专利名称：一种合成氟比洛芬的方法
技术领域：
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种合成氟比洛芬的方法。
背景技术：
氟比洛芬的化学名为2-(2_氟联苯-4-基)丙酸。它的化学式为
权利要求
一种合成氟比洛芬的方法，其特征在于，包括以下步骤a)4 溴 2 氟联苯与氰乙酸盐衍生物溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到M表示碱金属或碱土金属；b)将进行水解，生成氟比洛芬FDA0000030546530000011.tif,FDA0000030546530000012.tif,FDA0000030546530000013.tif,FDA0000030546530000014.tif,FDA0000030546530000015.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氰乙酸盐衍生物与4-溴-2-氟联苯 的物质的量之比为1. 1 1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂的体积毫升数与4-溴-2-氟联 苯的毫摩尔数之比为0.5 2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂的用量以钯计为 4-溴-2-氟联苯的物质的量的0. mo 1 0. 4% mo 1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机膦配体与钯催化剂物质的量之 比为1 1 3 1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙.甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，钯催化剂为金属钯、乙酸钯、 氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、 二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机膦配体为三苯基 膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2- 二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2'， 6' -二甲氧基联苯、2-( 二叔丁基膦基)联苯、2-( 二环己基膦基)联苯、2-二环己基 膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯、9，9_ 二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9，9_ 二甲 基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基磷-2'，6' -二异丙氧基_1，Γ -联 苯、(士)-2，2'-双-(二苯膦基)-1，1'-联萘、(士)-2，2'-双-(二对甲苯基膦基)-1， 1' _联萘和1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为120°C 160°C， 反应时间为16h 24h。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述b)为在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，生成氟比洛芬。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸 或高氯酸中至少一种。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述强酸的物质的量为的物质的量的2倍到5倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为lmol/L到
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，反应温度为100°C 150°C，反应时间为 5h 15h0
14.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述b)为
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁 醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述强碱的物质的量为
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液 体积的1/10到1/2。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢 溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，所述强酸用量为强碱物质的量的1. 2倍到1. 5倍。
19.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述反应温度为10(TC 150°C，反应时 间为5h 15h。
20.一种合成氟比洛芬的方法，其特征在于，包括以下步骤a)4-卤代-2-氟联苯\>
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述氰乙酸盐衍生物与4-卤代-2-氟 联苯的物质的量之比为1. 1 1. 5。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述溶剂的体积毫升数与4-卤 代-2-氟联苯的毫摩尔数之比为0. 5 2。
23.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂的用量以钯计为4-卤 代-2-氟联苯的物质的量的0. mol 0. 4% mol。
24.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述有机膦配体与钯催化剂物质的量 之比为1 1 3 1。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂为苯、甲苯、二 甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲 醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
26.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其特征在于，钯催化剂为金属钯、乙酸 钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化 钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
27.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机膦配体为三苯
28.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为120°C 160°C，反应时间为16h 24h。
29.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其特征在于，b)中所述卤代甲烷为氯 甲烷、溴甲烷、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯中的至少一种。
30.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其特征在于，b)中所述强碱氢化物为 氢化钠、氢化钾或氢化钙中的至少一种。
31.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其特征在于，b)中所述溶剂为苯、甲 苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇 二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
32.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其特征在于，所述c)为
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸 或高氯酸中至少一种。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述强酸的物质的量为
35.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，反应温度为100°C 150°C，反应时间为 5h 15h0
36.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其特征在于，所述c)为在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到氟比洛芬。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种。
38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于，所述强碱的物质的量为的物质的量的2倍到5倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为lmol/L至Ij 3mol/L。
39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液 体积的1/10到1/2。
40.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢 溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，所述强酸用量为强碱物质的量的1. 2倍到1. 5倍。
41.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述反应温度为100°C 150°C，反应时 间为5h 15h。
全文摘要
本发明提供了一种合成氟比洛芬的方法，将4-卤代-2-氟联苯与氰乙酸盐衍生物溶于溶剂中在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧偶联反应、甲基化反应和水解反应，在三步之内合成了目标产物，简便、易操作，原料来源广泛，成本较低，合成过程中只有无机盐与二氧化碳产生，安全、环保，符合绿色化学要求，适合工业化生产。
文档编号C07C51/08GK101973869SQ20101053022
公开日2011年2月16日 申请日期2010年11月2日 优先权日2010年11月2日
发明者傅尧, 刘磊, 尚睿, 黄铮 申请人:中国科学技术大学