肼活化空气氧制备ɑ-羟基-β-二羰基化合物的方法
【专利摘要】本发明涉及制备化合物I的方法(所示的化合物在标示的羟基化中心是非手性，外消旋或对映体富集的)，该方法包括在碱做催化剂的条件下，加入有机肼与化合物II并与含有氧分子气体接触，得到化合物I，最高产率98％。以手性碱为催化剂，如金鸡纳碱，以化合物II为底物，在溶剂中混合反应，得到产物为对应体富集的化合物I，最高95％产率，85％ee值。溶剂包括卤代烃，芳香烃，烷烃及醚类溶剂等。使用有机肼类化合物来活化分子氧实现β-二羰基化合物的ɑ-羟基化反应，具有较高的原子经济性，绿色环保。本方法是一种通过有机肼类化合物活化分子氧制备各类手性或非手性的ɑ-羟基-β-二羰基化合物的新方法。
【专利说明】肼活化空气氧制备α-羟基-β -二羰基化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成【技术领域】，涉及到肼活化空气氧制备手性及非手性α-羟 基-β -二羰基化合物的方法。 技术背景
[0002] 具有光学活性的α-羟基_β -二羰基化合物是一类非常重要的结构单元，广泛的 存在于天然产物，手性医药及农药中间体中。值得一提的是，（S)-5-氯-1-氧代茚-2-羟 基-2-羧酸甲酯是农药茚虫威的重要中间体。对1，3-二羰基化合物进行直接的不对称 α_羟基化反应是获得该类结构单元最简单，最直接的方法。近些年来，科研工作者们报道了 大量的不对称合成手性α-羟基β_二羰基化合物的方法，这些方法可以分为两大类：a)金 属络合物/活性氧体系。b)有机催化剂/活性氧体系。
[0003] 对于金属络合物/活性氧体系，文献（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004, 101,5810 - 5814)报道了酒石酸衍生的手性配体与四价Ti配位的金属络合 物为催化剂制备手性α-羟基β -二羰基化合物，但所用催化剂及氧化剂价格昂贵，限制了 该方法的应用。这也是金属络合催化普遍存在的问题。有机催化方面，文献（J. Am. Chem. Soc. 2009, 128, 16488-16489)报道了用手性磷酸衍生的布朗斯特酸催化剂不对称催化 α-羟基-β二羰基化合物的方法。该方法可以得到很高对应选择性的产物（最高99 % ee)， 但是所用手性磷酸较难合成，价格昂贵，且氧化剂亚硝基苯毒性巨大，不适宜工业生产。
[0004] 值得注意的是，分子氧在近些年的研究中得到了越来越多的化学家们的重视，是 一种最为理想的氧化剂，因为它的广泛的来源，以及100%的原子经济性。近些年来，光致 氧化（Photooxygenation)已经成为了一种重要的氧化方法，该方法通过光活化分子氧来 实现氧化过程。文献（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8914 - 8915)第一次报道了光催化的醛酮 不对称α-羟基化反应，使用氨基酸作为手性催化剂，四苯基卟啉为光敏剂，取得了良好的 效果。文献（Chem Asian J. 2012, 7, 2019 - 2023)报道了首例光催化的β-酮酸酯的不对 称α-羟基化反应，使用金鸡纳碱衍生的相转移催化剂，在温和的条件下即可获得中等对映 选择性及高产率的氧化产物。除此之外，文献（〇rg. Lett. 2008, 10, 1593 - 1595)报道了亚 磷酸三乙酯（P(0Et)3)作为助剂，分子氧作为氧化剂对于羟吲哚类底物的不对称α-羟基化 反应。但是由于亚磷酸三乙酯/氧气体系催化活性相对较低，对于底物，溶剂等环境要求苛 亥IJ，限制了该方法的应用。尽管对于β_二羰基化合物的α-羟基化反应，科学家们做了大 量卓有成效的工作，但是在该反应中使用分子氧作为氧化剂来实现反应过程，仍然是一个 巨大的挑战。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种肼活化空气氧制备α-羟基-β -二羰基化合 物的新方法，使用肼/碱/含有氧分子气体/溶剂体系，不但可以非常高效的制备外消旋 的α-羟基-β -二羰基化合物，外加碱为手性金鸡纳碱时，更能得到高对映选择性的α-羟 基-β-二羰基化合物。
[0006] -种肼活化空气氧制备α-羟基-β -二羰基化合物的方法，具体步骤如下：
[0007] 以化合物II为反应原料，在溶剂中，碱为催化剂的条件下，有机肼为活化剂，使化 合物π与含有分子氧气体反应，反应温度为-70°c?50°C，反应时间为2小时到4天，得到 化合物I，其中，碱的用量为化合物II的〇. 1摩尔当量?3摩尔当量；化合物I和化合物II 的化学式如下：
[0008]
【权利要求】
1. 一种肼活化空气氧制备α-羟基-β -二羰基化合物的方法，其特征在于，步骤如下： 以化合物II为反应原料，在溶剂中，碱为催化剂，有机肼为活化剂，使化合物II与含有 分子氧气体反应，反应温度为-7〇°C?50°C，碱的用量为化合物II的0. 1摩尔当量?3摩 尔当量，得到化合物I ;化合物I和化合物Π 的化学式如下：
化合物I和化合物Π 中： *表示化合物I的手性中心； 札为氢原子、烷氧基、烷基、环烷基、环烷氧基、苯环、苯氧基环、5-芳香杂环或6-芳香 杂环； R2为氢原子、烷基、环烷基、苯环、5-芳香杂环或6-芳香杂环； R3为氢原子、烷氧基、烷基、环烷基、环烷氧基、苯环、苯氧基环、5-芳香杂环或6-芳香 杂环； R2和R3共同形成任选上述取代的由3-6个成员组成的连接链，其中包括至少一个碳原 子成员，任选包括不超过两个以C = 0形式存在的碳成员，任选包括一个自选氮和氧的成 员，并且任选与苯环、5-芳香杂环或6-元芳杂环稠和，各环任选被取代。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在化合物I和化合物II中： 札为烧氧基； R2为烧基； R3为任选取代的苯基，或R2和R3共同形成任选取代的由3-4碳成员组成的连接链，其 任选与任选取代的苯环稠和。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中化合物II为化合物Ila :
札为氢原子、烷氧基、烷基、环烷基、环烷氧基、苯环、苯氧基环、5-芳香杂环或6-芳香 杂环； R4为氢原子、卤带基、烷基、烷氧基、环烷基、芳环、卞氧基、5元杂环或6元杂环； R5为氢原子、卤带基、烷基、烷氧基、环烷基、芳环、卞氧基、5元杂环或6元杂环； R6为氢原子、卤带基、烷基、烷氧基、环烷基、芳环、卞氧基、5元杂环或6元杂环； R7为氢原子、卤带基、烷基、烷氧基、环烷基、芳环、卞氧基、5元杂环或6元杂环； η为0-3的自然数。
4. 根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征还在于，所述的有机肼的化学式III如 下：
其中，Ri为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、芳环、5元杂环或6元杂环； R2为烷基、环烷基、烷氧基、芳环、5元杂环或6元杂环。
5. 根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征还在于，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳 酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠中的一 种或两种以上混合。
6. 根据权利要求4所述的方法，其特征还在于，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或两种 以上混合。
7. 根据权利要求1、2、3或6所述的方法，其特征在于，所述的碱为非手性有机碱，是指 三乙胺，二异丙基乙胺、叔丁胺、吡啶、哌啶、咪唑、四甲基胍、二氮杂二环、三乙烯二胺中的 一种或两种以上混合；所述的碱为手性有机碱，是指金鸡纳碱辛可宁、辛可宁定、奎宁、奎尼 丁、二氢辛可宁、二氢辛可宁定、二氢奎宁、二氢奎尼丁、二氢奎尼丁的衍生物中的一种或两 种以上混合。
8. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的碱为非手性有机碱，是指三乙胺， 二异丙基乙胺、叔丁胺、吡啶、哌啶、咪唑、四甲基胍、二氮杂二环、三乙烯二胺中的一种或两 种以上混合；所述的碱为手性有机碱，是指金鸡纳碱辛可宁、辛可宁定、奎宁、奎尼丁、二氢 辛可宁、二氢辛可宁定、二氢奎宁、二氢奎尼丁、二氢奎尼丁的衍生物中的一种或两种以上 混合。
9. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的碱为非手性有机碱，是指三乙胺， 二异丙基乙胺、叔丁胺、吡啶、哌啶、咪唑、四甲基胍、二氮杂二环、三乙烯二胺中的一种或两 种以上混合；所述的碱为手性有机碱，是指金鸡纳碱辛可宁、辛可宁定、奎宁、奎尼丁、二氢 辛可宁、二氢辛可宁定、二氢奎宁、二氢奎尼丁、二氢奎尼丁的衍生物中的一种或两种以上 混合。
10. 根据权利要求1、2、3、6、8或9所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为卤代烃、芳香 烃、烷烃、醚中的一种或两种以上混合； 所述的卤代烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、1，2_二溴乙烷和1，2_二氯乙 烧； 所述的芳香烃为苯、甲苯、临二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二苯甲烷和四氢萘； 所述的烷烃正己烷、环己烷和乙烷； 所述的醚为乙醚、二乙二醇二甲醚和甲基叔丁基醚。
【文档编号】C07C69/757GK104193620SQ201410353424
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年7月23日 优先权日:2014年7月23日
【发明者】孟庆伟, 王亚坤, 熊婷, 房金海, 杨帆, 刘广志 申请人:大连理工大学