专利名称：旋光性吡咯衍生物及其制造方法
技术领域：
本发明涉及一种以医农药领域为首的多方面领域中，制造上重要化合物的、旋光性2-苯基-2，3-的羟基丙基吡咯衍生物的新颖的短工序制造方法。
背景技术：
近年来，随着因AIDS等感染造成的免疫功能不全患者的增加，以及因高度医疗进展或高龄者增加引起的免疫力降低患者的增加，所谓以随机感染症为代表的真菌感染症成为问题。对于免疫功能低下者来说，念珠菌病和曲酶病等内在性真菌感染疾病，危及生命的重症也不少，是医疗临床应当注意的感染疾病之一。过去，针对这些感染症，一直采用以フルコナゾ-ル为代表的吡咯系抗真菌剂，但是，近年来由于耐药菌的出现和受到基本医疗作用不足的指责，而希望开发出一种对广谱菌种有效而且治疗效果更好的治疗药物(《医药杂志》37卷7期，115～119页，2001年)。
另一方面，近年来开发中的吡咯系抗真菌剂，具有结构更加复杂化的趋势，特别是如何有效地构筑吡咯甲基结合的不对称碳原子、和与之连接存在的不对称碳原子部位，成为技术上的一大难题(《J.Med.Chem.》41卷，1869～1882页，1998年)。但是，迄今为止，从工业观点来看尚未确立廉价而稳定的制造方法。
以下说明已有的制造技术。
作为连续的不对称碳原子部位的构筑方法，无论哪种情况下都需要经由α-羟基苯基酮衍生物，采用对酮基进行非对映立体异构的选择性增碳环氧化方式来构筑(《Chem.Pharm.Bull.》41卷6期，1035～1042页)。但是，已有的制造方法，是在工业上有极为常见的以下问题的方法(1)非对映立体异构选择性差、仅有约4∶1，(2)只分离目的异构体、收率低，(3)工序多，分离、精制极为复杂，(4)因反应条件而消旋化等。此外，α-羟基苯基酮衍生物本身，在制造方法上也有多个工序(《Bioorg.Med.Chem.Lett.》1卷7期，349～352页，1991年)，或者需要不对称催化剂等价格昂贵的反应试剂(《Terahedron Letters》37卷36期，6531～6534页，1996年)，因而不能充分满足作为工业制造方法的要求。近年来，虽然有人报告了对这些已有方法改进的以L-丙氨酸为出发原料的新颖的制造方法(第6300522号美国专利公报)，但是在经由α-羟基苯基酮衍生物这一点上尚未解决根本问题，是不一定能满足工业要求的制造方法。
这样，尽管希望开发更加有用的新颖的吡咯系抗真菌剂，但是由于是具有两个不对称碳原子的旋光性化合物，所以在已有技术中，从工业观点来看尚未确立廉价和稳定的制造方法，关于这些中间体化合物，也希望尽早开发出更有效的新颖制造方法。
发明内容
本发明的课题在于提供一种医农药领域中有用的化合物，特别是成为在旋光性的吡咯系抗真菌剂制造过程中极为重要的中间体的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法；从工业观点来看，提供了在短工序、廉价且稳定的制造方法以及该制造方法的几个工序中制造的新颖的中间体。
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现以具有旋光性的α-羟基羧酸衍生物作为出发原料，使之与吡咯乙酸衍生物反应，能够制造出在医农药领域中非常重要的中间体新颖的旋光性的吡咯烷基酮衍生物。此外发现，借助于保护基的选择和反应条件的控制，能够使针对旋光性的新颖的吡咯烷基酮衍生物的烷基化反应自由地进行反式或顺式构型的高非对映立体异构选择性反应，制成非常重要的医农药中间体的新颖的旋光性吡咯甲基醇衍生物。还发现了一种全新的制造路线，即通过对新颖的旋光性吡咯甲基醇衍生物进行选择性脱去保护，能够得到医农药中非常重要的中间体的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物。发现此时几乎没有伴随反应的消旋化，能够选择性地制造高的光学纯度的具有所需立体构型的化合物。特别是作为旋光性的α-羟基羧酸衍生物而利用廉价的乳酸衍生物，采用甲硅烷基系保护基作为保护基，经由新颖的旋光性甲硅烷氧基-吡咯基烷基酮衍生物的情况下，能以极高的选择性进行烷基化反应，得到对于制造旋光性的吡咯系抗真菌剂来说极为重要的中间体—新颖的旋光性甲硅氧烷基-吡咯甲基醇衍生物。由此，旋光性的吡咯系抗真菌剂制造用的极为重要的中间体，具有高的光学纯度和所需立体构型的2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的制造，从工业观点来看，能够在短工序中廉价而稳定地进行，因而完成了本发明。
也就是说，本发明如下面的[1]～[14]所述。
一种由通式(6)表示的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法， (式中，R1表示可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基团；R5和R6互相独立地表示卤原子、烷氧羰基、芳氧羰基、可以被取代的氨基、可以被取代的酰胺基、可以被取代的烷基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳烷氧基、可以被取代的苯基、可以被取代的苯氧基、可以被取代的杂环基团或可以被取代的杂环氧基；碳原子上的*号是指不对称碳原子、能够以反式构型或顺式构型；Y表示碳原子或氮原子)其特征在于，使由通式(1) (式中R1、*与上述同义；R2表示作为羟基保护基用的醚系保护基、缩醛系保护基或甲硅烷基保护基；R3表示羟基、卤原子、可以被取代的酰基、可以被取代的碳酸酯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳烷氧基、可以被取代的苯氧基或可以被取代的氨基。)表示的旋光性α-羟基羧酸衍生物，与由通式(2) (式中，R4表示氢、可以被取代的烷基、碱金属、碱土金属盐；Y与上述同义。)表示的吡咯乙酸衍生物在碱性条件下反应，制造由通式(3) (式中，R1、R2、*和Y与上述同义。)表示的吡咯甲基酮衍生物，然后使由通式(3)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4) (式中，R5和R6与上述同义。A表示Li、MgX、ZnX、TiX3、Ti(OR7)3、CuX或CuLi。其中X表示卤原子，R7表示可以被取代的烷基。)表示的苯基金属试剂进行非对映立体异构选择性反应，制造由通式(5) (式中，R1、R2、R5、R6，*和Y与上述同义。)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物，进而使由通式(5)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物中的、由R2表示的羟基的保护基选择性脱去保护。
一种由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的吡咯甲基酮衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(1)(式中，R1、R2、R3和*与上述同义。)表示的α-羟基羧酸衍生物，与由通式(2)(式中R4和Y与上述同义。)表示的吡咯乙酸衍生物在碱性条件下反应。
一种由通式(5)(式中R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4)(式中R5、R6、A、X和R7与上述同义)表示的苯基金属试剂进行非对映立体异构选择性反应。
一种由通式(5)(式中R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4)(式中R5、R6、A、X和R7与上述同义)表示的苯基金属试剂进行反式选择性反应。
一种由通式(5)(式中，R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4)(式中R5、R6、A、X和R7与上述同义)表示的苯基金属试剂进行顺式选择性反应。
一种由通式(6)(式中，R1、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(5)(式中，R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物中的、由R2表示的羟基的保护基选择性脱去保护。
[1]～[6]中任何一项记载的制造方法，其中R1是甲基，R5和R6是氟原子或氯原子。
一种由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基酮。
按照[8]记载的旋光性吡咯甲基酮，其中R1是甲基。
按照[9]记载的旋光性吡咯甲基酮，其中R2是甲硅烷基系保护基。
一种旋光性吡咯甲基醇衍生物，是由通式(5)(式中，R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物，其中R2是甲硅烷基系保护基。
按照[11]记载的旋光性吡咯甲基醇衍生物，其中R1表示甲基。
按照[12]记载的旋光性吡咯甲基醇衍生物，其中R5、R6表示卤原子。
按照[13]记载的旋光性吡咯甲基醇衍生物，其中Y表示氮原子。
发明的最佳实施方式以下详细说明本发明的化合物。
本发明中所述的“可以被取代的烷基”是指，烷基的任意位置可以被取代的烷基。作为烷基可以举出甲基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基或烯丙基。作为取代基可以举出羟基、甲氧基、苄氧基或甲氧乙氧基等烷氧基，苯氧基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、烷氧羰基、苯氧羰基或者氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。
本发明中所述的“也可以被取代的芳烷基”是指，芳烷基的任意位置也可以被取代的芳烷基。作为芳烷基可以举出苄基、萘甲基、苯乙基或9-芴基甲基等。作为取代基可以举出甲基、叔丁基或苄基等烷基，环丙基、环戊基或环己基等环烷基，苯基、羟基、甲氧基、苄氧基或甲氧乙氧基等烷氧基，苯氧基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基或者氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。
本发明所述的“可以被取代的芳基”是指，在芳基的任意位置可以被取代的芳基。作为芳基可以举出苯基、萘基、蒽基、芴基或菲基等。作为取代基可以举出甲基、叔丁基或苄基等烷基，环丙基、环戊基或环己基等环烷基，苯基、羟基、甲氧基、苄氧基或甲氧乙氧基等烷氧基，苯氧基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基或者氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。
本发明中所述的“可以被取代的杂环”是指，作为杂原子有氧原子、氮原子或硫原子的杂环任意位置可以被取代的杂环。作为杂环可以举出四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻嗯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、噻嗯基、吡啶基、糠基、噻吩甲基、吡啶甲基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、咪唑甲基、吲哚基、吲哚甲基、异喹啉基、喹啉基或噻唑基等。作为取代基可以举出甲基、叔丁基或苄基等烷基，环丙基、环戊基或环己基等环烷基，苯基、羟基、甲氧基、苄氧基或甲氧乙氧基等烷氧基，苯氧基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基或者氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。
本发明所述的“作羟基保护基用的醚系保护基”是指为保护羟基而具有醚键的保护基，可以举出甲基、乙基、叔丁基、辛基、烯丙基、苄基、对甲氧基苯甲醇、芴基、三苯甲基、苯并联甲苯基等。
本发明中所述的“缩醛系保护基”是指为保护羟基而具有缩醛键的保护基，可以举出甲氧甲基、乙氧乙基、甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等。
本发明所述的“甲硅烷系保护基”是指为保护羟基而具有甲硅烷氧基键的保护基，可以举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
作为本发明中的“卤原子”可以举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
本发明中所述的“可以被取代的酰基”是指酰基的任意位置可以被取代的酰基。作为酰基可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、胡椒基酰、苄酰基等。作为取代基可以举出甲基、叔丁基或苄基等烷基，环丙基、环戊基或环己基等环烷基，苯基、羟基、甲氧基、苄氧基或甲氧乙氧基等烷氧基，苯氧基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、烷氧羰基、苯氧羰基或者氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。
本发明中所述的“可以被取代的碳酸酯基”是指碳酸酯的任意位置可以被取代的碳酸酯基。作为碳酸酯基可以举出甲基碳酸酯基、乙基碳酸酯基、异丙基碳酸酯基、苄基碳酸酯基等。作为取代基可以举出甲基、叔丁基或苄基等烷基，环丙基、环戊基或环己基等环烷基，苯基、羟基、甲氧基、苄氧基或甲氧乙氧基等烷氧基，苯氧基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、烷氧羰基、苯氧羰基或者氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。
本发明中所述的“可以被取代的烷氧基”是指，烷氧基的任意位置可以被取代的烷氧基。作为烷氧基可以举出甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、癸氧基或烯丙氧基等。作为取代基可以举出羟基、甲氧基、苄氧基或甲氧乙氧基等烷氧基，苯氧基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、烷氧羰基、苯氧羰基或者氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。
本发明所述的“可以被取代的芳烷氧基”是指，芳烷氧基的任意位置可以被取代的芳烷氧基。作为芳烷氧基可以举出苄氧基、萘甲氧基、苯乙氧基或9-芴基甲氧基等。作为取代基可以举出甲基、叔丁基或苄基等烷基，环丙基、环戊基或环己基等环烷基，苯基、羟基、甲氧基、苄氧基或甲氧乙氧基等烷氧基，苯氧基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、烷氧羰基、苯氧羰基或者氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。
本发明中所述的“可以被取代的苯氧基”是指苯氧基的任意位置可以被取代的苯氧基。作为取代基可以举出甲基、叔丁基或苄基等烷基，环丙基、环戊基或环己基等环烷基，苯基、羟基、甲氧基、苄氧基或甲氧乙氧基等烷氧基，苯氧基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、烷氧羰基、苯氧羰基或者氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。
本发明所述的“可以被取代的氨基”是指氨基的任意位置可以被取代的氨基。作为取代基可以举出甲基、叔丁基或苄基等烷基，环丙基、环戊基或环己基等环烷基、苯基等。
本发明所述的“碱金属”可以举出锂、钠、钾、铷、铯等。
本发明所述的“碱土类金属盐”是指镁、钙、锶、钡、铍等的盐，可以举出卤化镁、烷氧基镁、卤化钙、烷氧基钙、卤化锶、卤化钡、卤化铍等。更详细地讲可以举出-MgCl、-MgBr、-MgOMe、-MgOEt等镁盐，-CaCl、-CaBr、-CaOMe、-CaOEt等钙盐，-BaCl、-BaBr、-BaOMe、-BaOEt等钡盐。而且两个分子吡咯乙酸衍生物也可以形成一个分子的碱土类金属盐。
作为本发明中所述的“烷氧羰基”，可以举出甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。
作为本发明中所述的“芳氧羰基”，可以举出苯氧羰基、萘氧羰基等。
本发明中所述的“可以被取代的酰胺基”是指酰胺基的任意位置可以被取代的酰胺基。作为取代基可以举出甲基、叔丁基或苄基等烷基，环丙基、环戊基或环己基等环烷基、苯基等。
本发明中所述的“可以被取代的杂环氧基”是指杂环氧基的任意位置可以被取代的杂环氧基。作为杂环氧基可以举出四氢吡喃氧基、四氢呋喃氧基、四氢噻嗯氧基、哌啶氧基、吗啉氧基、哌嗪氧基、吡咯氧基、呋喃氧基、噻嗯氧基、吡啶氧基、糠氧基、噻吩甲氧基、吡啶甲氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、咪唑氧基、咪唑甲氧基、吲哚氧基、吲哚甲氧基、异喹啉氧基、喹啉氧基或噻唑氧基等。作为取代基可以举出甲基、叔丁基或苄基等烷基，环丙基、环戊基或环己基等环烷基，苯基、羟基、甲氧基、苄氧基或甲氧乙氧基等烷氧基，苯氧基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基或者氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子等。
从通式(3)化合物向通式(5)化合物进行非对映立体异构选择性反应，是指对于通式(3)的不对称碳原子选择性产生新的不对称碳原子；所述的反式选择性是指在某个面上放置之字形碳链时，对于旋光性碳原子上的R2O-基团在相反一侧产生羟基的选择性，
所述的顺式选择性是指在相同侧产生羟基的选择性。也就是说，反式选择性是指由通式(7)表示的非对映立体异构选择性，由(S)体生成(S，R)体，由(R)体生成(R，S)体的反应。
而且所述的顺式选择性是指由通式(8) 表示非对映立体异构选择性，由(S)体生成(S，S)体，由(R)体生成(R，R)体的反应。
以下将通式(3)、(5)、(6)、(8)、(9)和(10)中包含的化合物列于表1～表10之中。但是这对本申请的发明化合物并无任何限制。
表1 通式(3)
表2 通式(3)
表3
表4
表5
表6
表7 通式(6)
表8 通式(6)
表9 通式(6)
表10 通式(6)
以下就本发明的代表性制造方法进行说明。
以下说明由通式(3)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物的制造方法。
在碱性条件下使由通式(1)表示的旋光性α-烷氧基羧酸衍生物与由通式(2)表示的吡咯乙酸衍生物反应，能够制造由通式(3)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物。本反应在碳—碳键反应后或者同时进行脱碳酸反应，能以高效率导入吡咯甲基。而且，在反应中，虽然初始原料使用了旋光体，但是几乎没有观察到反应引起旋光度的降低。
对于可以使用的碱并无特别限制，可以举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。还可以举出三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环十一碳烯等有机胺碱。此外，还可以举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇盐；以及氢化锂、氢化钠等金属氢化物。另外，还可以举出烷基锂、格林亚尔试剂等有机金属碱，其中可以举出正丁基锂、乙基溴化镁、正丁基氯化镁、叔丁基氯化镁等。酰胺钠、酰胺锂、酰胺镁等金属酰胺碱，其中有二异丙基酰胺锂、二烷基酰胺卤化镁，其中有二异丙基酰胺氯化镁等金属酰胺碱。这些碱可以单独使用或者并用。
作为可以使用的溶剂，只要不妨碍反应的进行，就没有特别限制，可以举出水、甲醇、乙醇、丁醇等醇类溶剂，己烷、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂，二乙醚、二噁烷、乙二醇二甲醚、四氢呋喃等醚类溶剂，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基咪唑啉二酮等。这些溶剂可以单独使用或者两种以上以任意比例的混合溶剂形式使用。反应温度虽然从-78℃直到使用溶剂的沸点都能使用，但是优选从-20℃至溶剂沸点的温度范围。反应时间并无特别限制，从数分钟至数小时均可，但是优选从30分钟至6小时的范围。
以下说明由通式(5)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法。
利用由通式(3)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4)表示的苯基金属试剂反应，能够制造由通式(5)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物。本反应中，通过将由R2表示的羟基的保护基与由A表示的金属加以组合，改变非对映立体异构选择性，组合适当的保护基与金属种类，能够分别自由地形成顺式或反式空间异构体。
总体而论，当R2O基团中的氧原子和参与反应的羰基因金属的配位而使空间结构得以固定的、因所谓螯合模型而使有机金属试剂反应的情况下，能以高的反式非对映立体构型选择性得到目的物。更具体讲，用S构型化合物能够选择性制造S-R构型的化合物，由R构型的化合物能够选择性制造R-S构型的化合物。当具体使用苄基、甲氧基甲基等，使用格林亚尔试剂作为有机金属试剂的情况下，能以高的反式选择性(＞6∶1)进行目的反应。
而且在立体上增大由R2O表示的羟基的保护基，选择适当的金属试剂的情况下，能以高的顺式选择性得到目的化合物。更具体讲，能以高的选择性(＞4∶1)分别由S构型的化合物制造S-S构型的化合物，由R构型的化合物制造R-R构型的化合物。当具体使用甲硅烷基类保护基作为保护基的情况下，能以很高的反式选择性(＞20∶1)进行目的反应。作为甲硅烷基类保护基，可以举出三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等。
而且，本反应中，当以旋光体作为初始原料的情况下，几乎没有观察到反应引起光学纯度的降低。作为可以使用的苯基金属化合物，可以举出苯基锂衍生物、苯基镁衍生物、苯基锌衍生物、苯基钛衍生物、苯基铜衍生物或苯基铜锂衍生物等。此外，通过向反应体系中加入各种添加物，能够使非对映立体异构选择性发生变化或者使收率提高。作为添加物，具体可以举出路易斯酸、季胺盐等。更详细地讲，可以举出CeCl3、MgBr2、MgCl2、ZnCl2、ZnBr2、CuCl2、TiCl4、BF3、AlCl3、SnCl4、SnCl2等。
作为可以使用的溶剂，只要不妨碍反应的进行就没有特别限制，可以举出水、甲醇、乙醇、丁醇等醇类溶剂，己烷、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂，二乙醚、二噁烷、乙二醇二甲醚、四氢呋喃等醚类溶剂，氯仿、二氯甲烷等卤代烃系溶剂，乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基咪唑啉二酮等。这些溶剂可以单独使用或者两种以上以任意比例的混合溶剂形式使用。反应温度虽然从-78℃直到使用溶剂沸点都能使用，但是优选从-40℃至室温范围。反应时间并无特别限制，从数分钟至24小时均可，但是优选从30分钟至6小时的范围。
以下说明由通式(6)表示的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法。
当对由通式(5)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物中由R2表示的羟基部分的保护基进行选择性脱去保护的情况下，能够制造由通式(6)表示的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物。对羟基的保护基脱去保护的方法，只要是不使被脱去保护部分以外的结构产生变化的，就无特别限制。在醚类保护基的情况下，可以采用盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或乙酸处理等的酸处理法，或者采用以钯-碳等作为催化剂的催化加氢处理法处理。而且，在缩醛类保护基的情况下，可以采用盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、吡啶鎓对甲苯磺酸或乙酸等酸处理法等，在甲硅烷基类保护基的情况下，可以采用盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、吡啶鎓对甲苯磺酸或乙酸处理等酸处理法，或者采用四正丁基氟化铵等氟阴离子处理法实施。作为可以使用的溶剂，只要不妨碍反应的进行就没有特别限制，可以举出水、甲醇、乙醇、丁醇等醇类溶剂，己烷、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂，二乙醚、二噁烷、乙二醇二甲醚、四氢呋喃等醚类溶剂，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂，乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。而且这些溶剂可以单独使用或者两种以上以任意比例的混合溶剂形式使用。关于反应温度，从-20℃至使用溶剂的沸点范围均可。反应时间并无特别限制，从数分钟至24小时均可，但是优选从30分钟至6小时的范围。
其中，作为本发明初始原料用的以通式(1)表示的旋光性α-羟基羧酸衍生物，能够容易从市场上买到，或者可以按照一般公知的方法合成。例如可以按照已知方法，用乳酸(《Chem.Pharm.Bull.》41卷第6期，1035～1042页，1993年)、各种氨基酸(《Synthesis》1987年，479页)或α-卤代羧酸衍生物(《Tetrahedron Lett.》1985年，26卷，第5257页)合成。此外，以通式(2)表示的吡咯乙酸衍生物，也能容易地采用已知方法(《Tetrahedron Lett.》2000年，41卷8期，1297页等)合成。而且关于制造方法中没有特别指明的试剂和使用原料一般是市售品，都能容易买到。
以下说明本发明的实施例，但是本发明并不受这些实施例限制。
(3R)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(三苯基甲氧基)-2-丁酮的合成 向三唑乙酸(0.55克)中加入THF(4毫升)和三乙胺(0.44克)，室温下搅拌2小时，在室温下与(2R)-2-(三苯基甲氧基)丙酸甲酯(1.00克)混合，制成均匀溶液A。将0.91M叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(25毫升)加热至40～45℃后，在1小时内滴加上述制备的溶液A。滴加终止后，在40～45℃下搅拌4小时。将反应液冰冷至5℃，滴加2N硫酸30毫升。加入乙酸乙酯(50毫升)萃取目的化合物，得到有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液40毫升、饱和食盐水40毫升洗涤该有机层。洗涤后的有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱(相当于Merck公司的C-300品，15g，仅用氯仿→氯仿∶甲醇＝8∶2)精制。用己烷使得到的残渣结晶，得到淡黄色结晶状标题化合物(0.60克，52％)。熔点162℃(分解)。
H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝7.84(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45-7.25(m，15H)，5.01(d，1H，J＝8.8Hz)，4.40(q，1H，J＝6.9H2)，4.07(d，1H，J＝8.8Hz)，1.51(d，3H，J＝6.9Hz)实施例2](3R)-3-(苄氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮的合成 使用(2R)-2-(苄氧基)丙酸甲酯(20.0克)代替(2R)-2-(三苯基甲氧基)丙酸甲酯，与实施例1同样处理后，得到无色透明糖浆状标题化合物(7.6克，30％)
1H-N.M.R.(270MHz，DMSO-d6)δ＝8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，7.50-7.20(m，5H)，5.55(d，1H，J＝18.6Hz)，5.43(d，1H，J＝18.6Hz)，4.61(s，2H)，4.26(q，1H，J＝6.9Hz)，1.34(d，3H，J＝6.9Hz)[实施例3](3S)-3-(苄氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮的合成 使用(2S)-2-(苄氧基)丙酸苄基酯(1.88克)代替(2R)-2-(三苯基甲氧基)丙酸甲酯，与实施例1同样处理后，得到无色透明糖浆状标题化合物(340毫克，19％)。物理性质与实施例2一致。
(3R)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基) 使用(2R)-2-(甲氧基甲基氧代)丙酸甲酯(2.96克，20毫摩尔)代替(2R)-2-(三苯基甲氧基)丙酸甲酯，与实施例1同样处理后，得到无色透明糖浆状标题化合物(1.59克，40％)。
1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝8.14(s，1H)，7.97(s，1H)，5.36(d，1H，J＝8.8Hz)，5.22(d，1H，J＝8.8Hz)，4.73-4.70(m，1H)，4.40(q，1H，J＝6.9Hz)，3.95-3.87(m，1H).3.59-3.52(m，1H)，1.91-1.55(m，6H)，1.48(d，3H，J＝6.9Hz)[实施例5](3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮的合成
将四氢呋喃(15毫升)加入三唑钠(1.02克，6.87毫摩尔)和无水氯化镁(1.31克，13.7毫摩尔)中，室温下搅拌2小时。加入0.91M叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(15.1毫升)，加热至40～45℃，在40～45℃温度范围内于1小时内滴加(2R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸甲酯(1.00克，4.58毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液。滴加终止后，在40～45℃温度范围内搅拌4小时。向反应液中加入10％硫酸，将反应液的pH调整到2～4，用甲苯(20毫升)萃取目的标题化合物。萃取液经过水洗、无水硫酸镁干燥后，过滤出干燥剂，减压浓缩滤液。得到的粗生成物用硅胶柱色谱(相当于Merck公司的C-300品，15g、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1→1∶1)精制，得到了无色透明糖浆状标题化合物(1.09克，82％)。
1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，5.42(d，1H，J＝19.1Hz)，5.22(d，1H，J＝19.1Hz)，4.39(q，1H，J＝6.9Hz)，1.40(d，3H，J＝6.9Hz)，0.97(s，9H)，0.16(s，6H)光学纯度(キラルHPLC面积法)＝99％ee。
分析条件/DAICL CHIRALPAK AD，洗脱液组成己烷∶2-丙醇∶二乙胺＝90∶10∶0.1，检出方法UV 220nm[实施例6](3R)-3-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-1-基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮的合成 使用(2R)-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-1-基氧代)丙酸甲酯(3.77克，20毫摩尔)，与实施例1同样处理后，得到了无色透明糖浆状标题化合物(2.15克，45％)，是源于THP基团的两种非对映立体异构体的混合物。源于THP基团的非对映立体异构体A1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，5.36(d，1H，J＝8.8Hz)，5.22(d，1H，J＝8.8Hz)，4.73-4.70(m，1H)，4.40(q，1H，J＝6.9Hz)，3.95-3.87(m，1H)，3.59-3.52(m，1H)，1.91-1.56(m，6H)，1.48(d，3H，J＝6.9Hz)源于THP基团的非对映立体异构体BH-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，5.50(d，1H，J＝8.8Hz)，5.32(d，1H，J＝8.8Hz)，4.57-4.54(m，1H)，4.24(q，1H，J＝6.9Hz)，3.95-3.89(m，1H)，3.52-3.42(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，1.57-1.54(m，4H)，1.39(d，3H，J＝6.9Hz)[实施例7](2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的合成 将2，4-二氯溴代苯(202毫克，1.05毫摩尔)溶解在乙醚(4毫升)中，在-70～-65℃温度范围内滴加1.59M正丁基锂的己烷溶液(0.66毫升，1.05毫摩尔)，搅拌30分钟制成A液。另外在减压下于140℃将无水氯化铈(258毫克，1.05毫摩尔)干燥1小时后冷却至室温，加入四氢呋喃(3毫升)后，进行30分钟超声波处理，制成悬浮液B。将悬浮液B滴加到在-70～-65℃温度范围内冷却的A液中。接着在-70～-65℃温度范围内滴加(3R)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(70毫克，0.35毫摩尔)的乙醚(2毫升)溶液，在该温度下搅拌30分钟后升温至室温。在反应液中加入乙酸乙酯(10毫升)和水(10毫升)，分出有机层。有机层经饱和食盐水(5毫升)洗涤后用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂后，减压浓缩滤液，用分离用硅胶薄层色谱(Merck公司制造，20cm×20cm×2mm，展开液仅用乙酸乙酯)精制，得到非对映异构体混合物形式的标题化合物(38毫克，35％)，无色透明浆状物。非对映异构体之比(2R，3S)∶(2S，3R)＝6∶1。非对映异构体之比，是采用实施例18的方法将甲氧基甲基脱去保护的衍生物(2R，3R)体；1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝7.89(s，1H)，7.73(s，1H)，7.48-7.38(m.，1H)，6.79-6.71(m，2H)，4.91-4.72(m，4H)，4.29(q，1H，J＝6.6Hz)，4.13(s，1H)，3.46(s，3H)，1.03(d，3H，J＝6.6Hz)(2S，3R)体；1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝8.02(s，1H)，7.72(s，1H)，7.49-7.40(m.，1H)，6.79-6.69(m，2H)，4.99(d，1H，J＝13.8Hz)，4.59(d，1H，J＝7.0Hz)，4.48(d，1H，J＝13.8Hz)，4.42(d，1H，J＝7.0Hz)，4.41(s，1H)，4.15(q，1H，J＝6.3Hz)，3.08(s，3H)，1.28(d，3H，J＝6.3Hz)[实施例8](2R，3R)-3-(苄氧基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和(2S，3R)-3-(苄氧基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的合成 氮气气氛下将镁(6.0克，46毫摩尔)分散在四氢呋喃(120毫升)中，加入碘(5毫克)搅拌。滴加2，4-二氟溴代苯(48克，248毫摩尔)的四氢呋喃(120毫升)溶液，使内温保持在30～35℃、制成格利亚尔试剂A。另外在减压下于130℃将无水氯化铈(10克，40.8毫摩尔)干燥1小时。冷却至室温后，在氮气气氛下加入四氢呋喃(40毫升)，在悬浮状态下进行30分钟超声波处理，制成悬浮液B。进而将(3R)-3-(苄氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(5.0毫克，20.4毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液滴加到悬浮液B中，再进行30分钟的超声波处理。向悬浮液B中补加四氢呋喃(4毫升)，保持在0℃至-5℃下，滴加上制备的格林亚尔试剂A(24毫升，24毫摩尔)。滴加后再搅拌12小时。在冰冷却下，滴加1N盐酸(200毫升)，用乙酸乙酯(400毫升)萃取得到有机层。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(400毫升)和饱和食盐水(400毫升)洗涤，洗涤后的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，浓缩滤液，得到残余的油状物(10克)。用硅胶柱色谱(相当于Merck公司的C-300品10克，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)将其精制，得到标题化合物(900毫克，12％)，是无色透明浆状物。非对映异构体之比(2R，3R)∶(2S，3R)＝1∶14。非对映异构体之比是采用实施例14的方法使苄基脱去保护的衍生物决定的。
(2R，3R)体；1H-N.M.R.(400MHz，CDCl3)δ＝7.85(s，1H)，7.67(s，1H)，7.42-7.30(m，6H)，6.76-6.68(m，2H)，4.77(d，1H，J＝11.5Hz)，4.72(s，2H)，4.51(d，1H，J＝11.5Hz)，4.15(q，1H，J＝6.3Hz)，4.02(s，1H)，1.04(d，1H，J＝6.3Hz)(2S，3R)体；1H-N.M.R.(400MHz，CDCl3)δ＝7.99(s，1H)，7.72(s，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.29-7.26(m，3H)，7.10-7.08(m，2H)，6.80-6.75(m，1H)，6.71-6.65(m，1H)，4.96(d，1H，J＝14.5Hz)，4.53(d，1H，J＝10.4Hz)，4.45(d，1H，J＝14.5Hz)，4.36(s，1H)，4.27(d，1H，J＝10.4Hz)，3.90(q，1H，J＝6.1Hz)，1.25(d，3H，J＝6.1Hz)使用己烷-乙酸乙酯作为结晶溶剂的情况下，由上述操作得到的无色透明浆状非对映异构体混合物中，优先得到(2S，3R)异构体白色结晶(40克，10％)。熔点＝103～105℃，非对映异构体过剩率＝98％de。非对映异构体过剩率是采用实施例14的方法使苄基脱去保护的衍生物决定的。
(2S，3S)-2-(2，4-二氟代苯基)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的合成
将2，4-二氟溴代苯(139毫克，0.72毫摩尔)溶解在四氢呋喃(4毫升)中，在-70～-65℃温度下，滴加1.59M正丁基锂的己烷溶液(0.45毫升，0.72毫摩尔)，搅拌30分钟。在-70～-65℃温度下滴加(3S)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(47.5毫克，0.24毫摩尔)的乙醚(1毫升)溶液，在该温度下搅拌30分钟后升温至室温。向反应液中加入乙酸乙酯(10毫升)和水(10毫升)，分出有机层。用饱和食盐水(5毫升)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂后、减压浓缩滤液，用分离用硅胶薄层色谱(Merck公司制造，20cm×20cm×2mm，展开液仅用乙酸乙酯)精制，得到非对映异构体混合物形式的标题化合物(15毫克，20％)，无色透明浆状物。非对映异构体之比(2S，3S)∶(2R，3S)＝5∶1。非对映异构体之比是采用实施例18的方法将甲氧基甲基脱去保护的衍生物确定的。物理性质与实施例7一致。
(2R，3R)-2-(2，4-二氟代苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(三苯基甲基氧代)-2-丁醇和(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(三苯基甲基氧代)-2-丁醇的合成 用(3R)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(三苯基甲基氧代)-2-丁酮(1.55g)代替(3R)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮，与实施例7同样进行反应，得到非对映异构体混合物形式的标题化合物(200毫克，10％)，是淡黄色糖浆状物。非对映异构体之比(2R，3R)∶(2S，3R)＝4.3∶1。非对映异构体之比是采用实施例17的方法将三苯甲基脱去保护的衍生物确定的。
(2R，3R)体；1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝8.10-7.08(m，18H)，6.79-6.49(m，2H)，4.47(d，1H，J＝15Hz)，4.40-4.20(m，2H)，3.79(q，1H，J＝5.9Hz)，0.80(d，3H，J＝6.9Hz)(2S，3R)体；1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝8.10-7.08(m，18H)，6.79-6.49(m，2H)，4.58(d，1H，J＝15Hz)，4.46(s，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.71(q，1H，J＝6.9Hz)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)[实施例11](2R，3R)-2-(2，4-二氟代苯基)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的合成 用(3R)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(48毫克，0.35毫摩尔)代替(3R)-3-(苄氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮，与实施例8同样进行处理，得到了以非对映异构体混合物形式的标题化合物(28毫克，37％)，是无色透明的糖浆状物。非对映异构体之比(2R，3R)∶(2S，3R)＝1∶8。非对映异构体之比是采用实施例18的方法将甲氧基甲基脱去保护的衍生物确定的。物理性质与实施例9一致。[实施例12](2R，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和(2S，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的合成 将镁(5.96克，245毫摩尔)分散在四氢呋喃(175克)中，加入碘(5毫克)后，在室温下滴加2，4-二氟溴代苯(47.3克，245毫摩尔)的四氢呋喃(60克)溶液，制成格林亚尔试剂。进而将(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(20克，74.2毫摩尔)和无水氯化镁(21.2克，223毫摩尔)悬浮在四氢呋喃(100克)中，冷却到-35℃后，在45分钟内滴加上述制备的格林亚尔试剂。滴加终止后、搅拌15分钟，用1N盐酸(245毫升)使反应停止。用甲苯(180毫升)从得到的反应液中萃取目的化合物，得到有机层。用水(90毫升)洗涤有机层。洗涤后的有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(相当于Merck公司的C-300品、300克，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→3∶2→1∶1)精制，以非对映异构体混合物形式得到标题化合物(21.9克，77％)，是淡黄色浆状物。非对映异构体之比(2R，3R)∶(2S，3R)＝23∶1。非对映异构体之比是采用实施例15的方法使叔丁基二甲基甲硅烷基脱去保护的衍生物决定的。
(2R，3R)体；1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝7.94(s，1H)，7.68(s，1H)，7.42-7.33(m.，1H)，6.80-6.71(m，2H)，4.82(d，1H，J＝13.8Hz)，4.55(d，1H，J＝13.8Hz)，4.45-4.42(m，1H)，3.77(s，1H)，0.98(d，3H，J＝6.0Hz)，0.98(s，9H)，0.18(s，6H)(2S，3R)体；1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝8.17(s，1H)，7.80(s，1H)，7.42-7.33(m.，1H)，6.80-6.71(m，2H)，4.96(d，1H，J＝13.8Hz)，4.57(d，1H，J＝13.8Hz)，4.35-4.25(m，1H)，3.77(s，1H)，1.22(d，3H，J＝6.0Hz)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H)用己烷用作为结晶溶剂，由上述操作得到的淡黄色浆状非对映异构体混合物优先得到(2R，3R)异构体白色结晶(17.3克，61％)。熔点＝106～107℃，非对映异构体过剩率＝99.5％de。非对映异构体过剩率是采用实施例15的方法使叔丁基二甲基甲硅烷基脱去保护的衍生物决定的。
分析条件/DAICL CHIRALPAK AD，洗脱液组成己烷∶2-丙醇∶二乙胺＝90∶10∶0.1，检出方法UV 245nm[实施例13](2R，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和(2S，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的合成
用(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(55毫克，0.204毫摩尔)代替(3R)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮，与实施例7同样处理，以非对映异构体混合物形式得到标题化合物(36毫克，46％)，是淡黄色浆状物。非对映异构体之比(2R，3R)∶(2S，3R)＝6∶1。
非对映异构体之比是采用实施例15的方法使叔丁基二甲基甲硅烷基脱去保护的衍生物决定的。物理性质值与实施例12一致。
(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇的合成 将实施例8合成的(2S，3R)-3-(苄氧基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(719毫克，2毫摩尔)溶解在甲醇(30毫升)中，加入50％含水的10％钯炭(0.3克)，在高压釜中氢气初始压力(1.0MPa)和50℃条件下搅拌8小时。从反应液中过滤出催化剂，减压浓缩滤液后，以白色无定形固体形式得到了标题化合物(480毫克，89％)。非对映异构体过剩率＝98％de。
分析条件/YMC-PACK ODS A-303，洗脱液组成甲醇∶水∶乙酸＝70∶30∶0.2，检出方法UV 254nm1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，7.58-7.52(m.，1H)，6.83-6.69(m，2H)，5.03(d，1H，J＝14Hz)，5.02(s，1H)，4.56(d，1H，J＝14Hz)4.03-3.97(m，1H)，2.59(d，1H，J＝5.3Hz)，1.26(d，3H，J＝6.6Hz) (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇的合成 将实施例12得到的(2R，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(2.0克，5.22毫摩尔)溶解在四氢呋喃(20克)中，加入四正丁基氟化铵(2.05克，7.83毫摩尔)，室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水(20克)和乙酸乙酯(40克)，搅拌10分钟后分出有机层。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤出干燥剂后，减压浓缩滤液。在甲苯中使得到的淡黄色糖浆状物结晶后，以白色结晶形式得到标题化合物(1.31克，94％)。熔点116～117℃，光学纯度＝99％ee，非对映异构体过剩率＝99.5％de。
分析条件/YMC-PACK ODS A-303，洗脱液组成甲醇∶水∶乙酸＝70∶30∶0.2，检出方法UV 254nm1H-N.M.R.(270MHz，CDCl3)δ＝7.84(s，1H)，7.82(s，1H)，7.46-7.37(m.，1H)，6.80-6.72(m，2H)，4.87-4.77(m，3H)，4.36-4.29(m，1H)，2.63(d，1H，J＝9.2Hz)，0.97(d，3H，J＝6.5Hz)[实施例16](2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇的合成 将实施例12得到的(2R，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(12.2克)溶解在甲醇(41毫升)中，加入3N盐酸(21克)，50℃下搅拌4小时。向反应液中加入甲苯(120克)，搅拌后分出水层，加入2N氢氧化钠水溶液(41克)，将pH调整到约9。用乙酸乙酯(120毫升)萃取目的化合物，有机层经无水硫酸镁干燥。过滤出干燥剂后，减压浓缩滤液，在甲苯中使得到的淡黄色糖浆状物结晶后，以白色结晶形式得到标题化合物(7.9克，92％)。物理性质与实施例15一致。
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇和(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇的合成 将实施例7得到的(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的混合物(225毫克，0.5毫摩尔)，与实施例17同样处理，以非对映异构体混合物形式得到了标题化合物(121毫克，90％)。非对映异构体之比(2R，3R)∶(2S，3R)＝4.3∶1。
分析条件/YMC-PACK ODS A-303，洗脱液组成甲醇∶水∶乙酸＝70∶30∶0.2，检出方法UV 254nm1H-N.M.R.与实施例15和16一致。
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇和(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇的合成
将实施例10得到的(2R，3R)-2-(2，4-二氟代苯基)-3-(三甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(三甲氧基甲基氧代)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的混合物(38毫克，0.121毫摩尔)，与实施例17同样处理，以非对映异构体混合物形式得到了标题化合物(28毫克，85％)。非对映异构体之比(2R，3R)∶(2S，3R)＝6∶1。
分析条件/YMC-PACK ODS A-303，洗脱液组成甲醇∶水∶乙酸＝70∶30∶0.2，检出方法UV 254nm1H-N.M.R.与实施例15和16一致。
产业上应用的可能性本发明提供一种医农药非常重要的中间体的、新颖的旋光性吡咯烷基酮衍生物，和新颖的旋光性吡咯烷基酮衍生物的新的制造方法，而且本发明还提供一种以短工序、廉价而稳定地制造2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的方法。
权利要求
1.一种由通式(6)表示的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法，通式(6) (式中，R1表示可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基团；R5和R6互相独立地表示卤原子、烷氧羰基、芳氧羰基、可以被取代的氨基、可以被取代的酰胺基、可以被取代的烷基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳烷氧基、可以被取代的苯基、可以被取代的苯氧基、可以被取代的杂环基团或可以被取代的杂环氧基；碳原子上的*号是指不对碳原子、可以选择反式构型或顺式构型；Y表示碳原子或氮原子)其特征在于，使由通式(1) (式中R1、*与上述同义；R2表示作为羟基保护基用的醚系保护基、缩醛系保护基或甲硅烷基系保护基；R3表示羟基、卤原子、可以被取代的酰基、可以被取代的碳酸酯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳烷氧基、可以被取代的苯氧基或可以被取代的氨基。)表示的旋光性α-羟基羧酸衍生物，与由通式(2) (式中，R4表示氢、可以被取代的烷基、碱金属、碱土类金属盐；Y与上述同义。)表示的吡咯乙酸衍生物在碱性条件下反应，制造由通式(3) (式中，R1、R2、*和Y与上述同义。)表示的吡咯甲基酮衍生物，使由通式(3)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4) (式中，R5和R6与上述同义。A表示Li、MgX、ZnX、TiX3、Ti(OR7)3、CuX或CuLi。其中X表示卤原子，R7表示可以被取代的烷基。)表示的苯基金属试剂进行非对映立体异构选择性反应，制造由通式(5) (式中，R1、R2、R5、R6，*和Y与上述同义。)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物，进而使由通式(5)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物中的、由R2表示的羟基的保护基选择性脱去保护。
2.一种由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的吡咯甲基酮衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(1)(式中，R1、R2、R3和*与上述同义。)表示的α-羟基羧酸衍生物，与由通式(2)(式中R4和Y与上述同义。)表示的吡咯乙酸衍生物在碱性条件下反应。
3.一种由通式(5)(式中R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4)(式中R5、R6、A、X和R7与上述同义)表示的苯基金属试剂进行非对映立体异构选择性反应。
4.一种由通式(5)(式中R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4)(式中R5、R6、A、X和R7与上述同义)表示的苯基金属试剂进行反式选择性反应。
5.一种由通式(5)(式中，R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4)(式中R5、R6、A、X和R7与上述同义)表示的苯基金属试剂进行顺式选择性反应。
6.一种由通式(6)(式中，R1、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(5)(式中，R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物中的、由R2表示的羟基的保护基选择性脱去保护。
7.按照权利要求1～6中任何一项所述的制造方法，其中R1是甲基，R5和R6是氟原子或氯原子。
8.一种由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基酮。
9.按照权利要求8所述的旋光性吡咯甲基酮，其中R1是甲基。
10.按照权利要求9所述的旋光性吡咯甲基酮，其中R2是甲硅烷基系保护基。
11.一种旋光性吡咯甲基醇衍生物，其中在由式(5)(式中，R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物中，R2是甲硅烷基系保护基。
12.按照权利要求11所述的旋光性吡咯甲基醇衍生物，其中R1是甲基。
13.按照权利要求12所述的旋光性吡咯甲基醇衍生物，其中R5、R6是卤原子。
14.按照权利要求13所述的旋光性吡咯甲基醇衍生物，其中Y是氮原子。
全文摘要
本发明提供一种医农药领域中有用的化合物，特别是在具有旋光性的吡咯系抗真菌剂制造过程中极为重要的中间体的旋光性2－苯基－2，3－二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法，和该制造方法中新颖的中间体。以通式(1)表示的旋光性的α－羟基羧酸衍生物为出发原料，与吡咯乙酸衍生物(2)反应，制造新颖的旋光性吡咯烷基酮(3)衍生物。进而通过将保护基与有机金属试剂(4)组合，利用高非对映立体异构选择性的烷基化反应，制造新颖的旋光性的吡咯甲醇衍生物(5)。然后在进行选择性脱去保护的情况下，制造旋光性的2－苯基－2，3－二羟基丙基吡咯衍生物(6)。本发明可以提供一种新颖的旋光性的吡咯烷基酮衍生物和新颖的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法，能在短的工序中廉价而稳定地制造2－苯基－2，3－二羟基丙基吡咯衍生物。
文档编号C07D233/54GK1630646SQ0380373
公开日2005年6月22日 申请日期2003年2月7日 优先权日2002年2月15日
发明者铃木常司, 角田秀俊 申请人:三井化学株式会社