(s)-2-苄氧基-3-戊酮的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种(S)-2-苄氧基-3-戊酮的制备方法，步骤：(1)以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯为原料，在催化剂的作用下，与N，O-二甲基羟胺盐酸盐合成简称为化合物A的(S)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺；(2)对化合物A进行苄基保护，得到简称化合物B的(S)-2-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺；(3)通过乙基格式试剂对化合物B进行乙基加成反应，得到(S)-2-苄氧基-3-戊酮。本发明的制备方法相对于现有技术原料便宜易得，反应易控制，操作简单，产品单一，收率高，低成本，环保无污染，适合工业化生产。产品ee值大于99％，可用于泊沙康唑的合成。
【专利说明】(S) -2-韦氧基-3-戊酮的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及制备治疗侵入式真菌感染新型药物泊沙康唑的中间体(S)-2-苄氧基-3-成酮的制备方法。
【背景技术】
[0002]泊沙康唑(化学名:4-[4-[4-[4-[[(3R5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，24 三唑-1-基甲基)氧杂成环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基戍_3_基]_124_三唑-3-丽，Posaconazole),具有式I结构:
[0003]
【权利要求】
1.(S)-2-苄氧基-3-戊酮的制备方法，其特征是包括如下步骤: (1)以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯为原料，在催化剂的作用下，与N，O-二甲基羟胺盐酸盐合成(S)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺简称为化合物A ; (2)对化合物A进行苄基保护，得到(S)-2-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S)-2-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺简称化合物B ； (3)通过乙基格式试剂对化合物B进行乙基加成反应，得到(S)-2-苄氧基-3-戊酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述步骤(1)为:将N，O-二甲基羟胺盐酸盐溶于有机溶剂，在-80°C~35°C，加入催化剂，室温下搅拌10min-60min，调节温度到-80°C~35°C，加入L-乳酸甲酯的有机溶剂溶液或L-乳酸乙酯的有机溶剂溶液，搅拌，TLC跟踪至L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯反应完毕，加入稀盐酸或饱和氯化铵淬灭反应，调pH到6-7，有机溶剂萃取，干燥浓缩，得到粗产物(S)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺简称为化合物A ;所述N，O-二甲基羟胺盐酸盐、L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯与催化剂的摩尔比为(I~15): I: (I~15)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述步骤(2)为:控制-80~30°C向反应釜中依次加入粗的化合物A，苯甲基溴或苯甲基氯、有机溶剂，并加入三乙基苄基氯化铵作催化剂，搅拌，TLC监测直到化合物A反应完全，控制温度0_35°C，滴加氢氧化钠水溶液，使PH达到6-7，反应10-30h，有机溶剂萃取，浓缩，得到(S) -2-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S) -2-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺简称化合物B ;所述粗的化合物A、苯甲基溴或苯甲基氯、三乙基苄基氯化铵的摩尔比为1.0: (0.5~5.0): (0.005~I)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述步骤(3)为:往反应釜中加入化合物B和有机溶剂，调节温度至-80~0°C，加入乙基格式试剂，所述乙基格式试剂为乙基溴化镁或乙基氯化镁，控温为-10~10°C，TLC监测化合物B反应完全，滴加氯化铵水溶液直到溶液澄消，控制温度0-30°C，有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩，得到粗的(S) -2-苄氧基-3-戊酮；所述化合物B与乙基氯化镁或乙基溴化镁的摩尔比1.0: (0.5~3.0)。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述催化剂为ZnCl2、A1C13、FeCl3>AlMe3、CeCl3, SnCl4, MnCl2、三氯乙腈或三苯基膦。
6.权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述N，O-二甲基羟胺盐酸盐、L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯与催化剂的摩尔比为5: I: (I~5)。
7.权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述粗的化合物A、苯甲基溴或苯甲基氯、三乙基苄基氯化铵的摩尔比为1.0: (1.8~2.0): (0.05~0.1)。
8.权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述化合物B与乙基氯化镁或乙基溴化镁的摩尔比为1.0: (1.2~2.0)。
9.根据权利要求2、3或4所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为乙醚、甲叔醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或甲苯。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷。
【文档编号】C07C49/255GK103819321SQ201410083122
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年3月7日 优先权日:2014年3月7日
【发明者】张宇, 陆丽, 师翀, 师建强 申请人:天津凯美威生物医药科技有限公司