稳定性同位素标记n,n-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种稳定性同位素标记N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，利用稳定性同位素标记的碘甲烷与氯丙胺盐酸盐及碱性缩合剂，在催化剂作用下反应，反应结束后经分离、提纯得到稳定同位素标记N,N-二甲氨基氯丙烷溶液，向该稳定同位素标记N,N-二甲氨基氯丙烷溶液中通入干燥的氯化氢气体，经分离、重结晶得到稳定性同位素标记N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐。与现有技术相比，本发明的方法具有反应条件温和、所需试剂简单易得的优点，本发明制备的稳定性同位素标记N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐经分离提纯后，化学纯度达98.5％以上，同位素丰度在99atom％以上。
【专利说明】稳定性同位素标记N, N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于稳定性同位素标记化合物领域，尤其是涉及一种稳定性同位素标记N, N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002]稳定性同位素及其标记化合物作为一种独特的新兴材料，虽然其灵敏度相对较低，可获得的种类少，但与放射性同位素相比，其具有性质稳定、操作简便、不需要特殊防护等优点，自上世纪70年代以来广泛应用于分析化学、药物学、有机化学、环境、核电、电子等学科领域。
[0003]由于质谱能够同时提供定性和定量信息，因此发达国家对于食品中的兽药残留均要求用质谱法来进行检测，目前绝大多数违禁物检测均首选采用稳定同位素作为内标(如三聚氰胺、二噁英、增塑剂、兽药等)，能够有效地校正方法中出现的误差，显著提高目标化合物的回收率和方法稳定性，已经成为目前分析检测实验室必须采购的消耗品，由于采用与待测物具有相同分子结构的稳定同位素(13C、15N、2H等)标记的有机物作为内标，通过分别对同位素丰度的精确质谱测量和加入稀释剂的准确称量求得样品中待测有机物的决定量，从而实现化合物的准确定量。同时同位素稀释质谱检测方法分析精度高，可直接溯源到国际基本测量单位，测量环节清楚、严谨，不确定度能够有效估计和表达，在食品安全、生命科学及环境监测等领域可以发挥重要的作用。
[0004]氯丙嗪是吩噻嗪类的代表药物，是一类广泛应用的兽药一精神类药品的代表药物，因为其强烈的镇定效果，氯丙嗪常被用于饲料的添加剂以提高料肉比并作为动物运输中的镇定剂使用，以降低动物的应激反应，从而达到提高料肉比，促进动物增重的目的，所以该药也在日常饲养中非法用于饲料的添加剂中。一般来说，动物摄入体内的氯丙嗪需要很长的时间才能代谢完全，有资料表明氯丙嗪甚至可以在动物体内残留6~18个月。更重要的是，氯丙嗪的过量使用在动物的组织中产生的残留，最终都会通过食物链富集到人的体内，从而对人类健康产生影响。目前欧盟和国内都没有针对氯丙嗪残留制定相应的最大残留限量的标准，所以任何在食用动物身上使用该药都是被认为是禁止的，从而保护消费者免受氯丙嗪残留的危害。目前针对于氯丙嗪检测分析方法有很多，常用的主要有酶联免疫吸附试验，气相色谱质谱法，高效液相色谱法等。而以氘代氯丙嗪为内标物，在正离子模式下以电喷雾串联质谱仪进行测定，采用内标法定量，可使方法检出限(S/N>3)为0.5yg/kg，该方法简单、快速、准确度高、重复性好。
[0005]稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐中，含有一个可取代的氯原子和两个稳定同位素标记的甲基。因此，它不仅是合成稳定同位素标记盐酸氯丙嗪重要前体化合物,而在其他稳定同位素内标试剂的合成中，也有着广泛的应用，如合成稳定同位素标记泰尔登、丙咪嗪、多虑平和阿米替林等。
[0006]目前国内尚未发现有关稳定同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的相关文献及专利报道。天然丰度N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐文献报道的方法主要是以1，3_溴氯丙烷与二甲胺反应而得，由于稳定同位素标记的二甲胺原料的理化性质和状态均不稳定，且同位素标记原料难以获得，所以该合成工艺对稳定同位素标记化合物的合成并不适用。
【发明内容】
[0007]本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种反应过程简单、后处理过程简便的稳定性同位素标记N，N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，同时为合成内标检测用稳定同位素标记氯丙嗪、泰尔登、丙咪嗪、多虑平和阿米替林的合成提供稳定同位素标记的原料。
[0008]稳定性同位素标记N，N- 二甲氨基氯丙烷及其盐酸盐是合成农兽药残留检测用内标试剂稳定同位素标记氯丙嗪等的一个重要前体化合物。
[0009]本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
[0010]一种稳定性同位素标记N，N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，利用稳定性同位素标记的碘甲烷与氯丙胺盐酸盐及碱性缩合剂，在催化剂作用下反应，反应结束后经分离、提纯得到稳定同位素标记N，N- 二甲氨基氯丙烷溶液，向该稳定同位素标记N，N- 二甲氨基氯丙烷溶液中通入干燥的氯化氢气体，经分离、重结晶得到稳定性同位素标记N，N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐。
[0011]稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成具体包括以下步骤:在装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，按一定的摩尔比例加入氯丙胺盐酸盐和稳定同位素标记的碘甲烷，以氯丙胺盐酸盐计，加入一定摩尔百分比的催化剂，然后加入一定体积一定浓度的碱性缩合剂溶液，置于液相溶剂中，在常压下，控制反应温度反应一定时间；反应结束后，冷却 至室温，反应液经分离、提纯后得到稳定同位素标记N，N- 二甲氨基氯丙烷溶液；向稳定同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷溶液中通入干燥的氯化氢气体，分离提纯后得到稳定同位素标记的N，N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐。
[0012]具体合成方程式如式(I II )、式(IV ):
[0013]
【权利要求】
1.一种稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，利用稳定性同位素标记的碘甲烷与氯丙胺盐酸盐及碱性缩合剂，在催化剂作用下反应，反应结束后经分离、提纯得到稳定同位素标记N，N- 二甲氨基氯丙烷溶液，向该稳定同位素标记N, N-二甲氨基氯丙烷溶液中通入干燥的氯化氢气体，经分离、重结晶得到稳定性同位素标记N，N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成具体包括以下步骤: 在磁力搅拌及回流下，加入氯丙胺盐酸盐和稳定同位素标记的碘甲烷，再加入催化剂，然后加入碱性缩合剂溶液，置于液相溶剂中，在常压下反应，反应结束后，冷却至室温，反应液经分离、提纯后得到稳定同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷溶液；向稳定同位素标记N, N- 二甲氨基氯丙烷溶液中通入干燥的氯化氢气体，分离提纯后得到稳定同位素标记的N, N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的一种稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的稳定性同位素标记的碘甲烷为13C标记的碘甲烷或2H标记的碘甲烷。
4.根据权利要求1或2所述的一种稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐为13C标记的N, N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐或2H标记的N，N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐； 13C标记的N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的分子结构及同位素标记位置如式(I):
5.根据权利要求1或2所述的一种稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的碱性缩合剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或甲酸钠中的一种；所述的催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的一种稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的碱性缩合剂为氢氧化钠或碳酸钠；所述的催化剂选自苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵。
7.根据权利要求1或2所述的一种稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的稳定同位素标记的碘甲烷与氯丙胺盐酸盐的摩尔比为(I~4):1，加入的催化剂的摩尔量为氯丙胺盐酸盐摩尔量的0.5~4%，所述的碱性缩合剂的浓度为10~50wt%，加入的碱性缩合剂与氯丙胺盐酸盐的摩尔比为(3~8):1，反应的温度为35~95°C，反应的时间为2~12h。
8.根据权利要求7所述的一种稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的稳定同位素标记的碘甲烷与氯丙胺盐酸盐的摩尔比为1:1、2:1、3:1或4:1中的一种；加入的催化剂的摩尔量为氯丙胺盐酸盐摩尔量的0.5%、I %或4% ；所述的碱性缩合剂的浓度为10wt%、25wt%* 50wt%，加入的碱性缩合剂与氯丙胺盐酸盐的摩尔比为3:1、5:1或8:1 ;反应的温度为选35°C、65°C或95°C，反应的时间为2h、7h或12h。
9.根据权利要求2所述的一种稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的液相溶剂为水、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环或甲苯中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的一种稳定性同位素标记N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的液·相溶剂为水或甲苯。
【文档编号】C07C209/00GK103588647SQ201310626222
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年11月28日 优先权日:2013年11月28日
【发明者】王伟, 杜晓宁, 罗勇, 卢伟京, 徐建飞, 张亮, 雷雯, 蔡银萍 申请人:上海化工研究院