专利名称：旋光性(3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法。本发明特别涉及能有效预防和治疗高脂血症和动脉硬化症等、本身是双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙的中间体、能以良好生产率制造旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的、制造旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法。
背景技术：
众所周知，即使是化学上相同的化合物，其旋光异构体对生物体的作用通常也不尽相同。因此在涉及医药、制药和与生物化学的产业领域中，为提高单位药效和防止副作用所引起的药害，制备光学上纯净的化合物便成为一项重要的课题。
旋光性スタチン系化合物对于高脂血症和动脉硬化症等的预防和治疗非常有效，例如在WO95/23125号公报中公开了工业上得到旋光性スタチン系化合物的方法。
但是，过去使用的光学离析用填充剂的载带量由于为10～20重量％而生产率低，所以人们强烈希望有一种分离提取生产率更加优良的旋光性スタチン系化合物的制造方法。
本发明正是基于上述课题而提出的。也就是说，本发明目的在于提供一种能以更高分离提取生产率制造旋光性スタチン系化合物，特别是制造旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法。
发明的公开解决上记课题用的本发明手段，是一种旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其特征在于相对于纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)和载体的总重量，至少以23重量％比例将纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)载带于载体上，通过使用这样形成的液相色谱用填充剂的模拟移动床式色谱法，在由下式算出的保留体积比值k1’和/或k2’至少为1的条件下，在载体上分离7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的光学异构体混合物。
k1’＝(v1-v0)/v0k2’＝(v2-v0)/v0(式中v1和v2表示各光学异构体溶质成份的保留体积，v0表示死体积。)附图的简要说明图1是表示实施本发明的一种模拟移动床式色谱分离装置实例的说明图。图1中，1～12表示柱单元，13表示洗脱液供给管路，14表示提取排出管路，15表示光学异构体混合溶液供给管路，16表示提余液排出管路，17表示循环管路，18表示循环泵。图2中的符号与上述相同。
图2是表示实施本发明的另一种模拟移动床式色谱分离装置实例的说明图。
图3是实施例1得到的色谱图。
图4是实施例2得到的色谱图。
图5是对照例1得到的色谱图。
图6是对照例2得到的色谱图。
图7是对照例3得到的色谱图。
实施发明的最佳方式以下详细说明本发明的实施方式。
在本发明的方法中，作为液相色谱用填充剂，使用以特定的比例将纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)载带于载体上的特别的填充剂。
这种纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中纤维素的数均聚合度(一个分子中所含吡喃糖或呋喃糖环的平均数)大于5，优选大于10。另一方面虽然对其上限并无特别限制，但是从容易处理来看优选1000以下，更优选500以下。因此，若要列举纤维素的优选数均聚合度的话，则为5～1000，更优选10～500。
本发明中，有关4-氯代苯基氨基甲酸酯在纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中的导入率，通常为10％～100％，优选30％～100％，更优选80％～100％。该导入率一旦低于10％，光学离析能力往往几乎显示不出来而不优选。而且所说的导入率低于30％的场合下，由于要光学离析的光学异构体混合物，即互为光学异构体关系的旋光性混合物的种类和浓度的不同而导致分离不充分，所以也不优选。所说的导入率一旦超过80％，就能获得光学异构体分离能力优良的粒子而特别优选。所说的取代基的导入率，例如可以通过用元素分析研究取代基导入前后碳、氢和氮变化的方法求出。
本发明中的载体，可以举出多孔有机载体和多孔无机载体，优选多孔无机载体。适用的多孔有机载体，是从聚苯乙烯、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸酯等之中选出的高分子物质，而适用的多孔无机载体是氧化硅、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐和羟磷灰石等。特别优选的载体是氧化硅。氧化硅的粒径为0.1微米～10毫米，优选1微米～300微米的，平均孔径为10～100微米，优选50～50,000。为了清除表面残存硅烷醇的影响优选对表面实施处理，但是即使对表面根本不实施处理也无问题。
载体上纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中纤维素的载带量，相对于纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中纤维素与载体的合量计优选至少占23重量％，从生产率考虑更优选至少占27重量％，特别优选27～60重量％。对于上限虽无特别限制，但是载带量一旦超过60重量％，就会因级数减少而使分离效率降低，所以不好。
本发明中液相色谱用的填充剂，可以采用直接将纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)化学结合在载体上的方法，以及将含有纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的溶液涂布在载体上后蒸馏除去溶剂的方法，利用这两个方法中任何一种方法得到。此时溶解纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)用的溶剂，只要是能够溶剂纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的，通常使用的有机溶剂都可以使用。
为了使载体与涂布的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)间化学结合、载体上的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)间化学结合、和使用的第三成份的化学结合，通过对载体上的多糖衍生物进行光线照射、γ射线等射线照射、微波等电磁波照射产生的反应，和游离基引发剂等产生的反应等使之形成化学键，也可以使多糖衍生物进一步牢固地固定在载体上。
本发明制造的旋光性化合物，可以举出下式(I)表示的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯。
化1
在本发明的制造方法中，采用以超临界流体或一般溶剂作移动相的色谱法，对上记7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯光学异构体混合物进行光学离析，但是特别优选采用以通常溶剂为移动相的模拟移动床式液相色谱法。以下说明采用模拟移动床式色谱法分离的一个实例，但是本发明并不仅仅限于这种方法，例如也可以像WO00/25885号公报所公开的那样，也可以为使运转最佳化而任意设定循环时间等条件。
用模拟移动床式色谱法进行吸附分离，可以连续循环实施作基本操作用的吸附操作、浓缩操作、解吸操作和流出回收操作。
(1)吸附操作使光学异构体混合物与填充剂接触，吸附容易吸附的工学异构体(强吸附成份)，而难吸附的其他光学异构体(弱吸附成份)以提余液液流形式与流出液一起回收。
(2)浓缩操作使吸附了强吸附成份的填充剂与后述的一部分提取液接触，逐出残存在填充剂上的弱吸附成份，将强吸附成份浓缩。
(3)解吸操作使含有被浓缩了强吸附成份的填充剂与解吸液接触，将强吸附成份从填充剂中逐出，与解吸液一起以提取液形式回收。
(4)解吸液回收操作使实质上仅吸附了解吸液的填充剂与一部分提余液液流接触，以解吸液回收液流形式回收填充剂中所含的一部分解吸液。
以下基于
本发明的方法。图1是表示本发明使用的一种模拟移动床实例的示意图，图2是表示本发明使用的另一种模拟移动床实例的示意图。
图1中作为模拟移动床主要部分的填充床内部被划分为12个填充床单元，而图2中被划分为8个填充床单元，但是其数目和大小可以根据含有旋光性化合物的溶液组成、流量、压头损失和装置大小等主要因素来决定，不受限制。
图1中1～12是填充剂的装入室(吸附室)，互相连接。13表示解吸液供给管路，14表示提取液排出管路，15表示旋光异构体混合溶液供给管路，16表示提余液排出管路，17表示循环管路，18表示泵。
在图1所示的吸附室1～12和各管路13～16的配置状态下，吸附室1～3、吸附室4～6、吸附室7～9和吸附室10～12分别进行解吸操作、浓缩操作、吸附操作和流出液回收操作。对于这种模拟移动床每隔一定时间间隔通过阀门操作，使各供液和排液管路朝着液流方向分别仅移动一个吸附室。从而在以下吸附室的配置状态下，变成分别在吸附室2～4、吸附室5～7、吸附室8～10和吸附室11～1中进行解吸操作、浓缩操作、吸附操作和流出液回收操作。通过依次进行这样的操作，能够连续高效地对旋光异构体混合物进行分离处理。
而且在图2所示的吸附室1～8与各管路13～16的配置状态下，吸附室1、吸附室2～5、吸附室6～7和吸附室8分别进行流出液回收操作、吸附操作、浓缩操作和解吸操作。对于这种模拟移动床每隔一定时间间隔通过阀门操作，使各供液和排液管路朝着液流方向分别仅移动一个吸附室。从而在以下吸附室的配置状态下，变成分别在吸附室2、吸附室3～6、吸附室7～8和吸附室1中进行解吸操作、浓缩操作、吸附操作和流出液回收操作。通过依次进行这样的操作，能够连续高效地对旋光异构体混合物进行分离处理。
在本发明的模拟床移动式色谱法中，优选使各旋光异构体的保留体积比k1’和/或k2’大于1的条件下进行色谱分离提取。这里所说的k1’和k2’是由下式算出的保留体积比。
k1’＝(v1-v0)/v0k2’＝(v2-v0)/v0此时式中v1和v2表示各异构体溶出成份的保留体积，v0表示死体积。
全部保留体积比k1’和k2’小于1的场合下，因生产率降低而不优选。保留体积比k1’和k2’优选至少处于1以上，从提高生产率的观点来看更优选k1’和k2’中任何一个均处于1以上。
(实施例)(合成例1)由载带量为24重量％的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的载带填充剂构成的HPLC柱的制作①氧化硅凝胶表面处理利用公知方法，通过使之与3-氨基丙基三甲氧基甲硅烷反应对多孔氧化硅凝胶(粒径20微米，平均孔径1300)进行了氨基丙基甲硅烷处理(APS处理)。使得到的APS处理的氧化硅凝胶与3，5-二甲基苯基异氰酸酯反应后，得到了实施氨基甲酰基表面处理的氧化硅凝胶。
②纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的合成氮气气氛下，在3.8升无水吡啶中，在714.1克(2.5当量)4-氯代苯基异氰酸酯和吡啶回流温度下，将100克纤维素加热搅拌60小时后，注入40升2-丙醇中。用玻璃漏斗过滤析出的固体，用2-丙醇洗涤数次后，进行真空干燥(80℃，15小时)。结果得到了带有若干黄色的白色固体287克(75％)。
③24重量％载带量的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的氧化硅凝胶填充剂的制备将上面②得到的120克纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)溶解在600毫升丙酮中，将一半量这种聚合物掺杂物均一涂布在380克①的氧化硅凝胶上。涂布后用45分钟在40℃和40kPa条件下蒸馏除去丙酮。再将剩余的一半量聚合物掺杂物均一涂布在3氧化硅凝胶上，于同样条件下蒸馏后，得到了所需的具有24重量％载带量的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)载带型填充剂。
④用制备的填充剂制作HPLC用填充柱用浆液填充法将上记③中制作的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)载带型填充剂，充填在长25厘米和内径0.46厘米的不锈钢柱中，制成旋光异构体用分离柱。
(合成例2)由载带量为30重量％的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的载带填充剂构成的HPLC柱的制作①氧化硅凝胶表面处理采用与合成例1中①相同方法进行了表面处理。
②纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的合成用与合成例1中②相同的方法合成了纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)。
③30重量％载带量纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的氧化硅凝胶填充剂的制备将上面②得到的150克纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)溶解在800毫升丙酮中，将这种聚合物掺杂物均一涂布在350克①的氧化硅凝胶上。涂布后用30分钟在40℃和40kPa条件下蒸馏除去丙酮，得到了具有所需的30重量％载带量纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的载带型填充剂。
④用制备的填充剂制作HPLC用填充柱用浆液填充法将上记③中制作的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)载带型填充剂，充填在长25厘米和内径0.46厘米的不锈钢柱中，制成旋光异构体用分离柱。
(合成例3)由载带量为20重量％纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的载带填充剂构成的HPLC柱的制作①氧化硅凝胶表面处理采用与合成例1中①相同方法进行了表面处理。
②纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的合成用与合成例1中②相同的方法合成了纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)。
③20重量％载带量纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的氧化硅凝胶填充剂的制备将上面②得到的100克纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)溶解在600毫升丙酮中，将这种聚合物掺杂物均一涂布在400克①的氧化硅凝胶上。涂布后用30分钟在40℃和40kPa条件下蒸馏除去丙酮后，得到了所需具有20重量％载带量的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)载带型填充剂。
④用制备的填充剂制作HPLC用填充柱用浆液填充法将③中制作的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)载带型填充剂，充填在长25厘米和内径0.46厘米的不锈钢柱中，制成旋光异构体用分离柱。
(实施例1)用合成例1制作的柱和填充剂对保留体积比的测定和模拟移动床式色谱分离。
使用液相色谱装置和合成例1制作的HPLC用柱，对式(I)所示的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯进行了分析。分析条件和分析结果得到的保留体积比记载在表1之中，色谱图示于图3之中。
用浆液充填法将合成例1制作的填充剂充填在8根Φ1.0cm×L10cm的不锈钢制柱中，安装在小型模拟移动床式色谱分离提取装置上，进行分离提取。操作条件记载如下。小型模拟移动床式色谱分离提取装置运转结果得到的前馏分(Raffinate)的光学纯度、后馏分(Extract)的光学纯度和前馏分的生产率记载在表2之中。
移动相正已烷/2-丙醇＝68/32(v/v)柱温度40℃进料流速1.15毫升/分钟提余液流速2.97毫升/分钟提取液流速10.43毫升/分钟洗脱液流速12.24毫升/分钟分级时间(Step time)1.5分钟进料浓度20(毫克/毫升-移动相)I区流速14.40毫升/分钟II区流速3.97毫升/分钟III区流速5.13毫升/分钟IV区流速2.16毫升/分钟。
(实施例2)用合成例2制作的柱和填充剂对保留体积比的测定和模拟移动床式色谱分离。
使用液相色谱装置和合成例2制作的HPLC用柱，对式(I)所示的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯进行了分析。分析条件和分析结果得到的保留体积比记载在表1之中，色谱图示于图4之中。
用浆液充填法将合成例2制作的填充剂充填在8根Φ1.0cm×L10cm的不锈钢制柱中，安装在小型模拟移动床式色谱分离提取装置上进行分离提取。操作条件记载如下。小型模拟移动床式色谱分离提取装置运转结果得到的前馏分(Raffinate)的光学纯度、后馏分(Extract)的光学纯度和前馏分的生产率记载在表2之中。
移动相正己烷/2-丙醇＝68/32(v/v)柱温度40℃进料流速1.18毫升/分钟提余液流速4.59毫升/分钟提取液流速17.15毫升/分钟洗脱液流速20.56毫升/分钟分级时间1.5分钟进料浓度20(毫克/毫升-移动相)
I区流速23.58毫升/分钟II区流速6.43毫升/分钟III区流速7.61毫升/分钟IV区流速3.02毫升/分钟。
(对照例1)用合成例1制作的柱和填充剂对保留体积比的测定和模拟移动床式色谱分离。
用液相色谱装置和合成例1制作的HPLC用柱，对式(I)所示的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯进行了分析。分析条件和分析结果得到的保留体积比记载在表1之中，色谱图示于图5之中。
用浆液充填法将合成例1制作的填充剂充填在8根Φ1.0cm×L10cm的不锈钢制柱中，安装在小型模拟移动床式色谱分离提取装置上，进行分离提取。操作条件记载如下。小型模拟移动床式色谱分离提取装置运转结果得到的前馏分(Raffinate)的光学纯度、后馏分(Extract)的光学纯度和前馏分的生产率记载在表2之中。
移动相正己烷/2-丙醇＝55/45(v/v)柱温度40℃进料流速0.59毫升/分钟提余液流速1.90毫升/分钟提取液流速6.55毫升/分钟洗脱液流速7.87毫升/分钟分级时间1.5分钟进料浓度20(毫克/毫升-移动相)I区流速9.43毫升/分钟
II区流速2.88毫升/分钟III区流速3.46毫升/分钟IV区流速1.56毫升/分钟。
(对照例2)用合成例2制作的柱的保留体积比的测定。
用液相色谱装置和合成例2制作的HPLC用柱，对式(I)所示的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯进行了分析。分析条件和分析结果记载在表1之中，色谱图示于图6之中。
从图6可以看出，在本分析条件下能够进行对映体分离。
(对照例3)用合成例3制作的柱和填充剂对保留体积比的测定和模拟移动床式色谱分离。
用液相色谱装置和合成例3制作的HPLC用柱，对式(I)所示的(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯进行了分析。分析条件和分析结果得到的保留体积比记载在表1之中，色谱图示于图7之中。
用浆液充填法将合成例1制作的填充剂充填在8根Φ1.0cm×L10cm的不锈钢制柱中，安装在小型模拟移动床式色谱分离提取装置上进行分离提取。操作条件记载如下。小型模拟移动床式色谱分离提取装置运转结果，得到的前馏分(Raffinate)的光学纯度、后馏分(Extract)的光学纯度和前馏分的生产率记载在表2之中。
移动相正己烷/2-丙醇＝68/32(v/v)柱温度40℃
进料流速1.05毫升/分钟提余液流速2.59毫升/分钟提取液流速9.32毫升/分钟洗脱液流速10.86毫升/分钟分级时间1.5分钟进料浓度20(毫克/毫升-移动相)I区流速12.80毫升/分钟II区流速3.48毫升/分钟III区流速4.53毫升/分钟IV区流速1.94毫升/分钟。
表1
分析条件①移动相正己烷/2-丙醇＝68/32，流速1.0毫升/分钟，温度40℃，检出254nm，打入量1.5毫克/毫升(移动相)×2.5微升②移动相正己烷/2-丙醇＝55/45，流速0.5毫升/分钟，温度40℃，检出254nm，打入量1.5毫克/毫升(移动相)×2.5微升③移动相正己烷/2-丙醇＝55/45，流速1.0毫升/分钟，温度40℃，检出254nm，打入量1.5毫克/毫升(移动相)×2.5微升k’＝(v-v0)/v0，v0是三叔丁基苯的保留体积，v是该溶质成份的保留体积。
表2
移动相①正己烷/2-丙醇＝68/32(v/v)，②正己烷/2-丙醇＝55/45(v/v)，*1前馏分，*2后馏分，*3相当于1千克填充剂一天能处理的外消旋体的质量(千克)，*4因未在单柱中分离，所以没有用小型模拟移动床式色谱分离提取装置实施。
产业上利用的可能性按照本发明，可以提供一种通过用具有优良光学离析能力的填充剂作为光学离析填充剂，连续而生产率优良的旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的模拟移动床式色谱分离方法，可以大幅度减低工业成本。
权利要求
1.一种旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其特征在于相对于纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)和载体的总重量，至少以23重量％比例将纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)载带于载体上，通过使用这样形成的液相色谱用填充剂的模拟移动床式色谱法，在由下式算出的保留体积比值k1’和/或k2’至少为1的条件下，在载体上分离7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的光学异构体混合物。
k1’＝(v1-v0)/v0k2’＝(v2-v0)/v0(式中v1和v2表示各光学异构体溶质成份的保留体积，v0表示死体积)
2.按照权利要求1所述的旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其中所说的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)，其纤维素的数均聚合度至少为5。
3.按照权利要求1所述的旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其中所说的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中，4-氯代苯基氨基甲酸酯的导入率为10～100％。
4.按照权利要求1所述的旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其中所说的载体是多孔无机载体。
5.按照权利要求1所述的旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其中所说的载体是氧化硅凝胶。
全文摘要
本发明目的在于提供一种以优良生产率对7－[2－环丙基－4－(4－氟代苯基)喹啉－3－基]－3，5－二羟基－6－庚烯酸乙酯的光学异构体混合物进行光学离析，制造旋光性上记化合物的方法，其特征在于使用以特定比例将纤维素三(4－氯代苯基氨基甲酸酯)载带在载体上形成的填充剂，在形成特定保留体积比的条件下进行色谱分离提取。
文档编号C07B57/00GK1468223SQ01817117
公开日2004年1月14日 申请日期2001年10月12日 优先权日2000年10月13日
发明者大西敦, 橘浩三, 村角公一, 一 申请人:大赛璐化学工业株式会社, 日产化学工业株式会社