纤细薯蓣皂苷衍生物及其抗肿瘤活性应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一类纤细薯蓣皂苷衍生物，该化合物为式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，R1、R2的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以该化合物或其盐类为活性成分的药物，主要用于抗肿瘤及相关的疾病，具有抗癌活性高、副作用小且更稳定的优点，为开发新的纤细薯蓣皂苷类抗肿瘤药物提供了一种新的途径。。
【专利说明】纤细薯蓣皂苷衍生物及其抗肿瘤活性应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种关于纤细薯蓣皂苷衍生物及该衍生物的盐类和以该化合物或其 盐类为活性成分的药物，属化工、医药领域。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤严重威胁着人类的生命与健康。据世界卫生组织统计，全世界每年约有 700万人死于恶性肿瘤，我国每年约有180万人死于癌症，目前国内新增肿瘤患者每年高达 200万以上。由于环境污染、生活方式的改变等因素，我国恶性肿瘤死亡人数呈逐年上升趋 势，癌症预防与治疗任务十分艰巨。药物治疗在恶性肿瘤的三大主要治疗方法中占有重要 的地位，发展速度很快。近几年，肿瘤化疗取得了相当进步，肿瘤患者生存时间明显延长，但 对危害人类生命健康最严重的大部分恶性肿瘤治疗仍然未能达到满意的效果，而且现有的 这些药物存在以下缺点：疗效低，副作用大，成本高，稳定性差。一些新的有更好性能的化合 物仍有待开发，以期得到抗癌活性高、副作用小且更稳定的抗肿瘤化合物。
[0003] 纤细薯蓣皂苷（gracillin)是一留体皂苷类天然化合物，其结构为：薯蓣皂 昔兀-3-〇- a -L-鼠李批喃糖基（1 - 2) - [ β -D-匍萄批喃糖基（1 - 3) ] - β -D-匍萄 批喃糖。1954年由日本学者Tsukamoto Takeo等首先从薯截科薯截属植物纤细薯截 (Dioscorea gracillima)中提取分离得到。之后不断有学者从薯蓣科薯蓣属、百合科重 楼属、百合科闭鞘姜属、百合科黄精姜属等其它科属植物中分离得到，并对它的生理活性 进行了多方面的研究，发现该化合物在抗肿瘤、抗菌、杀灭寄生虫、溶血、降血脂、抗骨质疏 松、抗突变等方面都有一定的生理活性。就纤细薯蓣皂苷在防治肿瘤方面的应用，报道较 少，姚新生等在专利CN98114030中的报道，纤细薯蓣皂苷对人体9个癌系（白血病、肺癌、 中枢神经瘤、结肠癌、黑色素癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌）共计55个瘤株的有 较好的体外抗肿瘤活性；梅双喜等在专利CN102617698A中的报道，纤细薯蓣皂苷具有抑 制小鼠 Lewis肺癌、移植性肉瘤S180、移植性肝癌H22、人白血病K562细胞生长的作用， 在抑制人肠癌细胞、人肾癌细胞、人前列腺癌细胞、人乳腺癌细胞肿瘤细胞方面的作用效 果较佳；Ke，Hu 在 The Cytotoxicity of Methyl Protoneogracillin(NSC_698793)and Gracillin(NSC-698787), Two Steroidal Saponins from the Rhizomes of Dioscorea collettii var. hypoglauca, against Human Cancer Cells in vitro 中的报道，纤细薯 蓣皂苷在体外试验对白血病、结肠癌、非小细胞肺癌，中枢神经系统癌症、前列腺癌、卵巢 癌、肾癌和乳腺癌有较明显抑制作用；Haixing，Wang等在Synthesis and cytotoxicities of icogenin analogues with disaccharide residues 中的报道，纤细薯截阜苷在体外对 SW1990、BxPC3、Capan2、PANCl、A549、Bel7402、A2780、HCT-8 和 MCF-7 细胞有抑制作用。所 以，纤细薯蓣皂苷有一定的抗肿瘤开发前景。
[0004] 由于纤细薯蓣皂苷在水中溶解度低，室温下纤细薯蓣皂苷在水中的溶解度为 30-50mg/L，因而将其制剂应用于人体后，主要药效成分纤细薯蓣皂苷不易被浸润和溶出， 大大影响了纤细薯蓣皂苷的吸收和生物利用度。同时，从前面列举的各文献中纤细薯蓣皂 苷的体内外抗肿瘤活性实验结果分析，其活性与阳性药比较并未显示显著的差异。这些问 题，必然影响和限制纤细薯蓣皂苷的成药性开发评价及进展。本发明根据纤细薯蓣皂苷的 结构特点，即具有多个可以进行修饰的化学活性位点，将纤细薯蓣皂苷进行了结构修饰，得 到了一系列或提高其水溶性、或改善其抗肿瘤活性的衍生物。
【发明内容】
：
[0005] -种纤细薯蓣皂苷类衍生物，其特征在于，如通式I :
[0006]
【权利要求】
1. 一种纤细薯蓣皂苷类衍生物，其特征在于，如通式I :
或其药学上可接受的盐，其中：1^?选自H、1-10个C的烷基、1-10个C的酰基、苯甲酰 基或取代苯甲酰基、特戊酸基、氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或取代对甲 苯磺酰基、苄基或取代苄基、甲磺酰基、磺酰基、4, 4'-二甲氧基三苯基甲烷基（DMTr)、叔丁 基二苯基硅烷基（OTBDPS)、三苯基甲烷基、叔丁基二甲基硅烷基（OTBDMS)、三甲基硅烷基 (OTMS)、三异丙基硅烷基（OTIPS)、三羟甲基甲胺基乙磺酸基（OTES)、3-吲哚乙酰基、α-萘 乙酰基及芳香环乙酰基。
2. 根据权利要求1所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：当1^= R2时，选自苄基 或取代苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、3-吲哚乙酰基、 α-萘乙酰基及芳香环乙酰基。
3. 根据权利要求1所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：在Rp R2不同时为Η的 情况下，当&为Η、对甲苯磺酰基或取代对甲苯磺酰基、特戊酸基、4, 4' -二甲氧基三苯基甲 烷基（DMTr)、三苯基甲烷基、甲磺酰基、磺酰基时，R2选自H、l-10个C的烷基、1-10个C的 酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、苄基或取代苄基、叔丁基二苯基硅烷 基、二甲基叔丁基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、三羟甲基甲胺基乙磺酸基、三氟 乙酰基。
4. 根据权利要求1所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：当凡选自氯乙酰基、溴乙 醜基、二氣乙醜基、叔丁基- 苯基娃烧基、叔丁基-甲基娃烧基、二甲基娃烧基、二异丙基娃 烷基、三羟甲基甲胺基乙磺酸基、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基等芳香环及杂环乙酰基时，R 2 选自1-10个C的酰基、苄基或取代苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、1-10个C的烷基。
5. 根据权利要求1所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：本发明化合物可与碱 形成盐：如无机碱金属锂、钠、钾等，碱土金属如钡、钙等，或其它金属如镁、铝等；也可与有 机碱形成盐，如二环己基胺、胍或三乙胺；也可与碱性氨基酸形成盐：如赖氨酸、精氨酸；同 时，所述的衍生物含有碱性基团可与有机酸如低级烷基磺酸、芳基磺酸、有机羧酸、氨基酸 等和无机酸形成衍生物的盐，如枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸 盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氢齒酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐。
6. 根据权利要求1或2或3或4所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：在制备具 有抗肿瘤活性药物的应用中，可利用本发明所述纤细薯蓣皂苷类衍生物及其盐类和溶剂合 物为活性成分制备相关的抗肿瘤药物。
7. 根据权利要求1或2或3或4所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：上述药物中 还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂、赋形 剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时 还可以加入矫味剂、甜味剂等，以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液及注射剂等多种形式， 上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
【文档编号】C07J71/00GK104098646SQ201410341701
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月17日 优先权日:2014年7月17日
【发明者】朱兆云, 梅双喜, 徐 明, 苏梅, 吴德松, 崔涛, 孙敏 申请人:云南省药物研究所