专利名称：2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3h-嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮类衍 生物及其应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术：
流行性感冒病毒(influenza virus)，简称流感病毒，包括人流感病毒和动物流感 病毒。人流感病毒分为A、B、C三型，是流行性感冒(流感)的病原体。据世界卫生组织统 计，全球每年有25万-50万人死于流感或流感病毒感染引起的并发症。流感病毒已成为严 重危害人类生命健康的重大传染性疾病。目前临床上应用的抗流感药物大体分为两类一是以20世纪60年代中期发现的 以金刚烷胺、金刚乙胺为代表的抗流感药物，只对甲型流感病毒有预防和治疗作用，属离子 通道阻断剂；二是神经氨酸酶抑制剂类药物扎那米韦和奥司他韦，对甲型和乙型流感病毒 均有效。但是随着上述药物在临床上广泛应用，使流感病毒不断发生变异，并对这些药物产 生了不同程度的耐药性。其中离子通道阻断剂存在对B型流感病毒无效以及神经毒性等缺 陷。因此，对现有药物进行结构改造并寻找新的药物作用靶点已成为抗流感病毒药物研究 的主要方向。二氢烷氧苄基嘧啶酮(Dihydro-alkylthio-benzyl-oxopyrimidines, DABOs)衍 生物是一类HIV非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，能够抑制野生型和突变型的人类免疫 缺陷病毒I型(HIV-I)。至今为止，还没有文献报道将DABO类衍生物应用于抗流感病毒的 研究。我们设计合成了一系列结构全新的DABOs衍生物，并对其进行了抗流感病毒的细胞 活性筛选。发现四个化合物具有较高的抗流感病毒A(Hmi，H3N》和流感病毒B的活性，可 作为先导化合物做进一步研究。其中一个化合物其活性优于对照药物奥司他韦羧化物、金 刚烷胺以及金刚乙胺。进一步对化合物作用机制进行研究，发现其作用机制不同于上市药 物。因此研究此类抑制剂对发现新的抗流感病毒药物作用靶点和寻找新的抗流感病毒药物 作用机制具有重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种2_[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳 基-3H-嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法，本发明还提供上述化合物的用途。本发明的技术方案如下1、2_[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶_4_酮类衍生物本发明的2_[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮类衍生物，结 构通式4如下
权利要求
1.2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮类衍生物，结构通式如下
2.如权利要求1所述的2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3Η-嘧啶-4-酮类 衍生物，其特征在于优选的化合物如下
3.权利要求1或2所述的化合物的制备方法，步骤如下(1)制备β-酮酸酯2将40克锌粉依次用20mL 3mol/L盐酸、20mL蒸馏水、20mL无水乙醇、20mL无水乙醚洗 涤后真空干燥得到活化的锌粉；将32. 5g活化的锌粉在氮气保护下悬浮于200mL的无水四 氢呋喃中，滴入溴代烷基乙酸乙酯(R1CHBrCOOEt)及少量碘粒引发反应，20-30min出现绿色 后，加入IOOmmol芳基乙腈1 (ArCH2CN)，然后滴加^Ommol的溴代烷基乙酯(R1CHBrCOOEt)， 1-1. 5h滴加完毕得混合物；将混合物继续回流20min，TLC跟踪芳基乙腈原料点消失后停 止反应；放冷至室温，用四氢呋喃和50%碳酸钾溶液稀释反应液，搅拌；静置，分出有机层， 用四氢呋喃萃取水层3次，每次150mL ；合并有机层，用150mL、10% HCl在室温下水解处理 45-50min ；将混合物减压浓缩，向剩余物中加入300mL乙酸乙酯；将乙酸乙酯的混合液先用 碳酸氢钠溶液洗3次，每次用量200mL，再用氯化钠溶液洗3次，每次用量200ml，最后用无 水硫酸钠干燥，减压蒸馏得β酮酸酯2的粗品，可不经纯化直接用于下一步；所述百分比数均为质量百分比，下同；(2)中间体6-芳基-2-巯基-3Η-嘧啶-4-酮3的制备在干燥的反应瓶中，将10. 35g，0. 45mol的钠分批加入300mL无水乙醇中，待钠溶解冷却后，一次性加入Mg，0. 315mol的硫脲，然后加入步骤(1)制得的0. 225mol粗产品β -酮 酸酯2，将此混合物加热回流，TLC跟踪至β-酮酸酯2消失后停止加热，冷却后减压蒸出 溶剂，将残余物溶解于300mL水中，过滤，用10%的盐酸，冰醋酸调pH = 4，有白色沉淀产 生；过滤，滤饼用IOmL冰乙醇、IOmL冰乙醚依次洗涤2次，可得白色固体6-芳基-2-巯 基-3H-嘧啶-4-酮3 ；含纯品90%以上，可不经纯化直接用于下一步目标化合物的合成；(3) 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮类衍生物4的制备将上述中间体6-芳基-2-巯基-3H-嘧啶-4-酮3，与取代氯乙酰苯胺进行烃化反应， 然后经重结晶纯化得到2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮类衍生 物4，所述的取代氯乙酰苯胺选自2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺、2-氯-N-(4-溴苯基)乙 酰胺或2-氯-N44-甲氧基苯基)乙酰胺。
4.权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤C3)是将2mmol的6-芳 基-2-巯基-3H-密啶-4-酮3和2mmol的碳酸钾置于反应瓶中，加入无水N，N- 二甲基甲 酰胺15mL，于室温搅拌20min后，加入取代氯乙酰苯胺2. 2mmol，室温搅拌，TLC跟踪至6-芳 基-2-巯基-3H-嘧啶-4-酮3消失，停止反应；加入冰水IOOmL,有白色沉淀产生；过滤，用 乙醇-N，N- 二甲基甲酰胺混合溶剂重结晶得目标化合物。
5.权利要求2所述的2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮类衍 生在制备抗流感病毒药物中的应用。
6.一种抗流感病毒药物组合物，其特征在于包含权利要求2所述化合物和一种或多种 药学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及一种2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮类衍生物，结构通式如下，其中，R1为甲基或乙基；R2为4-氯、4-溴或4-甲氧基；Ar为α-萘甲基或2，6-二氟苄基。本发明还公开了该类化合物的制备方法以及作为抗流感病毒抑制剂的应用。
文档编号C07D239/56GK102050792SQ201010531218
公开日2011年5月11日 申请日期2010年11月4日 优先权日2010年11月4日
发明者于明艳, 刘新泳 申请人:山东大学