专利名称：：旋光活性羧酸及其制法和药用组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的旋光活性羧酸及其制备方法和含有它们的药用组合物。更具体地讲，本发明涉及通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸及其生理学上可接受的盐和酯式中R1是芳基，芳氧基，芳硫基，芳亚磺酰基，芳磺酰基或芳氨基，上述基团中的芳基部分可以被一个或多个下列基团取代羟基，囟素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-8烷基氨基和二C1-8烷基氨基;R2是芳基，所述芳基可被一个或多个下列取代基取代羟基，囟素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-8烷基氨基和二C1-8烷基氨基;A是含3至10个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂族基团，该基团可插入杂原子，条件是在不饱和脂族碳原子上没有杂原子;Y是氧原子或-S(O)n-基团，其中n是0，1或2;和B是价键或含多至5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和脂族基团。本发明还涉及至少含一种通式Ⅰ化合物的药用组合物，用于治疗糖尿病、前驱糖尿病，特别是成熟早期糖尿病。此外，本发明化合物还显示出明显的降脂作用，因此可用于治疗脂肪代谢疾病。在专利申请WO-A-87/00521和EP-A-O279162中描述了通式Ⅰ的羧酸，这些专利申请中包括的实施例只是涉及外消旋体的制备。其中所述的化合物在其羧基官能团的α-位具有一个取代基作为共同的结构部分。这些羧酸具有价值的药理学性质。具体地讲，它们可用于使已降低的胰岛素敏感性(例如糖尿病代谢状态发生的低胰岛素敏感性)恢复正常。现在我们已惊奇地发现在至今仅仅以外消旋体为人们所知的那些化合物中，其作用主要是其对映体中的一个对映体贡献的，优选的是左旋体。通过选择适宜的旋光纯R-或S-异构体，与原外消旋体比较，即使剂量降低4-100倍，仍可达到理想的药理作用。这具有很大的治疗用途，因为用有药理学活性的异构体代替外消旋体给药，就不会出现由无药理学活性的异构体产生的副作用。因此可明显增加治疗的安全界限。其优点是可以以更低的剂量施用有药理学活性的异构体，与外消旋体比较，低40-50倍，有时低至100倍。本发明化合物特别适合制备药用组合物，供口服以治疗糖尿病，特别是Ⅱ型或Ⅱb型糖尿病。因此可首先影响Ⅱ型糖尿病人的周围抗胰岛素性。按本发明的知识，作为成熟早期糖尿病主要原因之一的胰岛素和葡萄糖的利用失调起着重要作用。由于这种利用失调，引起高胰岛素血症，而高胰岛素血症又是产生大血管病并发症的危险因素。对肥胖的Ⅱ型糖尿病人的研究表明用本发明化合物不仅能降低葡萄糖水平而且还能降低胰岛素水平。根据它们的特异的作用机制，本发明化合物还具有某些优点它们不会引起低血糖，而且由于还降低胰岛素水平，故降低了Ⅱ型糖尿病人动脉硬化的危险性。因此它们也可用于预防动脉硬化病。此外，它们对增加的血压值具有正影响并使甘油三酸酯和胆固醇水平降低。在所有的定义中，芳基指的是含6至14个碳原子的芳烃基团，优选的是苯基和萘基。在所有的定义中，取代的芳基指的是含6至14个碳原子的芳烃基团，它被一个或多个下述基团取代羟基，囟素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，可被一个或二个C1-8烷基取代的氨基。上述的芳基部分最好含有一个、两个或三个上述的取代基。上述的烷基部分优选的含多至6个碳原子，更优选的含多至4个碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，异丁基，叔丁基和新戊基。特别优选的芳基部分包括苯基，4-甲基苯基，4-叔丁基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基和4-氯苯基。囟素指的是氟、氯、溴和碘，优选的是氟、氯和溴。直链的脂族基团A优选的是下述的亚烷基和中间插入杂原子X的亚烷基a)-(CH2)o-，其中o是3至10;和-(CH2)p-X-(CH2)q-，其中p是2至8，q是1至6;上述的o、p和q都是整数，p和q之和不大于10，X是氧或硫原子或NH基团。b)-CH2-X-(CH2)q-，-CH＝CH-CH2-，-C＝C-CH2-，-C＝C-(CH2)p-，其中p、q和X的定义同上。然后，R1最好是芳基。支链的脂族基团可以是例如-CH2-CH(CH3)-CH2-或-CH＝C(CH3)-CH2-，然后R1最好是芳基。所谓的亚烷基B优选的是基团-(CH2)r-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-和-CH＝CH-，其中r是整数1至5。通式Ⅰ化合物可以以游离酸或与弱碱或强碱形成生理学上可接受的盐的形式存在。所述盐可按下法制备例如，将其与氢氧化钠或钾的水溶液或与氨的水溶液反应。生理学上可接受的盐优选的是碱金属盐，碱土金属盐和铵盐，以及与降血糖的双胍形成的盐。本发明羧酸也可用低级醇(如甲醇、乙醇或丙醇)酯化，生成相应的生理学上可接受的酯。由通式Ⅰ羧酸衍生的酯含有下述的醇成分具有多至6个碳原子的低级单羟基醇，其中优选的是甲醇、乙醇和正丁醇;或具有2至6个碳原子的多羟基醇，例如丙三醇;或具有其它官能团的醇，例如乙醇胺。本发明还提供制备通式Ⅰ旋光活性化合物的R-和S-异构体的方法其中a)按已知方法，将通式Ⅰ化合物的外消旋混合物与旋光活性碱如麻黄碱反应，通过物理方法，例如部分结晶法或固一液色谱法将得到的非对映异构体盐分离，然后再转变成游离酸;b)按已知方法，将通式Ⅰ化合物的低级酯外消旋混合物用酶(例如酯酶或脂肪酶)进行对映体选择性地裂解;或c)按已知方法，将通式Ⅱ的旋光活性化合物(S-或R-异构体)与通式Ⅲ化合物反应，通式Ⅱ为式中R1和A的定义同前，X是离去基团，例如囟原子，或磺酸基例如三氟甲基磺酰氧基或4-氯苯基磺酰氧基，R3是C1-8烷基，通式Ⅲ为式中B和R2的定义同上，Y是硫或氧原子。得到的通式Ⅰ化合物的酯然后通过皂化转变成通式Ⅰ化合物的游离酸;和得到的其中Y是硫原子的衍生物如果必要，按已知方法通过硫原子的氧化，将其转变成其中Y是SO或SO2的衍生物。通式Ⅱ的光学活性化合物可按下法制备a)囟代或磺化通式(Ⅳ)的旋光活性化合物(R-或S-异构体)式中R1、A和R3的定义同前;或b)按已知方法分离通式Ⅱ化合物的外消旋体混合物(其中R3是氢原子，R1和A的定义同前)与旋光活性碱形成的非对映体盐;然后再游离出该酸，并通过酯化将其转变成成式Ⅱ化合物的旋光活性酯。通式(Ⅳ)的旋光活性化合物可按下法制备a)按已知方法(例如参见H.C.Brown，G.G.PaiandP.K.Jadhav，J.A.C.S.106，1531/1984)，将通式Ⅴ化合物进行立体选择性还原，式中R1，A和R3的定义同前;或者b)分离通式Ⅳ化合物的外消旋混合物(其中R3是氢原子，R1和A的定义同前)与旋光活性碱形成的非对映体盐;然后将其变成游离酸，并将通式Ⅳ的旋光活性酸转变成需要的R3具有前述定义的酯。通式Ⅰ化合物的外消旋混合物的制备描述于专利申请WO-A-87/00521和EP-A-O279162中。就药用组合物的制备而言，按已知的方法，将通式Ⅰ化合物与适宜的药用载体物质、芳香剂、调味剂和着色剂混合，制成片剂或糖衣片，或者将通式Ⅰ化合物与适宜的添加剂混悬或溶解于水或油(例如橄榄油)中。通式Ⅰ化合物可以以液体或固体的形式口服或非肠道给药。作为注射介质，最好采用水，其中可含有注射溶液惯用的稳定剂、溶解剂和/或缓冲液。这些添加剂包括例如，酒石酸盐和硼酸盐缓冲液，乙醇，二甲基亚砜，复合构成物(如乙二胺四乙酸)，高分子量聚合物(如液体聚环氧乙烷)和山梨酸酐的聚乙烯衍生物。固体载体包括例如，淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纤维素，滑石，高分散硅酸，高分子量脂肪酸(如硬脂酸)，明胶，琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动物和植物脂肪，和固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)。如果必要，口服给药的化合物还可含有调味剂和甜味剂。给药的剂量取决于接受者的年龄、健康状况和体重，病情，同时进行其它治疗的性质，治疗的频率和期望的作用性质。本发明活性化合物的日剂量通常为0.1-50mg/kg体重。为了获得理想的结果，每天一般0.5-40mg/kg，优选的为1.0-20mg/kg，一次或分多次给药。除实施例中叙述的化合物外，本发明优选的化合物还包括下列通式Ⅰ化合物及其盐和酯，和特别是左旋(-)-异构体1.5-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-戊酸，2.2-(4-甲基苯氧基)-4-(2-苯基乙氧基)-丁酸，3.4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-丁酸4.4-[2-(4-氯苯基)-乙氨基]-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-丁酸5.5-(4-氯苯基甲氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-戊酸6.2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-6-苯氧基-己酸7.6-(2-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸8.6-(4-氯苯氧基)-2-(4-氰基苯氧基)-己酸9.6-(4-氯苯氧基)-2-(4-二甲氨基苯氧基)-己酸10.6-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸11.6-(4-羟基苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸12.2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯硫基]-6-苯氧基-己酸13.6-(4-氯苯硫基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸14.6-(4-氯苯磺酰基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸15.6-(4-氯苯磺酰基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-己酸16.6-(4-氯苯磺酰氨基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-己酸17.6-(4-氯苯氨基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-己酸18.2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-7-苯基-庚酸19.2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-7-(4-甲基苯基)-庚酸20.2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-7-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-庚酸21.7-(4-氯苯基)-2-(4-丁基苯氧基)-庚酸22.2-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-7-(4-氯苯基)-己酸23.7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯氧基]-庚酸24.7-(4-氯苯基)-2-(3，5-二甲基-4-羟基-苯氧基)-庚酸25.2-(4-氯苯氧基-7-(4-氯苯基)-庚酸26.2-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯氧基]-7-(4-氯苯基)-庚酸27.7-(4-氯苯基)-2-[4-甲氧基苯氧基)-庚酸28.7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙氧基)-苯氧基]-庚酸29.7-(4-氯苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)-庚酸30.7-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-庚酸31.2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-7-(3，5-二甲基-4-羟基苯基]-庚酸32.7-[3，5-双-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸33.2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-7-(3-三氟甲基苯基)-庚酸34.7-(2-二甲氨基苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸35.2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯硫基]-苯基-庚酸36.7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯硫基]-庚酸37.7-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基苯基)-乙硫基]-庚酸38.2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-8-苯基辛酸39.8-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-辛酸40.8-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-辛酸给出下述实施例的目的是为了解释本发明实施例1(+)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸钠盐将145g(0.373mol)外消旋的7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸的50ml乙酸乙酯和150ml异己烷的溶液与61.6g(0.373mol)(1R，2S)-(-)-麻黄碱的50ml乙酸乙酯和150ml异己烷溶液混合，慢慢产生结晶，将其于乙酸乙酯中重结晶3次，得100.9g(按所用的外消旋体计，理论量的49%)(+)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸[(1R，2S)-(-)-麻黄碱]盐，D＝-6.9°(C＝1%，甲醇)。在冰冷却和搅拌下，将100g(0.18mol)(+)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸[(1R，2S)-(-)-麻黄碱]盐加入250ml2N盐酸中。用乙醚提取混合物，提取液干燥，蒸发，得70.2g(定量产率)(+)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸，无色油，D＝+13.5°(C＝1%，甲醇)。将70g(0.18mol)(+)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸、200ml乙醇和70ml水的混合物在搅拌下滴入90ml2NNaOH液，将混合物搅拌至溶液澄清为止。蒸去乙醇，残余物用水稀释，用炭使溶液清澈，蒸干，得68.6g(理论量的93%)(+)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸钠盐，非晶形粉末，D＝+11.9°(C＝1%，甲醇)。按类似于实施例1的方法，由(1R，2S)-(-)-麻黄碱和下述的外消旋体制得了下述的旋光活性异构体a)外消旋-7-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-庚酸，(+)-7-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-庚酸钠盐，m.p.＞270℃(非晶形);b)外消旋-6-苯氧基-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]庚酸，(+)-6-苯氧基-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]庚酸钠盐，m.p.＞300℃;c)外消旋-7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]庚酸，(+)-7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸钠盐，m.p.＞270℃，D＝+6.7°(C＝1%，甲醇);d)外消旋-7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1-甲基乙基)-苯氧基]庚酸，(+)-7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1-甲基乙基)-苯氧基]-庚酸钠盐;e)外消旋-5-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]戊酸，(+)-5-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-戊酸钠盐。实施例2(-)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸钠盐将145g(0.373mol)外消旋的7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸的50ml乙酸乙酯和150ml异己烷的溶液与65g(0.373mol)(1S，2R)-(+)-麻黄碱半水合物的50ml乙酸乙酯和150ml异己烷溶液混合，产生的结晶抽滤滤出，将其于乙酸乙酯中重结晶3次，得99.8g(按所用的外消旋体计，理论量的48%)(-)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸[(1S，2R)-(+)-麻黄碱]盐，D＝+6.8°(C＝1%，甲醇)。按实施例1的类似方法，将99.5g(0.18mol)(-)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸[(1S，2R)-(+)-麻黄碱]盐用2N盐酸转变成游离酸。得69.8g(定量产率)(-)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸，无色油，D＝-13.7°(C＝1%，甲醇)。将69.8g(0.18mol)(-)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-己酸按类似于实施例1的方法，用2NNaOH液，将其转变成钠盐。得69.9g(理论量的95%)(-)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸钠盐，非晶形粉末，D＝-11.3°(C＝1%，甲醇)。按类似于实施例2的方法，由(1S，2R)-(+)-麻黄碱和下述的外消旋体制得了下述的旋光活性异构体a)外消旋-7-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-庚酸，(-)-7-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-庚酸钠盐，m.p.＞290-292℃，D＝-6.5°(C＝1%，甲醇);b)外消旋-6-苯氧基-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]庚酸，(-)-6-苯氧基-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]庚酸钠盐，m.p.＞300℃，D＝-2.6°(C＝1%，甲醇);c)外消旋-7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]庚酸，(-)-7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸钠盐，m.p.＞270℃，D＝-7.5°(C＝1%，甲醇);d)外消旋-7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1-甲基乙基)-苯氧基]庚酸，(-)-7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1-甲基乙基)-苯氧基]-庚酸钠盐;e)外消旋-5-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]戊酸，(-)-5-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-戊酸钠盐。实施例3(+)-6-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸将28.5g(82mmol)外消旋-6-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸的165ml乙酸乙酯溶液与13.5g(82mmol)(1R，2S)-(-)-麻黄碱的165ml乙酸乙酯溶液混合，加入晶种，慢慢析出结晶，吸滤分离出结晶，并于乙酯乙酯中重结晶3次。在搅拌和冰冷却下将结晶加入100ml1N的盐酸中，用乙酸乙酯提取，干燥提取液，并蒸发，得12.6g(按所用的外消旋体计算，理论量的44%)(+)-6-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸，m.p.72-73℃，D＝+5.2°(C＝1%，甲醇)。用类似的方法，由下述的外消旋体和麻黄碱制得下述的旋光活性异构体a)外消旋-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-庚酸和(1R，2S)-(-)-麻黄碱(+)-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-庚酸，m.p.80℃，D＝+13.0°(C＝1%，甲醇);b)外消旋-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-庚酸和(1R，2S)-(-)-麻黄碱，(+)-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-庚酸，m.p.58-60℃，D＝+62.1°(C＝1%，甲醇);c)外消旋-5-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯磺酰基)-4-戊炔酸和(1R，2S)-(-)-麻黄碱，(+)-5-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯磺酰基)-4-戊炔酸，m.p.133-136℃，D＝+21.3°(C＝1%，甲醇);实施例4(-)-6-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸将24.0g(69mmol)外消旋-6-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸的140ml乙酸乙酯溶液与11.4g(69mmol)(1S，2R)-(+)-麻黄碱的140ml乙酸乙酯溶液混合，加入晶种，慢慢析出结晶，吸滤分离出结晶，并于乙酸乙酯中重结晶3次。在搅拌和冰冷却下将结晶加入100ml1N的盐酸中，用乙酸乙酯提取，干燥提取液，并蒸发，残余物于异己烷中研磨，得11.1g(按所用的外消旋体计算，理论量的46%)(-)-6-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸，m.p.72-74℃，D＝-5.2°(C＝1%，甲醇)。用类似的方法，由下述的外消旋体和麻黄碱制得下述的旋光活性异构体a)外消旋-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-庚酸和(1S，2R)-(+)-麻黄碱(-)-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-庚酸，m.p.79.5℃，D＝-13.1°(C＝1%，甲醇);b)外消旋-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-庚酸和(1S，2R)-(+)-麻黄碱，(-)-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-庚酸，m.p.59℃，D＝-61°(C＝1%，甲醇);c)外消旋-5-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯磺酰基)-4-戊炔酸和(1S，2R)-(+)-麻黄碱，(-)-5-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯磺酰基)-4-戊炔酸，m.p.134-136℃，D＝-21.8°(C＝1%，甲醇)。实施例5下面以举例的方式描述药理学试验结果，结果表明本发明的对映异构体对具有不同的作用。方法用具有遗传性超重Ⅱ型糖尿病和存在抗胰岛素性的ob/ob小鼠，测定本发明化合物的降血糖作用。将本发明的试验化合物制成纤基乙酸钠混悬液喂动物(n＝10)5天。在第5天将动物处死，测定血糖浓度，结果与同时进行的对照组(n＝10)比较，以百分降低率示于表1中表1血糖降低率</tables>n.s.＝无显著性P＞0.0权利要求1.通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸及其生理学上可接受的盐和含有多至8个碳原子的酯式中R1是含6-14个碳原子的芳基，芳氧基，芳硫基，芳亚磺酰基，芳磺酰基或芳氨基，上述基团中的芳基部分可以被一个或多个下列基团取代羟基，囟素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-8烷基氨基和二C1-8烷基氨基；R2是含6-14个碳原子的芳基，所述芳基可被一个或多个下列取代基取代羟基，囟素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，C1-8烷基氨基和二C1-8烷基氨基；A是含3至10个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂族基团，该基团可插入氧原子或-S(O)n-基团(式中n是0、1或2)或-NH-基团，其链长至少有3个碳原子，条件是在不饱和脂族碳原子上没有杂原子；Y是氧原子或-S(O)n-基团，其中n是0，1或2；和B是价键或含多至5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和脂族基团。2.权利要求1的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸，其中R1是苯基，苯氧基，苯硫基，苯亚磺酰基，苯磺酰基或苯氨基，上述基团可以被一个或多个下列基团取代，囟素，羟基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基。3.权利要求2的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸，其中R1是4-氯苯基或2-甲氧基苯基。4.前述权利要求中任一权项的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸，其中R2是苯基，该苯基可被一个或多个下述基团取代囟素，羟基，C1-8烷基，C1-8烷氧基和三氟甲基。5.权利要求4的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸，其中R2是4-甲基苯基或4-叔丁基苯基。6.前述权利要求中任一权项的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸其中A是基团-(CH2)o-，o是3至10;或基团-(CH2)p-X-(CH2)q，p是2-8和q是1-6;o、p、q都是整数，p和q之和不大于10，X是氧原子;如果R1是其定义中的苯基时，A是下列基团之一-CH2-X-(CH2)q-，-CH＝CH-CH2-，-C＝C-CH2-，-CH＝CH-(CH2)p-或-C＝C-(CH2)p-，其中p、q和X的定义同上。7.前述权利要求中任一权项的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸，其中B是价键，或基团-(CH2)r-，其中r是1-5，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C＝C-或-CH＝CH-。8.前述权利要求中任一权项的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸，其中Y是氧原子。9.前述权利要求中任一权项的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸，其中Y是氧原子和B是价键。10.权利要求的通式(Ⅰ)的羧酸衍生物，它们选自下述化合物(+)-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-庚酸，(-)-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-庚酸，(+)-5-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯磺酰基)-戊炔酸，(-)-5-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯磺酰基)-戊炔酸，(-)-7-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-庚酸，(+)-6-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸，(-)-6-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲基苯氧基)-己酸，(-)-7-(4-氯苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-庚酸，(+)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-6-苯氧基-己酸，(-)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)-苯氧基]-6-苯氧基-己酸，(+)-7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-庚酸，(-)-7-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-庚酸;以及上述化合物的生理学上可接受的盐和其C烷基酯。11.权利要求1的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸，所述的化合物包括在说明书中特别例举的化合物。12.制备权利要求1-11中通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸的方法a)按已知方法，将通式Ⅰ化合物的外消旋混合物与旋光活性碱反应，通过物理方法，例如部分结晶法或固一液色谱法将得到的非对映异构体盐分离，然后再将其转变成游离酸;或b)按已知方法，将通式Ⅰ化合物的低级酯外消旋混合物用酶(例如酯酶或脂肪酶)进行对映体选择性地裂解;或c)按已知方法，将通式Ⅱ的旋光活性化合物(S-或R-异构体)与通式Ⅲ化合物反应，通式Ⅱ为式中R1和A的定义同前，X是离去基团，例如囟原子，或磺酸残基，R3是C1-8烷基，通式Ⅲ为式中B和R2的定义同上，Y是硫或氧原子;然后将得到的通式Ⅰ化合物的酯皂化成通式Ⅰ化合物的游离酸;和如果必要时，将得到的其中Y是硫原子的衍生物通过硫原子的氧化，将其转变成其中Y是SO或SO2的衍生物。13.权利要求12的方法，用以制备权利要求1-11中任一权项的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸，它们是说明书中所描述和例举的羧酸。14.权利要求12或13的方法制备权利要求1-11中任一权项的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸。15.药用组合物，该组合物含有至少一种权利要求1至11和14中任一权项的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸及常规的药用载体和添加剂。16.将权利要求1至11和14中任一权项的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸用于制备具有降血糖作用的药用组合物。17.将权利要求1至11和14中任一权项的通式(Ⅰ)的R-和S-羧酸用于制备药用组合物，以治疗糖尿病、前驱糖尿病、成熟早期糖尿病和脂肪代谢疾病。全文摘要本发明提供了下式的R-和S-羧酸及其药学上可接受的盐和酯；还提供了制备式(1)化合物的方法和含有它们的药用组合物。所述药用组合物用于治疗糖尿病、前驱糖尿病和成熟早期糖尿病及脂肪代谢疾病。式中R文档编号C07C255/54GK1065454SQ9210245公开日1992年10月21日申请日期1992年4月2日优先权日1991年4月5日发明者H·P·沃尔夫,F-H·屈勒申请人:曼海姆泊灵格股份公司