一种制备[6-异丙基-4-(4-氟苯基)-2-硫基-5-基]甲酸酯的方法
【专利摘要】本发明涉及一种化学药物中间体的制备方法，具体涉及[6-异丙基-4-(4-氟苯基)-2-硫基-5-基]甲酸酯的制备方法。本发明主要以对氟苯甲醛，异丁酰乙酸酯以及硫基取代的异脲硫酸盐为原料进行反应，再经过光敏氧化反应制备获得目标产物。本发明的制备方法可以大大提高生产质量，降低生产成本，减轻患者负担，在工业应用上具有广阔的前景。
【专利说明】-种制备[6-异丙基-4- (4-氟苯基）-2-硫基-5-基]甲 酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化学药物中间体的制备方法，具体涉及[6-异丙基-4-(4-氟苯 基）-2_硫基_5_基]甲酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] [6-异丙基-4- (4-氟苯基）-2-硫基-5-基]甲酸酯是合成降脂药物瑞舒伐他汀 钙过程中的重要中间体。瑞舒伐他汀钙是一种选择性羟甲基戊二酸单酰辅酶A (HMG-CoA) 还原酶抑制剂，也是细胞色素 P450酶的抑制剂或诱导剂。瑞舒伐他汀钙作为一种强效的降 脂药物，可降低升高的总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酸酯和ΑροΒ，增加 HDL-胆固醇含量， 用于治疗高脂血症，适用于原发性高胆固醇血症的治疗。瑞舒伐他汀钙首先由日本的盐野 义制药株式会社研究，后由阿斯利康（AstraZeneca)公司最早开发研制生产，已在美国、日 本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，中文商品名叫可定，商品名"CREST0R"。目前国家食 品药品监督管理局批准生产的国内制药公司有南京先声，鲁南贝特，正大天晴等多个公司。
[0003] 现有技术中合成瑞舒伐他汀钙的关键中间体[6-异丙基-4-(4-氟苯基）-2_硫 基-5-基]甲酸酯（以下简称化合物III)常用的方法是：通过对氟苯甲醛、异丁酰乙酸 酯和硫基异脲盐酸盐通过缩合以及与环化两步先生成6-异丙基-4-(4-氟苯基）-2-硫 基-3, 6-二氢嘧啶-5-甲酸，再进一步芳构化为化合物III。芳构化反应中通常使用有高毒 性且燃烧产生污染气体的四氯苯醌或2, 3-二氯-5, 6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ)、高锰酸钾 或者氧化锰Mn02、铜化合物与过氧叔丁醇联用等氧化体系（如W003097614 ;W02007074391 ; W02008059519 ；W02005030758 ；US5260440)〇
[0004]
【权利要求】
1. 一种制备[6-异丙基-4-(4-氟苯基）-2-硫基-5-基]甲酸酯的方法，其特征在于 以对氟苯甲醛，异丁酰乙酸酯以及硫基取代的异脲硫酸盐为原料进行反应，再经过光敏氧 化反应制备获得，反应步骤如下：
其中R1选自C1-C6的烷基或C6-C12的芳基；R2选自C1-C6的烷基或C6-C12的芳基。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的光敏氧化反应中所用的氧化剂为大气 中的氧气。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的光敏氧化反应中所采用的光源为波长 大于或等于400nm的可见光。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的光敏氧化反应中所采用的光源为波长 400nm_550nm的可见光。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的光敏氧化反应中所采用的光源为普通 家用白炽灯、节能灯、白光LED灯、400nm-550nm的各种单色LED灯或大于400nm滤光装置的 高压汞灯、氙灯。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的光敏反应中加入碱，所述的碱为有机 碱或无机碱。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的光敏反应中加入的碱为碳酸钾、碳酸 钠、醋酸钾、磷酸氢二钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的光敏氧化反应中所使用的催化剂为曙 红的四正丁基铵盐、未加修饰的曙红钠盐或氧杂蒽类染料。
9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的光敏氧化反应中化合物II、催化剂及 碱的使用量摩尔比为1:0. 01-0. 03:0-4。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的光敏氧化反应中所用的溶剂为有机 溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂。
11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于所述的光敏氧化反应中所用的溶剂为甲 醇-水混合溶剂。
12. 根据权利要求1-10所述的方法，其特征在于所述的缩合反应中对氟苯甲醛和异丁 酰乙酸酯使用量的摩尔比为1:0. 8-1. 3。
13. 根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述的缩合反应的反应温度为室温，反 应时间为20-26小时。
14.根据权利要求1-10所述的方法，其特征在于所述的环化反应的反应溶剂为六甲基 磷酰三胺或其类似的磷酰三胺类衍生物，反应的反应时间为19-24小时，反应的反应温度 为 70-140°C。
【文档编号】C07D239/38GK104151252SQ201410190730
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年5月7日 优先权日:2014年5月7日
【发明者】刘强, 王遴, 魏小静, 顾艳飞 申请人:兰州大学, 苏州维永生物医药技术有限公司