一种N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包含以下步骤：乙二胺与卤代乙酸反应，用DMS0重结晶得到N-(2-氨乙基）甘氨酸（WTl3003Fa);以[(2-氨乙基）甘氨酸为原料，甲醇在氯化亚砜参与下反应制得N-(2-氨乙基）甘氨酸甲酯（WT13003Fb2)；再将N-(2-氨乙基）甘氨酸甲酯与Fmoc-osu反应制得N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐(WT13003FC)。采用本发明的合成方法制备得到的N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐纯度达到T97%，收率为47%?
【专利说明】-种N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于中间体化学合成领域，涉及一种中间体的化学合成方法，具体涉及一 种N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] N-2_(氨乙基）_甘氨酸是PNA (肽核酸）骨架的排列单位。目前的N-2_(氨乙 基）_甘氨酸的主流合成步骤如下：a.室温下，将氯乙酸加到乙二胺中，完毕搅拌过夜，减 压蒸馏去除多余的乙二胺，得到淡黄色粘稠油状物，加 DMSO溶解，过夜有白色固体析出，过 滤，DMSO洗涤两次，干燥得粗产品N-(2-氨乙基）甘氨酸直接用于下一步。b.将N-(2-氨 乙基）甘氨酸悬浮在二氯甲烷DMF中，加入三甲基氯硅烷，室温搅拌40分钟冷却到5°C，加 入Fomc-Osu，再滴加 NMM,搅拌2小时，加入甲醇，再搅拌20分钟，加入乙酸乙酯，固体过滤， 用乙酸乙酯洗涤，然后加入水打浆，用离心机过滤，重复2次得粗产品N-(2-Fmoc-氨乙基） 甘氨酸。
[0003] c. N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸悬浮在甲醇中，冷却到0°C，滴加二氯亚砜，完毕加 热回流4小时，用水泵减压去除溶剂，乙醚打浆洗涤，得白色产品即为N-(2-Fmoc-氨乙基） 甘氨酸甲酯盐酸盐。
[0004] 该工艺中，用到价格高的三甲基氯硅烷，特别是b步骤中，处理要用到大量的乙酸 乙酯试剂，水的洗涤也比较麻烦，成本较高，不宜放大反应。
[0005]
【发明内容】
[0006] 要解决的技术问题：本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供新方 法合成N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐，解决原类似合成方法存在的操作难，产率 低，成本高的技术问题。
[0007] 技术方案：针对上述问题，本发明公开了一种N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐 酸盐的合成方法，包含以下步骤： 乙二胺与卤代乙酸反应，用DMSO重结晶得到N-(2-氨乙基）甘氨酸（WT13003Fa); 以N-(2-氨乙基）甘氨酸为原料，甲醇在氯化亚砜参与下反应制得N-(2-氨乙基）甘 氨酸甲酯（WT13003Fb2); 再将N-(2_氨乙基）甘氨酸甲酯与Fmoc-osu反应制得N-(2_Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲 酯盐酸盐（WT13003FC); 步骤1、2、3合成的反应公式为：
【权利要求】
1. 一种N-(2-Fm〇C-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于方法包含以下 步骤： 步骤1、乙二胺与卤代乙酸反应，用DMSO重结晶得到N-(2-氨乙基）甘氨酸 (WT13003Fa)； 步骤2、以N-(2-氨乙基）甘氨酸为原料，甲醇在氯化亚砜参与下反应制得N-(2-氨乙 基）甘氨酸甲酯（WT13003Fb2); 步骤3再将N-(2-氨乙基）甘氨酸甲酯与Fmoc-osu反应制得N-(2-Fmoc-氨乙基）甘 氨酸甲酯盐酸盐（WT13003FC)。
2. 根据权利要求1所述的一种N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其 特征在于步骤1、2、3合成的反应公式为：
3. 根据权利要求1所述的一种N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其 特征在于步骤1为： 合成 Wtl9nn9u-
室温下，将氯乙酸（800g，8. 47 mol)分批在三个小时之内加到乙二胺（5. 5 L )中，完 毕搅拌过夜，用油泵减压蒸馏去除多余的乙二胺，得到淡黄色粘稠油状物，加入DMSO过夜， 有白色固体析出，过滤，涤两次，干燥得粗产品700g，直接用于下一步。
4. 根据权利要求1所述的一种N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其 特征在于步骤2为： 合成 Wtl3003Fb2 :
WT13003Fa(75g，0.64 mol)悬浮在甲醇（1.5L)中，冷却到0度，滴加二氯亚砜（230 mL，3. 2mol)，完毕加热回流4小时，用水泵减压去除溶剂，得白色产品，直接用于下一步。
5. 根据权利要求1所述的一种N-(2-Fmoc-氨乙基）甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其 特征在于步骤3为： 合成 Wtl3003Fc :
室温下将 WT13003Fb2(75g，0.37 mol)悬浮在二氯甲烷中（2.5L)，加入 Fmoc-Osuc ( IlOg, 0.33mol)，滴加 DIPEA (97 mL, 0.54mol),完毕室温搅拌 1 小时，TLC (DCM:mEoh = 10:1)检测原料反应完全，加入IM盐酸水溶液（1L)，析出白色固体，用二氯甲烷洗涤，直至 TLC显示为一个点,干燥得白色产品。
【文档编号】C07C269/04GK104211619SQ201410407233
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月19日 优先权日:2014年8月19日
【发明者】卢俊灵 申请人:苏州维泰生物技术有限公司