专利名称：一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类具有C-Met抑制活性的五元杂环(噻吩、呋喃、吡咯)并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体 (HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术：
肝细胞生长因子(h印atocyte growth factor, HGF)又称分散因子 (scatterfactor，SF)，是酪氨酸激酶受体家族c_Met的内源性配体。原癌基因Met与HGF/ SF在乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达。Met的过表达、HGF/SF的上调与这些肿瘤的转移和复发密切相关，已有的研究表明，Met极有可能成为诊断肿瘤转移和评价预后反应的重要指标。进一步分子机理研究表明，HGF/SF能够诱导β-连环蛋白 (β-catenin)的酪氨酸磷酸化，破化肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动。HGF/SF还可以诱导尿激酶及其受体的表达，从而激活酪氨酸激酶的信号途径，引起胞外基质的降解。蛋白酶降解胞外基质，破坏细胞粘附，提高细胞运动性是肿瘤细胞侵袭的关键。另外，Met的 GOF点突变与肾癌的发生发展密切相关。c-Met是由原癌基因Met编码的蛋白，是由170KD的糖基化前体蛋白进一步糖基化修饰成熟裂解产生的50KD的α链和140KD的β链通过二硫键连接而成的异二聚体跨膜受体。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展和转移，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。尤其是值得注意的是，EGFR-TKIs获得性耐药正是由于Met基因激活ERBB3信号传导通路而引起的。同时进行的体外试验显示，当阻断c-Met信号后，易瑞沙可以恢复疗效。 因此，c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，具有重要的临床意义。目前，阻断HGF-c-Met的信号转导是抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对 HGF-c-Met信号通路的靶向c_Met抑制剂研究HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制PTK催化活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中绝大部分处于临床前研究，只有少数进入1、2期临床研究阶段，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。尽管目前针对这一信号通路发展的抑制剂较多，但结构还十分有限。早在2003年Kirin Brewery等报道了一类含有酰基硫脲作为连接基团的喹啉类 c-Met抑制剂1，随后很多公司报道了一系列类似物，包括改变铰链的结合元素(如替换喹啉基团)，替换酰基硫脲联接为丙二酰氨基团，以及成环的酰基硫脲结构。MethylGene公司的研究人员发现用噻吩并吡啶基团替换化合物1中的喹啉基团得到的类似物2对c-Met 以及VEGF-R2均有良好的抑制作用。后来发现用丙二酰胺代替酰基硫脲，化合物的细胞活性略微降低，不过经进一步的改造包括在苯环的对位用F原子取代、以及化合物2的X取代基由甲基咪唑改为乙基咪唑，由此得到的化合物3的半衰期和口服生物利用度均有很大提尚。
权利要求
1.一类结构如下述通式(I)所示的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物:(I)
2.根据权利要求1所述的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于其中R2为11或者Cl C8烷基；R1和R2各自独立地为H、C1 C8烷基、苯基或杂环基；或者,R1和&相连形成C3 C5亚烷基；R3为H、Cl C8烷基或Cl C8烷硫基；所述杂环基具有芳香性或非芳香性，为5 7元杂环，且含有1个选自N、0和S中的杂原子；所述Cl C8烷基选自Cl C4烷基；所述C3 C8环烷基选自C3 C6环烷基；所述被取代的苯基非限制性地包括2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或 4-乙氧基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-硝基苯基， 2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-氨甲酰基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1，2-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基]-2-氟苯基，4-[5_(4_氟苯基)-4-羰基-1，4-二氢吡啶-3-基-甲酰氨基]-2-氟苯基和4-(6-苯基-1-吡啶-2-基-甲酰氨基)-2-氟苯基；所述杂环基和被取代的杂环基非限制性地包括呋喃-2或3-基，2、3或4-甲基呋喃-2-基，2、3或4-氟呋喃-2-基，2、3或4-氯呋喃-2-基，2、3或4-溴呋喃-2-基，2、4或5-甲基呋喃-3基，2、4或5-氟呋喃-3基，2、4或5-氯呋喃-3基，2、4或5-溴呋喃-3基，噻吩-2或3基，2、3或4-甲基噻吩-2-基，2、3或4-氟噻吩-2-基，2、3或4-氯噻吩-2-基， 2、3或4-溴噻吩-2-基，2、4或5-甲基噻吩_3_基，2、4或5-氟噻吩-3-基，2、4或5-氯噻吩-3-基，2、4或5-溴噻吩-3-基，IH-吡咯-2或3基和吡啶_2、3或4-基；所述苯并杂环基和被取代的苯并杂环基非限制性地包括苯并[c][l，2，5]噁二唑啉-4或5-基，IH-吲哚_2、3、4、5、6或7-基，1，3_ 二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基， IH-吲哚-2-酮_4、5、6或7-基和1-甲基吲哚_2_酮_4、5、6或7-基。
3.根据权利要求1所述的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于其中所述通式(I)的化合物为一类由以下通式之一表示的五元杂环并嘧啶类化合物，
4.根据权利要求1所述的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述式(I)的化合物为选自下列化合物中的一种化合物
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式(I)表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚和丙酮的溶剂合物。
6.一种制备权利要求1所述五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法通过如下面反应式1所示的反应途径制备通式(I) 所表示的五元杂环并嘧啶类化合物，
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或肿瘤生长与转移相关的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，所述应用为在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
9.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含根据权利要求1所述的通式(I)所示的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物作为活性成分。
10.根据权利要求9所述的药物组合物在用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病，以及与血管新生或肿瘤生长与转移相关的疾病中的应用，
11.根据权利要求10所述的应用，所述应用为在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
12.—种治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或肿瘤生长与转移相关的疾病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的包含通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一类具有c-Met抑制活性的结构如下述通式(I)所示的五元杂环并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
文档编号C07D495/04GK102464667SQ20101053093
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月3日 优先权日2010年11月3日
发明者刘振凯, 张翱, 耿美玉, 艾菁, 赵爱铃 申请人:中国科学院上海药物研究所