一种提纯、浓缩厄他培南水溶液的膜集成装置制造方法
【专利摘要】本发明公开一种提纯、浓缩厄他培南水溶液的膜集成装置。该装置主要包括：超滤部分、纳滤部分和进气排放系统。超滤部分主要包括：带有控温系统的原料罐1、低压泵5、超滤膜组件8等；所述的纳滤部分主要包括产料罐10、高压泵12和纳滤组件16等，所述纳滤膜为中空纤维纳滤膜、卷式纳滤膜或管式纳滤膜；所述进气排放系统包括干燥空气进气口和排放口，用于料液提纯完成后利用压缩气体吹扫膜组件和管道，减少料液残留。
【专利说明】一种提纯、浓缩厄他培南水溶液的膜集成装置
[0001]所属【技术领域】:本发明涉及一种抗生素的提纯方法，具体为一种提纯、浓缩厄他培南水溶液的超滤-纳滤膜集成装置。
[0002]【背景技术】:厄他培南为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，分别于2001年和2002年获美国和欧洲批准临床应用，我国于2005批准临床应用。厄他培南具有抗菌谱广、半衰期长、附加损害小、药物敏感性高、组织渗透性好、肌内注射生物利用度高等特性。同时，具有良好的药代动力学特性，可有效地用于细菌多重耐药引起的中重度感染，被认为是人类抗感染的重要防线。因此，厄他培南是一个很有发展前途的新型碳青霉烯类抗生素，对于治疗社区获得性感染具有极好的疗效和安全性。随着细菌耐药问题日趋严峻，厄他培南的需求量越来越大。
[0003]厄他培南的生产中，如何从合成液中将所生成的厄他培南提纯并浓缩，是厄他培南生产的难点。合成液中厄他培南的质量浓度仅为0.5% _3%，浓度较低；且纯化过程苛亥IJ，处理温度低于15°C，pH值稳定在4.5-5.8，处理时间越短越好。
[0004]目前提纯厄他培南的方法主要有溶媒提取、减压浓缩和柱层析纯化等，但这些方法都存在一定的问题:(I)溶媒提取法需要大量的溶媒(萃取剂、洗涤剂等)，而且溶媒的回收需要复杂的工艺(精馏、蒸发等)；产品浓度低、有溶剂残留、纯化成本高、收率低；(2)减压浓缩法对反应罐材质和密封性都有较高的要求，该法在一定的温度和真空度下进行，能耗高、污染重，物料全部被浓缩，产品纯度不高；(3)柱层析法涉及硅胶柱色谱纯化或制备色谱回收等问题，难以产业化。总之，这些提纯方法工艺繁琐，纯化效率地，产品纯度、浓度均低；另外，残留的厄他培南和有机溶剂很难回收利用，不仅对环境造成严重污染，在经济上也造成巨大损失。
【发明内容】
[0005]本发明提供一种提纯、浓缩厄他培南水溶液的膜集成装置。该装置主要包括:超滤部分、纳滤部分和进气排放系统。超滤部分主要包括:带有控温系统的原料罐1、低压泵5、超滤膜组件8等；所述的纳滤部分主要包括产料罐10、高压泵12和纳滤组件16等；所述进气排放系统包括干燥空气进气口和排放口，
[0006]用于料液提纯完成后利用压缩气体吹扫膜组件和管道，减少料液残留。
[0007]其中，本发明所述的部分装置工艺参数如下:
[0008]原料罐的控温系统为冷媒或其他冷却系统，保证厄他培南水溶液的温度在0_15°C之间；所述的超滤膜为聚砜、聚醚砜、聚偏氟乙烯和聚丙烯腈等材质的超滤膜，其截留分子量为1000-300000，操作压力为0-3MPa，操作温度为0_15°C。产料罐的控温系统为冷媒或其他冷却系统，保证厄他培南水溶液的温度在0-15°C之间；所述的纳滤膜为中空纤维、管式或卷式纳滤膜，对质量浓度为0-30%厄他培南的截留率均为99.8%，对氢离子及氢氧根离子无截留，纳滤部分操作压力为0.2-1.5MPa，操作温度为0_15°C。整个过程浓缩液的pH值为4.5-5.8，处理时间为0.5h-3h。
[0009]本发明所述装置的主要工艺流程为:[0010]将厄他培南合成液加入原料罐I内，合成液经过超滤膜滤除杂质、大分子等，进入产料罐10内；超滤后的料液由高压泵增压后进入纳滤膜组件，厄他培南被纳滤膜截留，返回至产料罐10中；浓缩液循环至规定的浓缩倍数后，由产料罐排料口 11排出；透过液中含有未反应的单体、水和部分氢离子，经由透过液排出口 17排出，回收后可再利用。在循环浓缩过程中，浓缩液PH值保持不变。浓缩过程结束后，可用进气排放系统对整个系统进行吹扫，降低系统内物料残留。
[0011]本发明所述厄他培南提纯、浓缩装置的技术优势如下:
[0012]1.超滤过程去除了原料中的大分子等杂质；纳滤过程实现选择分离，对质量浓度为0-30%的厄他培南水溶液的截留率接近100%，而对未反应的小分子单体、氢离子和溶剂基本不截留；纯化、浓缩过程中PH值稳定在5.6-5.8。经过两级膜过滤后，料液被纯化，厄他培南被浓缩，可得到质量浓度为30%的高浓度纯厄他培南水溶液。
[0013]2.透过液可回收再利用，节约成本并不产生环境污染。
[0014]3.提纯、浓缩在纳滤段同时完成，工艺简单、低温可操作、无添加、无相变。
[0015]4.提纯、浓缩速度快、时间短，常规的1-2天缩短至1-3小时。
【专利附图】
【附图说明】
[0016]图1为本发明所述厄他培南提纯、浓缩装置的结构示意图。装置各部分详述如下:
[0017]1.原料罐；2.排气阀；3.温度计I ；4.原料罐排料口 ；5.离心泵；6.阀门I ；7.压力表I ;8.超滤膜组件；9.微滤系统排气口 ；10.产料罐；11.产料罐排料口 ；12.高压泵；13.阀门2;14.压力表2;15.纳滤系统排气口 ；16.纳滤膜组件；17.透过液排出口 ；18.纳滤系统进气口 ；19.阀门3 ；20.温度计2 ；21.阀门4 ；22.微滤系统进气口 ；23.阀门5。
【具体实施方式】
[0018]下面结合实施例及附图1进一步叙述本发明，这些具体实施例仅用于进一步叙述本发明，并不限制本发明申请权利要求的保护范围。
[0019]实施例1
[0020]设计一个利用纳滤技术提纯厄他培南抗生素装置，所述装置的超滤膜为聚偏氟乙烯中空纤维微滤膜，截留分子量为1000 ;纳滤膜为中空纤维、管式或卷式纳滤膜；冷媒为液氮；进气口连接空气压缩机。
[0021]原料罐I温度控制为5°C，将反应完成的厄他培南合成液20Kg加入原料罐I内，其中合成液以4R-羟基-L-脯氨酸为起始原料(含量935.5g，7.llmol)。开启低压泵5，工作压力为0.1MPa，合成液经超滤膜组件8过滤，透过液进入产料罐10内。将空气压缩机接入进气口 22，进行吹扫，残留物回收后加入产料罐10内。产料罐10温度控制为5°C，开启高压泵12增压后料液进入纳滤膜组件16，控制工作压力为1.5MPa，pH值为4.5，透过液收集回收利用，浓缩液循环回至产料罐10中，1.0h后提纯完毕。将空气压缩机与进气口 18连接，打开排料口 15排出浓缩液。在浓缩液中加入IOL乙醇，降温至0°C，养晶1.5h过滤，乙醇(IL)洗涤滤饼，抽干后真空干燥2小时得白色晶体3.1lKg，产率92%，检测纯度99%。
[0022]实施例2
[0023]设计一个利用纳滤技术提纯厄他培南抗生素装置，所述装置的超滤膜为聚砜中空纤维微滤膜，截留分子量为1000 ;纳滤膜为中空纤维、管式或卷式纳滤膜；冷媒为液氮；进气口连接空气压缩机。
[0024]原料罐I温度控制为5°C，将反应完成的厄他培南合成液15Kg加入原料罐I内，其中N-(0，O- 二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸含量为1.568Kg(5.332mol)。开启低压泵5，工作压力为0.3MPa，合成液经超滤膜组件8过滤，透过液进入产料罐10内。将空气压缩机接入进气口 22，进行吹扫，残留物回收后加入产料罐10内。产料罐10温度控制为10°C，开启高压泵12增压后料液进入纳滤膜组件16，控制工作压力为0.5MPa，pH值为
5.6，透过液收集回收利用，浓缩液循环回至产料罐10中，1.0h后提纯完毕。将空气压缩机与进气口 18连接，打开排料口 15排出浓缩液。在浓缩液中加入8L甲苯，降温至2°C析晶，抽滤，抽干后真空干燥得白色晶体2.28Kg，产率90%，检测纯度98%。
【权利要求】
1.一种提纯、浓缩厄他培南水溶液的膜集成装置。本发明提供一种中空纤维膜连续涂覆装置，其特征在于该装置主要包括:超滤部分、纳滤部分和进气排放系统。超滤部分主要包括:带有控温系统的原料罐1、低压泵5、超滤膜组件8等；所述的纳滤部分主要包括产料罐10、高压泵12和纳滤组件16等；所述纳滤膜为中空纤维纳滤膜、卷式纳滤膜或管式纳滤膜；所述进气排放系统包括干燥空气进气口和排放口，用于料液提纯完成后利用压缩气体吹扫膜组件和管道，减少料液残留。
2.根据权利要求1，其特征在与原料罐的控温系统为冷媒或其他冷却系统，保证厄他培南水溶液的温度在0-15°C之间。
3.根据权利要求1，所述的超滤膜为聚砜、聚醚砜、聚偏氟乙烯和聚丙烯腈等材质的超滤膜，其截留分子量为1000-300000，操作压力为0-3MPa，操作温度为0_15°C。
4.根据权利要求1，产料罐的控温系统为冷媒或其他冷却系统，保证厄他培南水溶液的温度在0-15°C之间。
5.根据权利要求1，所述的纳滤膜为中空纤维或卷式纳滤膜，对质量浓度为0-30%厄他培南的截留率均为99.8%，对氢离子及氢氧根离子无截留，纳滤部分操作压力为0.2-1.5MPa，操作温度为 0_15°C。
6.根据权利要求1，提纯、浓缩过程中，浓缩液的pH值为4.5-5.8，处理时间为.0.5h_3h。
【文档编号】C07D477/20GK103537192SQ201310511955
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月25日 优先权日:2013年10月25日
【发明者】施展, 王薇 申请人:上海珺领生化科技有限公司