7-氨基头孢三嗪的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药领域，具体涉及一种7-氨基头孢三嗪的制备方法。将7-氨基头孢烷酸、三嗪环和EDTA悬浮于碳酸二甲酯中，加入三氟化硼碳酸二甲酯络合物，反应，后处理得到7-氨基头孢三嗪。采用7-ACA和三嗪环使用绿色经济溶媒碳酸二甲酯作为溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯络合物为催化剂合成7-氨基头孢三嗪，采用无毒、环保性能优异、价格相对乙腈低，在生产中具有使用安全方便、污染少、容易运输等特点的碳酸二甲酯作为溶剂，避免了易挥发的乙腈等有毒溶剂的使用，使反应过程相对绿色环保，操作的安全性提高。碳酸二甲酯的价格相对乙腈便宜，大大降低了生产成本，该方法采用低成本且环保的原材料，合成过程简单，收率较高。
【专利说明】7-氨基头孢三嗪的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，具体涉及一种7-氨基头孢三嗪的制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢曲松钠化学名称为(6R，7R)-7_[[(2-氨基_4_噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[ (1,2, 5,6-四氢-2-甲基_5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代[甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。头孢曲松钠是第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱高效的特性，用于敏感致病菌所致的尿路、胆道感染、下呼吸道感染，及盆腔感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症、脑膜炎等疾病。
[0003]头孢曲松钠在1978年由瑞士 Roche公司研制成功，直到1996年其专利期满后，头孢曲松钠开始在国内以惊人的速度成长。近些年来，头孢曲松钠是头孢类市场份额最大的一个品种，无论是原料药还是制剂，一直处于激烈竞争状态，因此降低头孢曲松钠的生产成本是各个生产厂家立于不败之地的重要举措。7-ACT (7-氨基头孢三嗪)是合成头孢曲松钠的中间体，优化其工艺降低其生产成本非常有利于增强头孢曲松钠的市场竞争力。
[0004]关于7-ACT的文献和专利的报道都很少，归纳起来有以下两种方法:
[0005]专利CN102702233中采用乙腈作溶剂，三氟化硼-乙腈为催化剂，使7-ACA和三嗪环反应，然后调节PH析晶 。此方法的缺点是:采用了极易挥发、价格较高且有毒性的乙腈作为溶剂，成产成本较高，产率仅为90.4%。
[0006]另外，专利CN102559829中也是采用乙腈工艺，在析晶过程中加入头孢菌素酯酶控PH来提高产品的纯度。此方法的缺点是:引入了一种原料(头孢菌素酯酶)，提高了生产成本,并且产率较低仅为85%。
[0007]总之，这些传统的方法原料成本高，且多数为有毒物质，对环境影响较大等缺点，不利于可持续发展。
【发明内容】
[0008]针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种7-氨基头孢三嗪的制备方法，采用碳酸二甲酯作为溶剂，具有无毒、环保、性能优异、价格相对乙腈低等优势，且在生产中具有使用安全、方便、污染少、容易运输等特点。该方法采用低成本且环保的原材料，合成过程简单、对环境友好，且收率较高；对于工业生产来说，提高了操作的安全性。
[0009]本发明所述的7-氨基头孢三嗪的制备方法，将7-氨基头孢烷酸、三嗪环和EDTA加入到碳酸二甲酯中，加入三氟化硼碳酸二甲酯络合物，反应，后处理得到7-氨基头孢三嗪。
[0010]反应过程如下:
[0011]
【权利要求】
1.一种7-氨基头孢三嗪的制备方法，其特征在于:将7-氨基头孢烷酸、三嗪环和EDTA加入到碳酸二甲酯中，加入三氟化硼碳酸二甲酯络合物，反应，后处理得到7-氨基头孢三嗪。
2.根据权利要求1所述的7-氨基头孢三嗪的制备方法，其特征在于:7_氨基头孢烷酸、三嗪环、EDTA和碳酸二甲酯的投料比为1:0.585-0.614:0.004-0.006:5_15，其中7-氨基头孢烷酸、EDTA和三嗪环以g计，碳酸二甲酯以mL计。
3.根据权利要求1所述的7-氨基头孢三嗪的制备方法，其特征在于:三氟化硼碳酸二甲酯络合物和7-氨基头孢烷酸的质量比为1.8-3.2:1。
4.根据权利要求1所述的7-氨基头孢三嗪的制备方法，其特征在于:反应温度为15。。_40°C，时间为 15-60min。
5.根据权利要求1所述的7-氨基头孢三嗪的制备方法，其特征在于:后处理为加终止剂终止反应，再用氨解法调PH析晶，分离、洗涤、干燥。
6.根据权利要求5所述的7-氨基头孢三嗪的制备方法，其特征在于:终止剂为水、乙醇、水和乙醇的混合物、甲醇或丙酮中的一种。
7.根据权利要求5所述的7-氨基头孢三嗪的制备方法，其特征在于:终止剂与7-氨基头孢烷酸的投料比为3-10:1，其中终止剂以mL计，7-氨基头孢烷酸以g计。
8.根据权利要求5所述的7-氨基头孢三嗪的制备方法，其特征在于:用氨解法调pH析晶为加氨水至PH为2.5-3 .8析晶。
【文档编号】C07D501/04GK103641846SQ201310625223
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年11月28日 优先权日:2013年11月28日
【发明者】杜明霞, 张立明 申请人:山东鑫泉医药有限公司