一种合成帕瑞肽的方法
【专利摘要】本发明涉及医药合成领域，公开了一种合成帕瑞肽的方法。所述方法将N端和C端有保护基的赖氨酸在有机碱作用下与树脂偶联，得到肽树脂1；按照帕瑞肽线性C端到N端的氨基酸顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂和活化试剂作用下，将其余保护氨基酸进行逐一延伸偶联，每次延伸偶联后均得到对应肽树脂，完成偶联后去除保护基，在缩合试剂和活化试剂作用下进行环化，最终获得帕瑞肽树脂，然后酸解获得帕瑞肽粗品；帕瑞肽粗品纯化得到帕瑞肽纯品。本发明选择合适的合成方案，选择恰当原料直接完成羟脯氨酸的偶联环节，并优化了整个合成工艺，调整酸解液、偶联试剂以及树脂的组合搭配，大幅提高了帕瑞肽粗品的纯度，具有较高的总收率。
【专利说明】-种合成帕瑞化的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种合成帕瑞肤的方法。
【背景技术】
[0002] 帕瑞肤（Pasireotide)为一种生长激素抑制剂类似物，可通过与其受体结合抑制 ACTH的释放从而减少皮质醇分泌。帕瑞肤为6环肤，结构中有6个氨基酸残基，氨基酸序列 如下：
[0003] 切clo [Tyr 炬zl) i-Phe2-Hyp (2-aminoeth}dca;rbo:xyl) 3-Phg4-D-T巧日-Lys6]
[0004] 帕瑞肤结构式为：
[0005]
【权利要求】
1. 一种合成帕瑞肽的方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1、N端和C端有保护基的赖氨酸在有机碱作用下与树脂进行偶联，得到肽树脂1 ; 步骤2、按照帕瑞肽线性肽氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂 和活化试剂作用下，将其余保护氨基酸进行逐一延伸偶联，每次延伸偶联后均得到对应的 肽树脂，完成所有保护氨基酸的偶联后去除保护基，继续在缩合试剂和活化试剂作用下进 行环化，最终获得帕瑞肽树脂，然后酸解获得帕瑞肽粗品；其中，所述其余保护氨基酸包含 Fmoc-Hyp(Boc-(2-aminoethyl)carboxyl)； 步骤3、帕瑞肽粗品纯化得到帕瑞肽纯品。
2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述酸解采用由体积百分比为80-95%的 TFA、体积百分比为1-10%的EDT、体积百分比为0-2%的Tis、余量为水组成的混合酸解液 酸解。
3. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述N端保护基为Fomc保护基，C端 保护基为All保护基。
4. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述树脂为2-CTC树脂。
5. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述N端和C端有保护基的赖氨酸和 树脂的摩尔比为1-6:1。
6. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，每次延伸偶联时所述保护氨基酸和对应肽 树脂的摩尔比为1-6:1。
7. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述缩合试剂为N，N-二异丙基碳二亚 胺、N，N-二环己基碳二亚胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/有机碱、 2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基）-1，1，3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯/有机碱、苯并三氮 唑-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸盐/有机碱、0-苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲四氟 硼酸酯/有机碱中的一种。
8. 根据权利要求1或7所述方法，其特征在于，所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙 胺或N-甲基吗啡啉。
9. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述活化试剂为1-羟基苯并三唑或N-羟 基-7-氮杂苯并三氮唑。
10. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述其余保护氨基酸为所述其余保护氨基 酸为：Fmoc-D-Trp (Boc)、Fmoc-Phg、Fmoc-Hyp (Boc-(2-aminoethyl) carboxyl)、Fmoc-Phe 和 Fmoc-Tyr(Bzl)。
【文档编号】C07K7/64GK104447962SQ201410837093
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月29日 优先权日:2014年12月29日
【发明者】郭德文, 曾德志, 董华建, 文永均 申请人:成都圣诺生物科技股份有限公司