含氟的羟基烷基喹啉作白三烯拮抗剂的制作方法

专利名称：含氟的羟基烷基喹啉作白三烯拮抗剂的制作方法
白三烯类构成一组局部作用的激素，在生物系统中从花生四烯酸产生。主要的白三烯类是白三烯B4(LTB4)、LTC4、LTD4和LTE4。这些白三烯类的生物合成是在以花生四烯酸上的5-脂肪氧合酶作用开始的，产生称为白三烯A4(LTA4)的环氧化物，然后通过随后的酶步骤转化为其它的白三烯类。白三烯类的生物合成以及代谢的更详细情况可在白三烯类和脂肪氧合酶，ed.J.Rokach，Elsevier，Amsterdan(1989)中查到。白三烯类在生物系统中的作用及其引起各种病态的原因也在Rokach所编的书中予以讨论。
现有技术描述了某些含喹啉的化合物具有白三烯类作用的拮抗药的活性。因此，EP318，093(Merck)描述了结构A化合物，结构B揭示在WO89/12629(Rorer)中。
本发明化合物在式Ⅰ′范围内，并在1992，4，15日的EP480，717中加以描述。
本发明涉及具有作白三烯拮抗剂活性含氟的羟基烷基喹啉酸，它们的制备方法和在哺乳动物(特别是人)身上用这些化合物的方法及药物制剂。
因为本发明化合物具有白三烯拮抗药的活性，它们用于抗气喘、抗过敏、抗炎和细胞保护剂。本发明化合物也可用于治疗咽痛、大脑痉孪、肾小球肾炎、肝炎、内毒血症、眼色素层炎和同种移植的排斥。
本发明的化合物是式Ⅰ化合物或其医药上可接受的盐。
其中R1是6-F或6，7-F2下面缩写字标明的意思为AC＝乙酰基DMF＝二甲基甲酰胺Et＝乙基FAB＝快速原子轰击r·t＝室温THF＝四氢呋喃tlc＝薄层色谱本发明的药物组合物含有作活性成分的式Ⅰ化合物或药学上可接受的盐，也可以含药学上可接受的载体和任意其它治疗成分，术语“药物上可接受的盐”指从药学上可接受的无毒性碱中制备的盐，包括无机碱和有机碱。从无机碱所衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐，从药学上可接受有机无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然产生取代的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、三甲铵乙内酯、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄1，2-乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、1，2-乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等盐。
当本发明化合物是碱性时，盐可以从药物上可接受的无毒酸中制备，无毒酸包括无机酸和有机酸。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
可以明白在下面讨论的治疗方法中，所指的式Ⅰ化合物也用来包括药物上可接受的盐。
式Ⅰ化合物拮抗白三烯类作用的能力，使这些化合物可防止或逆转在人受试者中白三烯引起的病症。这种白三烯类作用的拮抗作用说明化合物和其药物组合物在哺乳动物体内和特别在人体内可用来治疗、防止或改善症状1)肺的疾病，包括气喘、慢性支气管炎和有关阻碍导气管病，2)过敏病和过敏反应，如过敏鼻炎、接触皮炎、过敏结膜炎等，3)炎症，如关节或发炎的肠疾病，4)疼痛，5)皮肤病，如牛皮癣，特应性湿疹等，6)心血管病，如心绞痛、心肌的局部缺血，高血压、血小板聚集等，7)通过免疫或化学(环孢菌素)病因学引起的局部缺血产生的肾机能不全，8)偏头痛或聚集性头痛(clusterheadache)9)，眼疾病如眼色素层炎，10)由化学、免疫或传染的刺激引起的肝炎，11)创伤或休克状态，如烧伤、内毒素血症等，12)同种移植排斥，13)防止由治疗施用细胞因子如间白细胞素Ⅱ和肿瘤坏死因子相联系的副作用，14)慢性肺病，如囊性纤维瘤(Cysticfibrosis)，支气管炎和其它小的和大的气管疾病，和15)胆囊炎。
因此，本发明化合物也可用来治疗或防止哺乳类(特别是人的)疾病，如侵蚀性胃炎;侵蚀性食管炎;腹泻;大脑痉孪;早产;自发性流产;痛经;局部出血;毒性剂引起的损伤或肝的胰的、胃的、或心肌组织的坏死，由肝毒剂如CCl4和D-氨基半乳糖(D-galactosamine)引起的肝实质的损伤;局部出血肾衰竭;疾病引起的肝损伤;胆汁盐引起胰的或胃的损伤;外伤或压迫引起的细胞伤害;和甘油引起的肾衰竭。这些化合物也显示细胞保护作用。
化合物的细胞保护活性在动物和人体内可观测到，方法是观测胃肠的粘膜对强刺激物毒性作用，如阿斯匹林或消炎痛产生的溃疡作用有着增强的抵抗力。除了缓解在胃肠道上的非类固醇抗炎药的作用外，动物研究说明细胞保护的化合物将防止由口服施用强酸、强碱、乙醇、高渗的盐水溶液等引起的胃仿害。
可用两种测定方法测细胞保护能力。这些测定方法是(A)乙醇引起的伤害测定和(B)消炎痛引起的溃疡测定，在EP140，684中有描述。
式Ⅰ化合物的予防或治疗的剂量大小当然随进行治疗疾病严重程度的性质和使用式Ⅰ的特殊化合物和其施用途径而变化，同时也将随年龄、重量和单个病人的反应而变化。一般来说，作抗气喘、抗过敏或抗炎症用以及除了保护细胞外的一般的其它用法，在单个剂量或分开剂量中，每日剂量范围在约0.001mg到约100mg哺乳动物的每公斤体重，较优选的在0.01mg到大约10mg/公斤，最优选的0.1到1mg/公斤。在另一方面，在一些情况下也许有必要使用超出这些限定的剂量。
在使用以静脉内施用组合物情况时，抗气喘、抗炎症或抗过敏的合适剂量范围是从约0.001/mg到大约25mg(优选从0.01mg到大约1mg)式Ⅰ化合物每日每公斤体重，作细胞保护用从0.1mg到大约100mg(优选从大约1mg到100mg，较优选从约1mg到约10mg)式Ⅰ化合物每日每公斤体重。
用作口服组合物的情况。用于抗气喘，抗炎症或抗过敏的适当剂量范围是例如约0.01mg到约100mg式Ⅰ化合物每日每公斤体重，优选约0.1mg到约10mg每公斤，作细胞保护用从0.1mg到约100mg(优选约1mg到约100mg，较优选约10mg到约100mg)式Ⅰ化合物每天每公斤体重。
用作治疗眼疾病，可采用施于眼的眼药制剂，在可接受的眼药配方中，含0.001-1%重量比的溶液或悬浮液的式Ⅰ化合物。
用作细胞保护剂的式Ⅰ化合物精确的量特别取决于是否被施用于治愈伤害的细胞或避免未来的伤害，取决于受损细胞的性质(如胃肠溃疡与肾病的坏死比较)，取决于成因剂的性质。使用式Ⅰ化合物避免将来伤害的实施例，可以是将式Ⅰ化合物与非一类固醇抗炎药一起施用，非一类固醇抗炎药在其它情况下可能引起这种伤害(如消炎痛)。对于这种使用，在NSAID施用之前的30分钟到施用后30分钟施用式Ⅰ化合物，最好在NSAID施用之前或同时，施用式Ⅰ化合物(如用结合剂量形式)。
对哺乳动物，特别是人，提供本发明化合物有效剂量，可使用合适施药途径、如口服、直肠、局部、肠胃外的、眼睛的、肺、鼻等方式。剂量形式包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、乳酯、油膏、喷雾等。
本发明药物组合物包括式Ⅰ化合物作活性成分或其药学上可接受的盐，也可含药物上可接受的载体和任意其它可治疗成分。“药物上可接受的盐”术语指从药物上可接受的无毒性碱或酸制得的盐，该无毒碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸。
组合物包括适合于口服、直肠、局部、肠胃外的(包括皮下，肌肉内的和静脉内)、眼的(眼)、肺的(鼻或颊的吸入)，或鼻施用，虽然在任何具体情况下，最适合的途径将取决于进行治疗的病况性质和严重程度和取决于活性成分的性质。这些成分可以方便地以单位剂量的形式，可用药剂学现有技术的已知任何方法制备。
作吸入施用，本发明的化合物可以气雾剂形式从压力罐或喷雾器中方便地施用。化合物也可以做成粉末施用，而粉末也可借助吹入体内的粉末吸入器吸入。优选吸入系统是有计量器的剂量吸入(MDI)喷雾，可以制成在适当推动剂中，如碳氟化合物或碳氢化合物中的化合物Ⅰ悬浮剂或溶液。
化合物(Ⅰ)的适宜局部制剂包括经皮肤的器、具、喷雾、乳酯、油膏、洗药、撒布粉等。
在实际使用中，作活性成分的式Ⅰ化合物按常规药物化合物技术，与药物载体以完全混合方式进行。载体可采用各种形式，取决于所欲施用的制备形式，如口服或非胃肠形式的(包括静脉内的)。在制备口服剂量形式的组合物中，可以使用任何形式的药物媒介，如水、乙二醇、油、酒精、香味剂、防腐剂、着色剂等、在口服液体制剂的情况下，如悬浮剂、酏剂和溶液;或载体，如淀粉，糖、微晶纤维素、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、分解剂等，在口服固体制剂中，如粉末、胶囊和片剂，用固体的口服制剂比液体制剂好。由于制剂施用方便，片剂和胶囊代表最佳口服剂量形式，在这种情况下，显然使用固体的药物载体。如果需要，也可用标准水的或非水的技术方式给片剂涂层。
除了上述的普通剂量形式之外，式Ⅰ化合物也可以控制的释放方式和/或输送装置施用，如在U.S专利3，845，7703，916，899;3，536，809;3，598，123;3，630，200和4，008，719中所述的那些方式，因此这些方式的说明在此结合用作参照。
本发明的药物组合物合适口服施用，可以分离单位存在，如胶囊、扁囊剂或片剂(每种含活性成分的予定量)、粉剂或颗粒、溶液或悬浮液(在水液体，非水的液体、油-水乳液或水-油液体乳液中。这些组合物可以制药学的任何一种方式制备，但所有的方式都包括活性成分与载体结合的步骤，这种载体组成一个或多个必要成分。一般来说，组合物以完全均匀地把活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者进行混合而制得，然后如有必要，可把产品制成所要的形式。如片剂可以压缩或压模制得，任意地与一种或多种附加成分一起制备。压缩片剂制备可在适当的机器中压缩，活性成分的自由流动的形式，如粉末或颗粒，任意地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合制备。压模片剂可用一种惰性液体稀释剂润湿粉末化合物的混合物在适当的机器中压模制备。最好每个片剂含约2。5mg到约500mg活性成分，每个扁囊剂或胶囊含约2.5到约500mg活性成分。
下面是式Ⅰ化合物代表药物剂量形式的实施例可注射的悬浮剂(I.M.)mg/ml式Ⅰ化合物10甲基纤维素5.0吐温800.5苄醇9.0氯化苯甲烃胺1.0注射用水总体积达1ml片剂mg/片剂式Ⅰ化合物25微晶纤维素415聚烯吡酮14.0预胶状的淀粉43.5硬脂酸镁2.5500胶囊mg/胶囊式Ⅰ化合物25乳糖粉573.5硬脂酸镁1.5600
气雾剂每筒式Ⅰ化合物24卵磷酯，NF液体浓缩物1.2三氯氟甲烷，NF4.025g二氯二氟甲烷，NF12.15g除去式Ⅰ化合物外，本发明的药物组合物也可含其它活性成分，如环氧合酶抑制剂，非类固醇抗炎药(NSAIDs)，末稍的痛感丧失剂如苯酰吡酸二氟苯水杨酸等。式Ⅰ化合物与第二活性成分的重量比可以变动，将取决于每种成分的有效剂量。一般来说，将用每种的有效剂量。因此，例如，当式Ⅰ化合物与NSAID结合时，式Ⅰ化合物与NSAID的重量比范围一般在约1000∶1到约1∶1000，优选约200∶1到约1∶200。式Ⅰ化合物和其它活性成分的结合一般也在上面说的范围内，但每种情况下，应该使用每个活性成分的有效量。
NSAID按特征可分成五组(1)丙酸衍生物;
(2)乙酸衍生物(3)灭酸衍生物;
(4)噁噻酰胺衍生物;和(5)二苯羧酸衍生物;
或其药学上可接受的盐。
可以使用的丙酸衍生物包括烯氨苯丙酸，苯噁丙酸、氯环己苯酰丙酸，氯咔唑丙酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、氟二联苯丙酸、异丁苯丙酸、茚酮苯丙酸、苯酮苯丙酸、咪咯芬、甲氧萘丙酸、噁哌拉嗪、苯基丙酸、双吡苯丙酸、噻丙吩，苯噻丙酸和苯噁硫丙酸、具有类似止痛和抗炎性质的结构上有关丙酸衍生物也包括在这个组中。
因此，这里定义“丙酸衍生物”是指具有游离-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基团的无麻醉止痛/无类固醇抗炎药(该基团任意地以药学上可接受的盐的基团形式存在，如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，典型的是直接接到环系上或通过羰基基团接在环系上，优选的是接到芳香环系。
可以使用的乙酸衍生物包括消炎痛其中优选的是NSAID，醋炎痛，烯氯苯乙酸，环氧茚酸，双氯高灭酸，二氯苯氧苯乙酸，氯苯噻唑乙酸、双苯噻酸、乙氧茚乙酸、异丁苯乙酸、氧
乙酸、oxpinac，苏灵打(5-氟-2-甲-1-〔4-(甲亚磺酰)苯甲烯〕茚-3-乙酸)、噻庚乙酸、甲苯酰吡酸、叠氮吲酸和苯酰吡酸钠。具有类似止痛和抗炎性质的结构上有关乙酸衍生物也包括在这个组中。
因此，这里定义的“乙酸衍生物”是指具有游离-CH2COOH基团(该基团可以药学上可接受盐基团形式存在，如-CH2COO-Na+)的无麻醉止痛药/无类固醇抗炎药，典型地直接接到环系上，优选的是接到芳环或杂芳环系上。
可以使用的灭酸衍生物包括氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、氮氟灭酸和邻甲氯灭酸。具有类似止痛和抗炎性质的结构上有关灭酸衍生物也是包括在这个组中。
因此，这里定义的“灭酸衍生物”是指含碱性结构的无麻醉止痛/无类固醇抗炎药
该结构可以带有许多种取代基、其中游离-COOH基团可以药学上可接受盐基团的形式存在，如-COO-Na+。可以使用的二苯基羧酸衍生物包括二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸。具有类似止痛和抗性质结构上有关的二苯基羧酸衍生物也包括在这个组内。
因此，这里定义的“二苯基羧酸衍生物”是指含有碱性结构的无麻醉止痛药/无类固醇抗炎药。
该结构可以带有许多种取代基，其中游离-COOH基团可以药学上可接受的盐基团形式存在，如-COO-Na+。
本发明中可以使用的噁噻酰胺包括异恶噻酰胺、炎痛喜康、噻氧噁嗪和tenoxican。具有类似止痛和抗炎性质结构上有关的噁噻酰胺也包括在这个组中。
因此，这里定义的“噁噻酰胺”是指具有如下结构式的无麻醉止痛药/无类固醇抗炎药。
其中R是芳环或杂芳环系。
下列NSAIDs也可使用苯酰高灭酸钠，氨基洛芬(aminoprofen)、阿尼扎芬、喹氨茴哌酯、醋硫葡金、苄吲酸、赖氨酸酯、benzydanine、beprozin、溴四唑哌啶、丁苯唑酸、桂吲乙酸、环丙喹酮、氯苄叉胺酯、苄氨硫吲唑、甲吲醋肟酸、delmetacin，detomidine、dexindoprofen、diacerein、di-fisalamine、联苯吡胺、依莫法宗、苯乙氨茴酸、塞庚苯胺、甲嘧啶唑、etersalate、etodolac、依托非那酯、fanetizole mesylate、氯环苯乙酸、苯吲柳酸、fenflumizole、戊烯保泰松、氟喹氨苯酯、氟胺烟酸、氟诺洛芬、氟丙喹酮、fopirtoline、磷酸枊酯、furcloprofen、葡炎痛、guaimesal、丁苯丙氧肟酸、三苯唑酸、异尼克辛、异丙茚乙酸、异噁噻酰胺，lefetamine HCl、laglunomide、氯苯甲咪唑，氯苯唑酸钙，苯噻唑氯酯、loxoprofon、氯胺烟酸酯溶素(lysin clorixinate)，甲氯灭酸钠、甲氯唑噁酮、nabumetone、尼克吲哚、尼美舒利、苯呋丙酸、吲肟酸、苯氧氮
唑、哌异噁唑、柠檬酸酯，异噁唑酯、匹美洛芬、茚哌硫酯、piproxen、氯氟吡唑酸、甲苯吡啶酮、马来酸丙谷炎痛酯、丙喹酮、pyridoxiprofen、噻氧噻嗪、talmetacin、氟烟酞酯、tenoxicam、thiazolinobutazone、thielavinB，羟哌苯噻酮HCl，氟磺咪唑、替美加定，tolpadoltryptamid和ufenamate。
也可以使用公司代码号(参看Pharmaprojects)所标定的如下NSAIDs480156S，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，AU8001，BPPC，BW540C，CHINOIN127，CN100，EB382，EL508，F1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KME4，LA2851，MR714，MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60，TAI-901(4-苯甲酰-1-二氢化茚羧酸)，TVX2706，U60257，UR2301，和WY41770。
最后，也可以使用的NSAIDs包括水杨酸酯，特别是乙酰水杨酸和苯基保泰松，和其药学上可接受的盐。
除消炎痛外，其它优选的NSAIDs是乙酰基水杨酸、双氯高灭酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙胺、异丁苯丙酸、苯酮苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯基丁氮酮、炎痛喜康、5-氟-2-甲-1-〔4-(甲亚磺酰)苯甲烯〕茚-3-乙酸和甲苯酰吡啶乙酸。
包括式Ⅰ化合物药学组合物，也可以含生物合成白三烯类的抑制剂，这些抑制剂公开在EP138，893(4，24，1985)，EP115，394(8，8，1984)，EP136，893(4，10，1985)和EP140，709(5，8，1985)中因此在此结合使用作参照。
式Ⅰ化合物可与白三烯拮抗剂结合使用，如那些在EP106，565(4，25，1984)和EP104，885(4，4，1984)上公开的拮抗剂，因此在此结合使用作参照，以及用已知技术制得的其它拮抗剂，如那些在EP说明书56，172(7，21，1982)和61，800(6，10，1982);和U.K专利说明书2，058，785(4，15，1981)公开的拮抗剂，因此在此结合使用作参照。
含式Ⅰ化合物的药学组合物也含第二活性成分的前列腺素拮抗剂，如那些在EP11，067(5，8，1980)公开的拮抗剂，或血栓素拮抗剂，如那些U.S.专利4，237，160中公开的拮抗剂。这些拮抗剂也可以含组氨酸脱羧酶抑制剂，如α-氟甲基组氨酸，并描述在美国专利4，325，961中。式Ⅰ化合物也可以与H1或H2受体拮抗剂有利地结合，如公开在EP40，696(12，2，1981)中的acetamazole，氨基噻二唑，苯海拉明，甲氰咪呱、法莫替丁，framamine、噻吡二胺、盐酸异丙嗪、雷尼替丁、特非那定和类似化合物，如那些在美国专利4，283，408;4，362，736和4，394，508中公开的拮抗剂。药物组合物也可含K+/H+ATP酶抑制剂，如公开于U.S专利4，255，431中的甲氧磺唑和其类似物。式Ⅰ化合物也可以与多数细胞稳定剂有用地结合。如1，3-双(2-羧基色酮-5-基氧)-2-羟基丙烷和在英国专利说明书1，144，905和1，144，906中所叙述的有关化合物。另外有用的药物组合物与5-羟色胺拮抗剂如美含吉特和其类似的拮抗剂结合的式Ⅰ化合物，5-羟色胺拮抗剂被叙述在Nature，Vol，316，P126-131，1985中。这段中所指的每个对比文献都在此结合作为参考。
其它有利的药学组合物包括式Ⅰ化合物与如下结合抗胆碱酯的如溴化异丙托品，支气管扩张药如β促效药舒喘平、异丙喘宁、叔丁喘宁、酚丙喘宁等，和抗止喘药茶碱、胆茶碱和enprofylline，钙拮抗剂硝基吡啶、硫氮
酮、硝吡乙甲酯、戊脉安、硝苯吡酯、非洛地平等，和皮质类固醇、氢化可的松，甲基氢强的松、醋酸倍他米松、地塞米松、氯地米松等、表Ⅰ说明本发明化合物表Ⅰ
实施例*R1A B1 R 6,7-F2SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH2 R 6-F SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH根据EP480，717中所述的方法，制备本发明的化合物测定生物活性的试验式Ⅰ化合物可以进行测试，用下面试验方法测定化合物哺乳动物白三烯拮抗剂活性和其抑制白三烯生物合成的能力。
在豚鼠肺膜、豚鼠气管中的LTD4受体结合研究和麻醉的豚鼠中在体内的研究这三个试验的全部描述情况登载在T.R.Jones等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，67，17-28(1989)上式Ⅰ化合物可以进行测试，用下面的试验方法测定化合物的哺乳类白三烯生物合成抑制活性、试验方法在EP480，717(4，15，1992)中加以叙述测定5-脂肪氧合酯的抑制。人的多形核细胞(PMN)白细胞试验式Ⅰ化合物可以进行测试，用下面的试验方法测定化合物作白三烯拮抗剂和白三烯生物合成抑制剂的体内活性。试验方法在EP480，177(4，15，1992)中加以描述。
气喘鼠试验在训练过的清醒的鼠猴体中的肺机理在过敏的羊身上防止诱发的支气管缩小。
通过参照下列实施例进一步定义本发明，这些实施例目的在于说明，但不是限定，所有温度均为摄氏度。
实施例11-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)-丙基)硫代)甲基)环丙烷乙酸钠步骤16，7-二氟-2-甲基喹啉将100ml2-丁醇中的丁烯醛(226.34g，3.23mol)滴加到含3，4-二氟苯胺(417.27g，3.23mol)，对氯醌(794.65g，3.23mol)和浓盐酸(808mL)的5.4L2-丁醇所得溶液。加热2小时后，约60℃真空下除去2.7L溶剂。然后，将2L甲苯加到反应混合物中，接着除去2.5-3L的溶剂直到形成很浓的固体。加THF(2L)加热30分钟，加热后冷到0℃，收集固体。用THF洗直至达到Tlc通过的纯度，然后将固体溶于含水K2CO3/EtOAc，分离有机相、用EtOAc(2x)提取水相，合并有机相，MgSO4上干燥、除去溶剂、产品于小量EtOAc中结晶，得328.08g(57%)标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.19(1H，d)，7.75(2H，m)，7.4(1H，d)，2.64(3H，s)。
步骤23-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)-苯甲醛。
除用步骤1的二氟甲基喹啉外，采用U.S专利4，851，409实施例24步骤1的方法，得标题化合物1H NMR(CD3COCD3)δ10.12(1H，s)，8.4(1H，d)，8.29(1H，s)，8.1-7.85(6H，m)，7.7-7.55(2H，m)。
步骤31-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基-2-丙烯-1-醇除去用步骤2的3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛外，采用EP480，717实施例80步骤1的方法，得标题化合物1H NMR(CD3COCD3)δ8.32(1H，d)，7.92-7.8(4H，m)，7.75(1H，br s)，7.6(1H，m)，7.5-7.35(3H，m)，6.05(1H，ddd)，5.37(1H，ddd)，5.25(1H，m)，5.1(1H，ddd)，4.61(1H，d)。
步骤42-(3-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸乙酯除用步骤3的二氟醇外，采用EP480，717实施例146步骤1的方法，得标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.35(2H，m)，8.0-7.8(7H，m)，7.6-7.3(5H，m)，4.33(2H，q)，3.5-3.3(4H，m)，1.32(3H，t)。
步骤52-(3(S)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基-丙基)苯甲酸乙酯除用步骤4的二氟酮外，采用EP480，717实施例146步骤2的方法，得标题化合物1H NMR(CD3COCD3)δ8.31(1H，d)，7.92-7.75(6H，m)，7.6-7.25(7H，m)，4.78(1H，m)，4.47(1H，d)，4.3(2H，q)，3.2-2.95(2H，m)，2.05(2H，m)，1.32(3H，t)。
步骤62-(2-(3(S)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟丙基)苯基)-2-丙醇用填有3A分子筛的迪安斯达克阱回流无水的CeCl3(40.5g，164mmol)的THF(500ml)混合物过夜。在0℃，将氯化甲基镁(263ml，3.0摩尔的THF，790mmol)在30分钟内滴入到浆状CeCl3中，在0℃搅拌2小时后，混合物冷至-5℃，在1小时内滴加步骤5的羟基酯(71.8g，152mmol)的甲苯(600ml)溶液。搅拌反应混合物又一小时后，加入2M HOAC(600ml)和甲苯(600ml)。用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗有机相。真空浓缩和用快速色谱法纯化残留物(30%EtOAc的甲苯溶液)，得63.48g(91%)标题化合物1H NMR(CD3COCD3)δ8.4(1H，d)，8.0-7.8(5H，m)，7.65(1H，m)，7.5(3H，m)，7.35-7.1(4H，m)，4.88(1H，m)，4.58(1H，d)，4.19(1H，s)，3.22(2H，m)，2.15(2H，m)，1.70(3H，s)，1.68(3H，s).
质谱 MF-FABMH+at 460.2，MH+-H2O at 442.2。[α]D＝-19.0°(c＝2，丙酮)。
步骤71，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯在25℃于氮气中，将1，1-环丙烷二羧酸二乙酯(25g，134mmol)加到BH3∶THF混合物(1M的THF液，262ml)溶液中。将溶液加热回流6小时，冷至室温，小心地加入甲醇(300ml)、搅拌溶液1小时，然后浓缩成油状，将粗二醇溶于CH2Cl2(234ml)中，在25℃于15分钟内滴加入SOCl2(15.9g，134mmol)。再搅拌15分钟后，用NaHCO3水溶液洗涤混合物，在Na2SO4上干燥有机提取物，过滤、浓缩，得一定量的白色固体标题化合物。
步骤81-(羟甲基)环丙烷乙腈将NaCN(9.74g，199mmol)加到步骤7的环亚硫酸酯产品(14.7g，99mmol)的DMF(83ml)的溶液中。将混合物加热到90℃20小时，当一冷却，马上加EtOAc(400ml)，该溶液用饱和NaHCO3溶液(55ml)，H2O(4×55ml)，饱和NaCl溶液洗，在Na2SO4上干燥，浓缩溶液，得7.1g(65%)标题化合物。
步骤91-(乙酰硫代甲基)环丙烷乙腈在-30℃向步骤8(42g，378mmol)醇的无水CH2Cl2(450ml)溶液中，加入Et3N(103.7ml，741mmol)，接着滴加CH3SO2Cl(43.3ml)，562mmol)，混合物温热至25℃，用NaHCO3洗，在Na2SO4上干燥，真空浓缩，得相应的甲磺酰酯，然后将甲磺酰酯溶于DMF(450ml)，冷至0℃，硫代乙酰钾(55.4g，485mmol)加入，在25℃搅拌混合物18小时。加入EtOAc(1.51)用NaHCO3洗该溶液，Na2SO4上干燥，真空浓缩，得45g(70%)标题化合物。
步骤101-(硫代甲基)环丙烷乙酸甲酯将水(84ml)和浓H2SO4(168ml)加到步骤9腈(45g，266mmol)的MeOH(1.36l)的溶液中。将混合物加热回流20小时，冷至25℃，加水(1ml)，用CH2Cl2(2×1.5l)提取产品，有机相用H2O洗于Na2SO4上干燥，浓缩有机溶液，得36g(93%)标题化合物。
步骤111-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷乙酸甲酯步骤6中的二醇(1.0g，2.1mmol)溶于THF(1ml)和DMF(1ml)中，并冷至到-40℃。加二异丙基乙胺(383μl，2.2mmol)，接着加甲磺酰氯(170Ml，2.2mmol)。搅拌混合物2小时，并慢慢温热到-30℃。将步骤10硫醇(370mg，2.3mmol)加到浑浊的反应混合物中，接着滴加叔丁醇钾/THF溶液(2.52ml，1.75M，4.4mmol)。在-30℃搅拌反应混合物3.5小时后，用25%NH4OAC水溶液骤冷。用EtOAc(3×)提取，用盐水洗有机相，蒸发溶剂、用快速色谱法(5%-10%EtOAc的甲苯)纯化留下的残余物，得658mg(53%)标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.21(1H，d)，7.9-7.7(5H，m)，7.57(1H，m)，7.4(3H，m)，7.25-7.05(4H，m)，4.07(1H，t)，3.95(1H，s)，3.58(3H，s)，3.2(1H，ddd)，2.93(1H，ddd)，2.58(2H，s)，2.41(2H，dd)，2.25(2H，m)，1.58(6H，s)，0.55-0.35(4H，m)。
步骤121-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷乙酸钠除用步骤11的二氟酯外，采用EP480，717实施例146步骤11的水解步骤，得标题化合物的酸。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.32(1H，d)，7.95-7.77(5H，m)，7.65-7.38(5H，m)，7.2-7.0(3H，m)，4.07(1H，t)，3.18(1H，ddd)，2.9(1H，ddd)，2.8(1H，br s)，2.6(2H，s)，2.42(2H，s)，2.2(2H，m)，1.53(6H，s)，0.55-0.35(4H，m)。
对上面的酸，采用EP480，717实施例146步骤12的方法，得标题化合物1H NMR(CD3COCD3)δ8.2(1H，d)，7.85-7.7(5H，m)，7.52-7.25(5H，m)，7.1-7.0(3H，m)，4.04(1H，t)，3.2(1H，m)，2.8-2.5(4H，m)，2.3-2.05(4H，m)，1.54(3H，s)，1.50(3H，s)，0.45(2H，m)，0.25(2H，m).
FAB 质谱MH+at 610，[M+23]+at 632.
微量分析计算值 C35H34NO3SF2Na·3H2OC，63.99;H，5.97;N，2.07.
实测值C，64.52;H，5.95;N，2.07.
实施例21-(((R)-(3-(2-(6-氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷乙酸钠。
除起始原料用6-氟-2-甲基喹啉(参见C.M.Leir.J.org.Chem.，Vol，42，P911-913，1977)外，采用前面实施例1步骤2的方法，得标题化合物酸1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(1H，d)，8.02(1H，dd)，7.9(1H，d)，7.87(1H，d)，7.8(1H，s)，7.55-7.35(6H，m)，7.25-7.0(4H，m)，4.05(1H，t)，3.18(1H，ddd)，2.9(1H，ddd)，2.59(2H，s)，2.43(2H，d)，2.2(2H，m)，1.52(6H，s)，0.55-0.35(4H，m)。
钠盐1H NMR(CD3COCD3)δ8.35(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.0-7.35(10H，m)，7.1(3H，m)，4.09(1H，t)，3.2(2H，m)，2.85-2.55(3H，m)，2.35-2.0(4H，m)，1.52(3H，s)，1.49(3H，s)，0.45(2H，m)，0.25(2H，m).
微量分析计算值 C35H35FNNaO3S·H2OC，68.93;H，6.13;N，2.30.
实测值C，68.42;H，5.99;N，2.29.
FAB 质谱 MH+at 592(36%)，[M+23]+at 614(30%)。
权利要求
1.下面式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐
其中R1是6-F或6，7-F2。
2.权利要求1化合物的钠盐。
3.药物组合物含治疗上有效量的权利要求1化合物和其药学上可接受的载体。
4.权利要求3的药物组合物另外含有效量第二活性成分，选自非一类固醇抗炎药;末稍止痛剂;环氧合酶抑制剂;白三烯拮抗剂;白三烯生物合成抑制剂;H1或H2受体拮抗剂;抗组胺剂;前列腺炎拮抗剂;血栓烷拮抗剂;血栓烷合成酶抑制剂;和ACE拮抗剂所组成的组。
5.权利要求4的药物组合物，其中第二活性成分是非一类固醇抗炎药。
6.权利要求5的药物组合物，其中所说权利要求1的化合物对所说第二活性成分的重量比范围约1000∶1到1∶1000
7.预防哺乳动物的SRS-A或白三烯类的合成、作用、或释放方法，包括向所说的哺乳动物施入有效量的权利要求1化合物。
8.权利要求7的方法，其中哺乳动物是人。
9.治疗哺乳动物气喘的方法，包括向哺乳动物施入治疗所需有效量的权利要求1化合物。
10.治疗哺乳动物眼睛炎症疾病的方法，包括向哺乳动物施入治疗所需有效量的权利要求1化合物。
全文摘要
具有下式I的化合物。 是白三烯拮抗剂和白三烯生物合成抑制剂。这些化合物用于抗止痛、抗过敏、抗炎症和细胞保护剂。这些化合物也可用于治疗咽痛、大脑痉挛、肾小球的肾炎、肝炎、内毒血症、眼色素层炎和同种移植的排斥。
文档编号C07DGK1083052SQ93105948
公开日1994年3月2日 申请日期1993年4月9日 优先权日1992年4月10日
发明者R·森邦尼, D·瓜伊, M·拉贝尔 申请人:麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司