用于治疗血脂异常及相关疾病的新化合物的制作方法

用于治疗血脂异常及相关疾病的新化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐、包含它们的药物组合物、其制备方法、这些化合物在医学中的用途以及参与其制备的中间体。本发明涉及适用于治疗疾病状况(例如高脂血症)的化合物。
【专利说明】用于治疗血脂异常及相关疾病的新化合物

【技术领域】
[0001] 本发明涉及通式（I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐、包含 它们的药物组合物、其制备方法、这些化合物在医学中的用途以及参与其制备的中间体。

【权利要求】
1. 式（I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐，以及包含它们的药物 组合物，
"ZA"表示任选取代的选自芳基、杂环基或环烷基的单一或稠合基团；"X"和"Z"各自独 立地表示任选取代的选自芳基、杂环基或环烷基的单一或稠合基团；或者，24-24可一起形 成包含1至4个选自N、0或S的杂原子的8至15元三环稠环体系； 在每次出现时，^、馬和馬独立地表示H、（CrC6)直链或支链烷基、（CrC 6)直链或支 链烯基、（CfQ)直链或支链炔基、羟基、（CfQ)烷氧基、（CfQ)烯氧基、羟基（CfQ)烷基、 烧氧基烧基、齒代烧基、（CfCe)环烧基、硫代（Ci-C 6)烧基、（Ci-C6)烧基硫基、齒素、氧代、亚 氨基、硝基、芳基、杂环基，任选取代的氨基、氨基（Ci-Q)烷基、烷基氨基、氰基、甲酰基、卤 代烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧 基或选自羧酸及其衍生物如酯和酰胺的基团、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧 基，其各自可任选地被取代；和"0"独立地表示0至5的整数；"Y"表示键或者0、 S(0)p*NR4，其中R4表示H、（C「C6)直链或支链烷基、（C「C 6)环烷基、芳基、杂环基、杂环 基烷基、环烷基烷基，并且"P"表示〇至2的整数；"W"表示（Q-Q)直链或支链烷基，或者 (C「C 6)直链或支链环烷基;"V，，表示。或S。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中"X"选自任选取代的芳基或杂环基。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中所述芳基选自经取代或未经取代的单环或双环芳 族基团。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中所述芳基是任选取代的苯基。
5. 如权利要求1所述的化合物，其中当"X"表示杂环基时，所述杂环基选自包含一个或 更多个选自〇、N或S之杂原子的单一或稠合的单环、双环或三环的芳族或非芳族基团。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中所述杂环基选自：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯 基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异p恶唑基、胃恶.二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯 并咲喃基、苯并唾吩基、-氧喷噪基、喷噪基、氣杂喷噪基、氣杂-氧喷噪基、批卩坐并啼陡基、 氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑 啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪 基、吩喝，嗪基、苯并囌唑基、苯并噻唑基、硫氮杂草基、喝唑烷基、噻唑烷基、二氢噻吩、二 氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩 基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉酰基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并嗪基、 苯并 p歌嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基。
7. 如权利要求1所述的化合物，其中"Z"和"ZA"中任一种独立地选自任选取代的芳基 或杂环基。
8. 如权利要求7所述的化合物，其中当"Z"和"ZA"中任一种独立地表示芳基时，所述 芳基选自经取代或未经取代的单环或双环芳族基团。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中所述芳基是任选取代的苯基。
10. 如权利要求7所述的化合物，其中当"Z"和"ZA"中任一种独立地表示杂环基时，所 述杂环基选自包含一个或更多个选自〇、N或S的杂原子的单一或稠合的单环或双环的芳族 或非芳族基团。
11. 如权利要求10所述的化合物，其中当"Z"和"ZA"中任一种独立地表示杂芳族基团 时，所述杂芳族基团选自：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、'^恶唑基、噻唑基、异噻唑基、咪 唑基、异*恶唑基、v恶二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚 基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、批 啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩 1^嗪基、苯并唑基、苯并 噻唑基。
12. 如权利要求1所述的化合物，其中当&、R2或馬中的任一个被取代时，这样的取 代基选自：氢、羟基、氧代、齒素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代或未经取代的 选自以下的基团：脉基、烧基、齒代烧基、全齒代烧基、烧氧基、齒代烧氧基、全齒代烧氧基、 稀基、块基、环烧基、环稀基、_环烧基、_环稀基、烧氧基、稀氧基、环烧氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、芳烧氧基、杂环基、杂环基烧基、杂环基氧基、杂环基烧氧基、杂环基烧氧基醜基、醜 基、酰氧基、酰氨基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯 和醜胺、撰基氣基、轻基烧基、氣基烧基、烧氧基烧基、芳氧基烧基、芳烧氧基烧基、烧基硫 基、硫代烧基、环烧基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、烧基亚横醜基、环烧基亚横醜基、芳基亚 磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺 酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧基、环烷 基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、杂环基磺酰基氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳 烧氧基撰基氣基、氣基撰基氣基、烧基氣基撰基氣基、烧氧基氣基、轻基氣基、横酸及其衍生 物。
13. 如权利要求1所述的化合物，其中当所述芳基在任意出现时被进一步取代时，取代 基选自：卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代或未经取代的选自以下的基团： 脉基、烧基、齒代烧基、全齒代烧基、烧氧基、齒代烧氧基、全齒代烧氧基、稀基、块基、环烧 基、环烯基、二环烷基、二环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧 基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰 氨基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨 基> 轻基烧基> 氣基烧基> 烧氧基烧基 > 芳氧基烧基 > 芳烧氧基烧基 > 烧基硫基>硫代烧基 >环 烧基硫基、芳基硫基、杂环基硫基。
14. 如权利要求1所述的化合物，其中当所述杂芳基在任意出现时被进一步取代时， 取代基选自：卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代或未经取代的选自以下的基 团：烧基、齒代烧基、烧氧基、齒代烧氧基、稀基、块基、环烧基、环稀基、稀氧基、环烧氧基、芳 基、芳氧基、芳烧基、芳烧氧基、杂环基、杂环基烧基、杂环基氧基、杂环基烧氧基、醜基、醜氣 基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺。
15. 如权利要求1所述的化合物，其中当所述杂环基在任意出现时被进一步取代时， 取代基选自：卤素、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代或未经取代的选自以下的基团：脒基、 烧基、齒代烧基、全齒代烧基、烧氧基、齒代烧氧基、全齒代烧氧基、稀基、块基、环烧基、环稀 基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、酰基、 酰氧基、酰氨基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰 胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫 代烧基、环烧基硫基、芳基硫基、杂环基硫基。
16. 如权利要求1所述的化合物，其选自： 2-(4-(4-甲基-5-苯基异嗝唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基） 乙酰胺； 2-(4-(5-甲基-4-苯基异嗝唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基） 乙酰胺； 2-(4-(5-(4-氟苯基）-4-甲基异嗝唑-3-基）苯氧基）4-((四氢-2!1-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-(4-氯苯基）-4-甲基异嗝唑-3-基）苯氧基）4-((四氢-2!1-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲基）苯基）异喝唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(4-甲基-5-(对甲苯基）异喝唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(4-甲基-5-苯基异噻唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基） 乙酰胺； 2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η-吡唑-3-基）苯氧基）-N-((四 氢-2H-吡喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(1-(4-氟苯基）-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）乙 酰胺； 2-(4-(4-甲基-2-(4-(三氟甲基）苯基）噻唑-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(2-(4-氟苯基）-4-甲基噻唑-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲 基）乙酰胺； 2-(4-(2-(4-溴苯基）-4-甲基噻唑-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲 基）乙酰胺； 2-(4-(2-(4-氯苯基）-4-甲基噻唑-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲 基）乙酰胺； 2-(4-(4-甲基-2-(对甲苯基）噻唑-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-甲基-2-苯基喝唑-4-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基） 乙酰胺； 2-(4-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基）苯基）喝唑-4-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(2-(4-氟苯基）-5-甲基喝唑-4-基）苯氧基）4-((四氢-2!1-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(2-(4-溴苯基）-5-甲基喝唑-4-基）苯氧基）4-((四氢-2!1-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(2-(4-氯苯基）-5-甲基喝唑-4-基）苯氧基）4-((四氢-2!1-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-甲基-2-(对甲苯基）喝唑-4-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2- (4- (2- (4-甲氧基苯基）-5-甲基#恶唑-4-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-甲基-2-(吡啶-3-基）嗝唑-4-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； N_((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）-2-(4-(5-(4-(三氟甲基）苯基）-1，2,4_喝二 唑-3-基）苯氧基）乙酰胺； 2- (4- (5- (4-氟苯基）-1，2,4-嚅二唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2- (4- (5- (4-溴苯基）-1，2,4-喝二唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2- (4- (5- (4-氯苯基）-1，2,4-喝.二唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； N_((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）-2-(4-(5-(对甲苯基）-1，2,4_嗝二唑-3-基） 苯氧基）乙酰胺； 2- (4- (5- (4-氟苯基）-1，3,4 j恶二唑-2-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； ^((四氢-2!1-吡喃-4-基）甲基）-2-(4-(5-(4-(三氟甲基）苯基）-1，3,4-嗝二 唑-2-基）苯氧基）乙酰胺； 2-(4-(5-(4-甲氧基苯基）-1，3,4_嗝，二唑-2-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2- (4- (5- (4-氯苯基）-1，3,4-嚅二唑-2-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-苯基-1，3,4-喝二唑-2-基）苯氧基）4-((四氢-2!1-吡喃-4-基）甲基） 乙酰胺； 2- (4- (3- (4-氟苯基）-2-氧代嚅唑烷-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(3-(4-甲氧基苯基）-2-氧代嗝唑烷-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(4-苯基-1!1-1，2,3-三唑-1-基）苯氧基）4-((四氢-2!1-吡喃-4-基）甲基） 乙酰胺； 2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基）苄基）-1Η-吡唑-3-基）苯氧基）-N-((四 氢-2H-吡喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(4,5-二甲基嚅唑-2-基）苯氧基）4-((四氢-2!1-吡喃-4-基）甲基）乙酰 胺； 2-(4-(5-(4-溴苯基）-4-甲基异嗝唑-3-基）苯氧基）4-((四氢-2!1-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-(4-甲氧基苯基）-4-甲基异嗝唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基）苯基）异喁唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-(4-氟苯基）-4-甲基异噻唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-(4-氯苯基）-4-甲基异噻唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-(4-溴苯基）-4-甲基异噻唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(4-甲基-5-(对甲苯基）异噻唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲基）苯基）异噻唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-(4-甲氧基苯基）-4-甲基异噻唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基）苯基）异噻唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(1-(4-氯苯基）-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）-1Η-吡唑-3-基）苯氧基）-N-((四 氢-2H-吡喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(1-(4-溴苯基）-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2-(4-(5-甲氧基-1-(对甲苯基）-1Η-吡唑-3-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2- (4- (3- (4-氯苯基）-2-氧代喝唑烷-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2- (4- (2-氧代-3- (4-(三氟甲基）苯基）喝唑烷-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2- (4- (2-氧代-3- (4-(三氟甲氧基）苯基）喝唑烷-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2- (4- (3- (4-溴苯基）-2-氧代嶸唑烷-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(2-氧代-3-(对甲苯基）嚅唑烷-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2- (4- (4- (4-氯苯基）-1H-1，2, 3-三唑-1-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； N_((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）-2-(4-(4-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η-1，2,3-三 唑-1-基）苯氧基）乙酰胺； ^((四氢-2!1-吡喃-4-基）甲基）-2-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）-1!1-1，2,3-三 唑-1-基）苯氧基）乙酰胺； 2- (4- (4- (4-溴苯基）-1H-1，2，3-三唑-1-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）-2- (4- (4-(对甲苯基）-1H-1，2, 3-三唑-1-基） 苯氧基）乙酰胺； 2- (4- (4- (4-氟苯基）-1H-1，2, 3-三唑-1-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(4-(4-甲氧基苯基）-1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡 喃-4-基）甲基）乙酰胺； 2- (4- (3- (4-氯苯基）-2-亚氨基F恶唑烷-5-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(6-(4-氯苯基）吡啶-2-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）乙 酰胺； 2- (4- (4- (4-氯苯基）嘧啶-2-基）苯氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）乙 酰胺； 2-((8-(4-氯苯基）二苯并[b，d]噻吩-3-基）氧基）-N-((四氢-2H-吡喃-4-基） 甲基）乙酰胺； 2-(4-(7-氯代二苯并[13，（1]噻吩-2-基）苯氧基）4-((四氢-2!1-吡喃-4-基）甲 基）乙酰胺。
17. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其被适当地配制成合适的药物组合物。
18. 式（I)化合物或其药物组合物，其用于治疗高脂血症、血脂异常以及其他类似疾 病。
19. 式（I)化合物或其药物组合物用于治疗高脂血症、血脂异常以及其他类似疾病的 用途。
20. -种药物组合物，其包含与一种或更多种选自包含以下之组的药物活性剂相组合 的式（I)化合物：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、双胍 齐?、α -葡糖苷酶抑制剂、促胰岛素性磺酰脲受体配体、美格列奈类、GLP-1 (胰高血糖素样 肽-1)、GLP-1类似物、DPPIV (二肽基肽酶IV)抑制剂、GPR-119活化剂、钠依赖性葡萄糖协 同转运蛋白（SGLT2)抑制剂、PPAR调节剂、非格列酮型PPARS激动剂、HMG-CoA还原酶抑制 齐IJ、降胆固醇药物、凝乳酶抑制剂、抗血栓剂和抗血小板剂以及抗肥胖剂，或者其可药用盐。
21. 如权利要求20所述的药物组合物用于治疗血脂异常、高脂血症及相关病症的用 途。
【文档编号】C07D413/14GK104159895SQ201280071202
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2012年6月26日 优先权日:2012年3月7日
【发明者】哈里基肖尔·彭格利, 潘卡伊·马卡迪亚, 弗拉杰什·潘德亚, 塞伊拉姆·V·V·M·卡拉帕塔普 申请人:卡迪拉保健有限公司