含苯肼叉间二羰基类化合物、制备方法及其在白色念珠菌生长活性抑制中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及含苯肼叉间二羰基类化合物﹑制备方法及其在白色念珠菌生长活性抑制中的应用。含苯肼叉间二羰基类化合物，其特征在于：具有通式I所示的结构：通式Ⅰ中R1代表羟基；R2，R3，R4代表氢、硝基、羧基或者磺酸基；R2，R3，R4代表的取代基相同或者不相同；R5、R6代表甲基、三氟甲基或者乙氧基；R5、R6代表的取代基相同或者不同。其对白色念珠菌果糖-1,6-二磷酸醛缩酶有较好的抑制效果，其IC50值最低可达到0.22μM；对白色念珠菌有较好的抑制作用，可作为白色念珠菌杀菌剂的有效成份。
【专利说明】含苯肼叉间二羰基类化合物、制备方法及其在白色念珠菌 生长活性抑制中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一系列含苯肼叉间二羰基类化合物、制备方法及其在白色念珠菌生 长活性抑制中的应用。
【背景技术】
[0002] 白色念珠菌（Candida albicans)是人体口腔、咽喉、肠道、阴道粘膜中存在的正常 菌群，但也是临床常见的机会性致病菌。对于免疫力低下者（糖尿病、恶性肿瘤、血液病、严 重营养不良症等患者）可引起浅表性或深部的念珠菌感染，重者可引起系统性感染，危及 生命。近年来，由于免疫抑制剂、广谱抗生素、皮质类固醇激素的广泛使用，以及器官移植、 恶性肿瘤患者、获得性免疫缺陷综合征（AIDS)患者感染的增加，侵袭性真菌感染的发生呈 现上升趋势，真菌感染的病情亦十分严重，念珠菌已经成为引起感染的第4位的病原菌。其 中白色念珠菌为主要致病菌，已成为医院感染的主要死亡原因之一。
[0003] 目前能有效地用于治疗念珠菌感染的药物较少。在唑类药物问世之前，两性霉素 B是唯一可用于治疗系统性真菌感染的药物，但是其并未广泛用于临床抗真菌药物的筛 选。随着临床对于新型抗真菌药物的需求不断增加，唑类化合物（氟康唑、伊曲康唑、伏立 康唑）成为了目前临床应用最广泛的抗真菌药物。唑类药物可通过与甾醇14α-去甲基化 酶（P45014DM)活性位点上的血红蛋白结合，抑制菌醇14α-去甲基化酶这一真菌麦角甾 醇生物合成通路中的关键酶，从而影响麦角留醇的生成，破坏真菌质膜完整性，达到抑制 真菌生长繁殖的目的。但是由于真菌和哺乳动物体内的Ρ45014DM基因有35 %?42 %的序 列同源性，这就必然会导致唑类抗真菌药物在对真菌起作用的同时也会对哺乳类动物的 细胞产生一些毒副作用。由此可见，针对已有抗真菌药物作用靶标Ρ450蛋白进行新型抗真 菌药物的研发，不仅无法避免唑类抗真菌药物的毒副作用，而且难以解决唑类药物的抗药 性问题。而寻找发现新的药物的作用靶点，研发新一代作用于新靶标或具有新作用机制的 药物是解决现有唑类抗真菌药物毒副作用和抗药性的最有效途径。
[0004] 文献研究表明，果糖-1，6-二磷酸醒缩酶（FBA, Fructose-1, 6-bisphosphate aldolase)在生物体内可逆催化果糖-1，6-二磷酸（FBP)的生物合成，是Calvin循环（藻 类、植物）和糖质新生代谢过程（藻类、菌类、高等生物以及人）中非常重要的一个关键调 控酶。根据对底物催化机理的不同，FBA在生物体内主要存在I型和II型两种类型，FBA-II 主要存在于菌类和藻类等低等生物中，人类和高等动物中只存在FBA-I，且FBA-I和FBA-II 之间的氨基酸序列几乎不具有同源性（小于9% )，因此，以FBA-II为靶标的抑制剂不会对 人类和动物产生直接的影响。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于以白色念珠菌果糖-1，6-二磷酸醛缩酶（CaFBA-II)为新靶标探 索、寻找对白色念珠菌有较好抑制活性的化合物，提供其合成方法，从而为开发新型的杀菌 剂提供可能。
[0006] 本发明提供的具有抑制白色念珠菌生长的化合物为一类含苯肼叉间二羰基类化 合物，其具有通式I所示的结构：
[0007]
【权利要求】
1. 含苯肼叉间二羰基类化合物，其特征在于：具有通式I所示的结构：
通式I中&代表羟基；r2,r3,r4代表氢、硝基、羧基或者磺酸基；r2,r3,r4代表的取代 基相同或者不相同；r5、r6代表甲基、三氟甲基或者乙氧基；r5、r6代表的取代基相同或者不 同。
2. 根据权利要求1所述的含苯肼叉间二羰基类化合物，其特征在于：所述的通式I化 合物中&代表羟基；R2,R3,R4中至少一个不为氢；R5、R6代表三氟甲基或者乙氧基；R5、&代 表的取代基相同或者不同。
3.权利要求1所述的含苯肼叉间二羰基类化合物的制备方法，其特征在于：使通式II 所表示的化合物在强酸性介质中于0?5°C和NaN0#5重氮化反应得到重氮盐体系化合物 III，然后在碱性条件下和二酮类化合物馬(：0〇12〇?6反应得到化合物I。
其中成、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6的定义与式1化合物中定义相同。
4. 根据权利要求3所述的含苯肼叉间二羰基类化合物的制备方法，其特征在于：所述 重氮盐体系化合物III和二酮类化合物R5COCH2COR6反应时控制体系的PH值控制为8-12范 围。
5. 根据权利要求3所述的含苯肼叉间二羰基类化合物的制备方法，其特征在于：具体 步骤如下：将通式II所表示的化合物II加碱溶解后，加入亚硝酸钠，在0?5°C下滴加浓盐 酸进行重氮化反应得重氮盐体系，然后将二酮类化合物R5COCH2COR6W入氢氧化钠的水溶液 及乙醇的混合溶液中，在0?5°C下滴加重氮盐体系，加完后用浓盐酸酸化抽滤，用乙醇洗 漆，干燥即得。
6. 根据权利要求3所述的含苯肼叉间二羰基类化合物的制备方法，其特征在于：所述 碱的浓度为〇?l-o. 8mol/L。
7. 权利要求1所述的含苯肼叉间二羰基类化合物在白色念珠菌果糖-1，6-二磷酸醛缩 酶活性抑制中的应用。
8. 权利要求1所述的含苯肼叉间二羰基类化合物在白色念珠菌活性抑制中的应用。
9. 权利要求1所述的含苯肼叉间二羰基类化合物作为白色念珠菌杀菌剂的有效成份 的应用。
【文档编号】C07C251/76GK104478760SQ201410665236
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月19日 优先权日:2014年11月19日
【发明者】万坚, 任彦亮, 韩新亚, 朱秀云, 祝帅华, 彭浩, 冯玲玲, 李定 申请人:华中师范大学