专利名称：用作降低眼内压的药剂的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作有效降眼压药剂的前列腺烷酸衍生物，其尤其适用于治疗青光 眼。
背景技术：
相关技术说明降眼压药剂可用于治疗多种高眼压症症状，例如外科手术后及激光小梁切除术后 的高眼压症症状、青光眼，并可用作手术前的辅助药物。青光眼是一种眼部疾病，其特征为眼内压力高。根据其病源学可将青光眼分为原 发性或继发性。例如，成人原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型，或急性或慢性闭角 型。继发性青光眼由已有的眼内疾病，例如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩大的白内障造成。原发性青光眼的内在成因至今不明。眼内压增高是由于眼房水外流受阻所致。在 慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构表现为正常，但眼房水受到阻塞。在急性或慢性闭 角型青光眼中，前房变浅，滤角变窄，且虹膜可在施莱姆(Schlemm)管入口处阻塞小梁网。 瞳孔扩张可相对该角将虹膜根部向前推，并可产生瞳孔遮蔽，因此造成急性发病。眼睛的前 房角较窄时易患严重程度不一的急性闭角型青光眼。继发性青光眼是由于眼房水自后房流入前房并随后流入施莱姆管的流动受到干 扰引起的。前房段非炎症性病变可通过引起虹膜膨隆中的完全虹膜后粘连而阻止眼房水流 出，并可阻塞分泌物的排出通道。其他常见诱因为眼内肿瘤、扩大的白内障、中央视网膜静 脉阻塞、眼部创伤、手术过程或眼内出血。将所有的类型都考虑在内，青光眼在所有40岁以上人群中的发病率约为2%，并 且可在迁延数年后发展为快速失明。如果未表明需进行外科手术，则传统上选择典型的b 肾上腺素受体拮抗剂作为治疗青光眼的药物。已报道某些类花生酸及其衍生物具有降眼压活性，且已推荐用于青光眼的治疗。 类花生酸及其衍生物包括多种生物学上重要的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可描述为具有如下结构式的前列腺酸的衍生物
权利要求
1.一种由式1表示的化合物 式I
2.根据权利要求1所述的化合物，其进一步由式III表示，其中，Y为CO2R,或CO2H的任一医药上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R6为C6_1(1芳基或C3_1(1杂芳基，其中一个或多个 碳由N、0或S取代；并且其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤 素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C1^6烷基、OR、SR以及S&R。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R6为萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有 一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、 羟基、Ch烷基、OR、SR以及SO2R0
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Y为CO2H或C02Me。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中为R6为3-氯苯并噻吩-2-基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中为η为2。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中B为一个单键。
9.根据权利要求1所述的化合物，其进一步由式IV表示，
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Y为CO2H或C02Me。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中为R6为苯基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中B为一个双键。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中为R6萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可 含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨 基、羟基、CV6烷基、OR、SR以及S02R。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R6为3-氯苯并噻吩-2-基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中B为一个双键或三键。
16.根据权利要求1所述的化合物，其进一步由式V表示，
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2和R3的碳原子总数为6个或少于6个。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R5为氢。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各物组成的群组 (3-{(lR，4S，5S)-5-(3-氯-苯并[b]噻吩 _2_ 基)-3-羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸甲酯01，22)；(Z) -7- {(1R，4S，5R) -5-[ (E) -5- (3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)_3_ 羟基-戊-I-烯 基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-炔酸甲酯(34，35)；(Z) -7- {(1R，4S，5R) -5- [ (E) -5- (3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)_3_ 羟基-戊-1-烯基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-炔酸(36，37)；(Z) -7- {(1R，4S，5R) -5- [ (E) -5- (3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)_3_ 羟基-戊-I-烯 基]-4-羟基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸甲酯(38，39)；(Z) -7- [ (1R，4S，5R) -4-羟基-5- ((E) -3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3- 二甲 基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯(50，51)；(Z) -7- [ (1R，4S，5R) -4-羟基-5- ((E) -3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3- 二甲 基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸(52，53)；(Z) -7- ((1R，4S，5R) -5- ((E) -4-苯并[b]噻吩-2-基)-3-羟基-丁 -I-烯基)-4-羟 基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸(54，55)；7- [ (1R，4S，5R) -5- ((E) -4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁 -I-烯基)-4-羟基-3， 3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚酸(56，57)；(Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-(4-苯并[b]噻吩 _2_ 基-3-羟基-丁基)-4-羟基-3，3-二甲 基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸(58，59)；(2)-7-[(1札45，51 )-5-(伍)-4-苯并[b]噻吩 _2_ 基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟 基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺(60，61)；(2)-7-[(1札45，51 )-5-(伍)-4-苯并[b]噻吩 _2_ 基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟 基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸二乙酰胺(62，63)；(2)-7-[(1札45，51 )-5-(伍)-4-苯并[b]噻吩 _2_ 基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟 基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸(2-羟基-乙基)-酰胺(64，65)；(35，4札5幻-4-(伍)-4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁-1-烯基)-3-羟基-2，2-二 甲基-5-[(Z)-6-(1-Η-四唑-5-基]-己-2-烯基]-环戊酮(66，67)；(2)-7-[(1札45，51 )-5-(伍)-4-苯并[b]噻吩 _2_ 基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟 基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸酰胺(68，69)；(2)-7-[(1札45，51 )-5-(伍)-4-苯并[b]噻吩 _2_ 基-3-羟基-丁-1-烯基)-4-羟 基-3，3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯(70，71)；7- [ (1R，4S，5R) -5- ((E) -4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁 -I-烯基)-4-羟基-3， 3-二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-炔酸甲酯(72，73)；7- [ (1R，4S，5R) -5- ((E) -4-苯并[b]噻吩-2-基-3-羟基-丁 -I-烯基)-4-羟基-3， 3- 二甲基-2-氧代-环戊基]-庚-5-炔酸(74，75)。
20.。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R6为苯并噻吩-2-基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中Y是CO2H的任一医药上可接受的盐或C02R、 CONR2、C0NHCH2CH20H、CON (CH2CH2OH) 2、或
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述虚线表示存在一个键并且B为一个双键。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中所述虚线表示存在一个键并且B为一个单键。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中所述虚线表示不存在一个键并且B为一个双
26.根据权利要求1所述的化合物，其中A为(X)2R8,其中R8为任一具有3至6个碳的 线性、分支链或环烷基基团。
27.一种滴眼液，其包含一治疗有效量的由通式I表示的化合物，其中，虚线表示存在或不存在一个键，阴影楔形表示α (向下)构型，实心三角形表示 β(向上)构型；B为一个单、双或三共价键； η为 至6 ； X 为 CH2、S 或0 ；Y 为 CO2H 的任一医药上可接受的盐或
28.一种医药产品，其包含一适用于以计量形式分配其内容物的容器以及在所述容器 中的一种根据权利要求27所述的滴眼液。
29.一种用于制备式V化合物的方法，
30. 一种用于制备式VIII化合物的方法，其包括
全文摘要
本发明提供一种治疗高眼压症或青光眼的方法，其包括将一种治疗有效量的由通式(I)表示的化合物投予一具有高眼压症或青光眼的动物；其中，虚线表示存在或不存在一个键，阴影楔形表示α(向下)构型，实心三角形表示β(向上)构型；B为一个单、双或三共价键；n为0至6；X为CH2、S或O-；Y为CO2H的任一医药上可接受的盐，或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2，或式(Ia)中的R为H，C1-6烷基或C2-6烯基；R2及R3为C1-6线性烷基，它们可相同或不同，并且可彼此键接形成一个包含两者所共同连接的碳的环。
文档编号C07D333/56GK102050811SQ201010530399
公开日2011年5月11日 申请日期2004年2月6日 优先权日2003年2月11日
发明者亚里夫·当德, 捷明安·H·古颜 申请人:欧乐根公司