皂化反应试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等C1～C4低级醇钠或C1～C4氨醇、氨水等。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等C1～C4低级脂肪醇或水或苯或甲苯，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，皂化反应温度-10℃～100℃，最好反应温度0℃～30℃，皂化反应时间10～30小时，最好12～20小时。化合物(Ⅰ)的精制可采用水或C1～C4脂肪醇单一或任一比例混合溶剂低温重结晶精制，最好水作为低温重结晶精制溶剂，反应温度为-10℃～100℃，最好反应温度-5℃～10℃，然后添加硼砂或硼酸等含硼化合物去除反应中生成的5-甲基尿苷，反应温度-30℃～100℃，最好反应温度-15℃～50℃，含硼化合物的用量没有特别限制。
全文摘要
本发明公开了一种适于工业化制备单一β－胸苷的方法。此方法包括:1.由经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶(Ⅱ)和α,β－四乙酰－D－核糖(Ⅲ)经缩合反应制备5－甲基－2′,3′,5′－O－三乙酰基－β－D－核糖尿苷(Ⅳ)。2.由化合物(Ⅳ)经皂化脱乙酰基制备5－甲基－β－尿苷(Ⅴ)。3.由化合物(Ⅴ)经酰化－卤代反应制备2′－卤代－2′－脱氧－5－甲基－3′,5′－O－烷酰基－β－D－核糖尿苷(Ⅵ)。4.由化合物(Ⅵ)经催化氢化脱卤反应制备2′－去氧－5－甲基－3′,5′－O－丙酰基－β－D－核糖尿苷(Ⅶ)。5.由化合物(Ⅶ)经皂化反应制备β－胸苷(Ⅰ)。
文档编号C07H19/073GK1216766SQ9812193
公开日1999年5月19日 申请日期1998年10月6日 优先权日1998年10月6日
发明者李科, 刘超美, 李启升 申请人:中国人民解放军第二军医大学