专利名称：苄基(亚苄基)-内酰胺衍生物,它们的制备以及作为5-ht的制作方法
技术领域：
本发明涉及内酰胺衍生物，制备它们的方法和制备它们的中间体，含有它们的药物组合物，并涉及它们的药用用途。本发明化合物包括5-羟色胺1(5-HT1)受体，尤其是5-HT1A和/或5-HT1D受体之中的一个或两个的选择性拮抗剂(激动剂)。它们可用于治疗和预防偏头痛，抑郁以及其它与5-HT1激动剂或拮抗剂有关的失调。
公开于1991年6月26日的欧洲专利公开434,561中提到了7-烷基，烷氧基和羟基取代的-1-(4-取代-1-哌嗪基)-萘。该化合物被提及作为5-HT1激动剂和拮抗剂，用来治疗偏头痛，抑郁，焦虑，精神分裂症，紧张和疼痛。
公开于1989年11月23日的欧洲专利公开343,050中提到了7-未取代的，卤代的和甲氧基取代的-1-(4-取代-1-哌嗪基)-萘，该化合物用作5-HT1A配体治疗剂。
Glennon等人在他们的文章“5-HT1D5-羟色胺受体”，临床药物研究进展，22,2536(1991)中提到了7-甲氧基-1-(1-取代-1-哌嗪基)-萘，该化合物用作5-HT1的配体。
Glennon的文章“5-羟胺受体临床暗示”，神经科学和行为综述，14,35-47(1990)提到了与5-羟色胺受体有关的药理作用，包括食欲减退，温度调节，心血管/低血压效应，睡眠，精神病，焦虑，抑郁，噁心，呕吐，Alzheimers疾病，Parkinsons疾病和Huntingtons疾病。
与5-HT1受体有高亲和力的配体被认为具有治疗价值，可以用来治疗由5-羟色胺失调引起的人类疾病。
公开于1995年11月30日的世界专利申请WO95/31988中提到了联合使用5-HT1D拮抗剂和5-HT1A拮抗剂在治疗CNS失调方面的用途，这些失调包括抑郁，扩散性焦虑，恐慌，广场恐怖，社会恐怖，强迫观念与行为症，创伤后的紧张与失调，记忆失调，食欲缺乏和食欲过盛，Parkinsons疾病，迟发性运动障碍，内分泌失调，如高催乳激素血，血管痉挛(特别是脑脉管系统)以及高血压，胃肠道失调，其中的动力和分泌有所改变，以及性功能失调。G.Maura等人在神经化学杂志，66(1),pp203-209(1996)中提出，给予5-HT1A受体或5-HT1A和5-HT1D受体选择性的激动剂对于治疗人类小脑运动失调(一种多面的综合症)具有很大的改进，该病目前尚无有效的治疗方法。
本发明涉及下述的式Ⅰ化合物以及其制药上可接受的盐类， 其中R1为下述具式G1,G2,G3,G4或G5的基团，
其中E为氧，硫，SO或SO2；R6和R7各自独立地为氢，(C1-C6)烷基，[(C2-C4)烷基]芳基，其中的芳基基团为苯基或萘基，以及杂环芳基-(CH2)q，其中杂环芳基基团选自吡啶基，嘧啶基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噁唑基和苯并异噻唑基，且q为0,1,2,3或4，并且其中所述的芳基或和杂芳基基团可以任意地被一或多个取代基取代，优选0-3个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基和SOg(C1-C6)烷基的基团，其中g为0,1或2；或R6和R7一起形成2-4个原子的碳链；X为0-8；每个R13独立地为(C1-C4)烷基，(C1-C4)亚甲基桥，该桥由G1或G2的哌嗪环或哌啶环上的一个环碳原子与G1哌嗪环或哌啶环上具有可连接部位的同一或另一个环上的环碳原子或氮原子或具有可连接部位的R6环碳原子形成；R8选自氢和(C1-C3)烷基；R9选自氢和(C1-C6)烷基；或R8和R9和它们相连的氮原子一起形成5-至7-元环；p为1,2或3；R2为氢，(C1-C4)烷基，苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以任意地被一或多个取代基取代，优选0-3个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基和SOg(C1-C6)烷基的基团，其中g为0,1或2；R3为(CH2)mB，其中m为0,1,2或3，且B为氢，苯基，萘基，或环中含有1-4个杂原子的5-或6-元杂环芳基基团(例如，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基等)，并且前述的每一个芳基和杂环芳基基团可以任意地被一或多个取代基，优选0-3个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基，羟基，COOH和SOg(C1-C6)烷基的基团取代，其中g为0,1或2；Z为CR4R5，其中R4和R5各自独立地选自氢，(C1-C6)烷基和三氟甲基；或Z可以是上述B定义中所提及的芳基或杂芳基基团之一，并且其中Z环上两个与A环相邻的环成员亦是A环的成员；X为氢，氯，氟，溴，碘，氰基，(C1-C6)烷基，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，-SOg(C1-C6)烷基，其中g为0,1或2，CO2R10或CONR11R12；每一个R10,R11和R12独立选自R2定义中所例举的基团；或R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成5-至7-元环，其可以含有0-4个选自氮，硫和氧的杂原子，例如，其中NR11R12为吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，三唑基，四唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，六亚甲基亚胺基，二氮杂基，氧氮杂基，硫氮杂基，氧杂二氮杂基，硫二氮杂基或三氮杂基；n为0,1,2,3或4，且虚线表示任意的双键；条件是当Z为杂环芳基基团时n必须为1。
下列是基团G1和G2的更详细的说明。
G1-aG1-b G1-c G1-dG1-e G1-f G1-gG1-h G2-a
本发明还涉及药学上可接受的式Ⅰ化合物的酸加成盐。用来制备前述本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些可形成非毒性酸加成盐的酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，以及pamoate[即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的碱加成盐。可以用来制备本身性质为酸性的式Ⅰ化合物的药学上可接受的碱加成盐的化学碱类物质是那些可与上述化合物形成非毒性碱加成盐的物质，这些非毒性的碱加成盐包括但不限于那些衍生自药学上可接受的阳离子的盐，如碱金属阳离子(如，钾和钠)以及碱土金属阳离子(如钙和镁)，铵或水溶性胺加成盐，如N-甲基葡糖胺-(meglumine)，以及低级烷醇胺盐和其它药学上可接受的有机胺的碱加成盐。
本发明化合物包括式Ⅰ化合物所有的立体异构体和光学异构体(如S和R对映体)，以及外消旋体，非对映异构体，以及这些异构体的其它混合物。
除非另有说明，这里提到的烷基和链烯基团以及这里提到的其它烷基基团(例如烷氧基)可以是直链的或支链的，也可以是环状的(例如，环丙基，环丁基，环戊基，或环己基)或可以是直链的或支链的并含有环状基团。除非另有说明，卤素包括氟，氯，溴和碘。
优选式Ⅰ化合物包括那些化合物，其中R为哌嗪。
优选式Ⅰ化合物还包括那些化合物，其中Z为CH2。
优选式Ⅰ化合物还包括那些化合物，其中n为2或3。。
优选式Ⅰ化合物包括那些化合物，其中R为取代苯基。
优选式Ⅰ化合物的实施例如下
3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；6-氯-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；5-氯-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；1-甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-苯基-1,3-二氢-吲哚-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；1-(4-氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(4-氯苄基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(2,4-二氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氯苄基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(4-氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-(3,4-二氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-(4-氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；
1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮；1-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-(对甲苯基)-吡咯烷-2-酮；3-[4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氟苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；以及3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-2-酮；其它式Ⅰ化合物包括下列化合物1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-氮杂环丁烷-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-氮杂-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}-哌啶-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]亚乙基}-吡咯烷-2-酮；
1-(3,4-二氯苯基)-3-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]亚乙基}-哌啶-2-酮；1-3,4-二氯苯基)-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯基亚甲基}-吡咯烷-2-酮1-(3,4-二氯苯基)-3-{2-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-亚苄基}-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基乙氧基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；2-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；2-(3,4-二氯苯基)4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-八氢-异喹啉-3-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-八氢-喹啉-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-八氢-吲哚-2-酮；以及1-(3,4-二氯苯基)-5,5-二甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮。
本发明还涉及治疗或预防一些失调或疾病状态的药物组合物，上述失调或疾病状态包括高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧(如广场恐怖，社会恐怖和简单恐怖)，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，早泄，进食失调(如食欲缺乏或食欲过盛)，肥胖，化学品依赖(如酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮杂的成瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调(如痴呆，健忘症，以及与年龄有关的记忆减退)，Parkinson’s疾病(如Parkinson’s疾病中的痴呆，安定药诱发的Parkinson’s疾病和迟发性运动障碍)，内分泌失调(如高催乳激素血)，血管痉挛(特别是脑脉管系统)，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与哺乳动物尤其是人类血管功能失调有关的头痛，该药物组合物包含一定剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类，它们可有效地治疗或预防上述失调和疾病状态，该药物组合物还含有药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗或预防一些失调或疾病状态的药物组合物，上述失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物(优选是人类)的5-羟色胺神经传递水平来进行治疗和预防，该药物组合物包含一定剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类，它们可有效地治疗或预防上述失调和疾病状态，该药物组合物还含有药学上可接受的载体。这些失调或疾病状态的实施例在上一段中已作了例举。
本发明还涉及治疗或预防一些失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态包括高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧(如广场恐怖，社会恐怖和简单恐怖)，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，早泄，进食失调(如食欲缺乏或食欲过盛)，肥胖，化学品依赖(如酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮杂的成瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调(如痴呆，健忘症，以及与年龄有关的记忆减退)，Parkinson’s疾病(如Parkinson’s疾病中的痴呆，安定药诱发的Parkinson’s疾病和迟发性运动障碍)，内分泌失调(如高催乳激素血)，血管痉挛(特别是脑脉管系统)，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与哺乳动物尤其是人类血管功能失调有关的头痛，该方法包含给予需要治疗或预防的哺乳动物一定剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类，它们可有效地治疗或预防上述失调和疾病状态。
本发明还涉及治疗或预防一些失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物(优选是人类)的5-羟色胺神经传递水平来进行治疗和预防，该方法包含给予需要治疗或预防的哺乳动物一定剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类，它们可有效地治疗或预防上述失调和疾病状态。
本发明还涉及治疗或预防一些失调或疾病状态的药物组合物，这些失调或疾病状态包括高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧(如广场恐怖，社会恐怖和简单恐怖)，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，早泄，进食失调(如食欲缺乏或食欲过盛)，肥胖，化学品依赖(如酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮杂的成瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调(如痴呆，健忘症，以及与年龄有关的记忆减退)，Parkinson’s疾病(如Parkinson’s疾病中的痴呆，安定药诱发的Parkinson’s疾病和迟发性运动障碍)，内分泌失调(如高催乳激素血)，血管痉挛(特别是脑脉管系统)，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与哺乳动物尤其是人类血管功能失调有关的头痛，该药物组合物包含有可拮抗或激动5-羟色胺受体的效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类，该药物组合物还含有药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗或预防一些失调或疾病状态的药物组合物，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物(优选是人类)的5-羟色胺神经传递水平来进行治疗和预防，该药物组合物包含可拮抗或激动5-羟色胺受体的有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类，该药物组合物还含有药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗或预防一些失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态包括高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧(如广场恐怖，社会恐怖和简单恐怖)，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，早泄，进食失调(如食欲缺乏或食欲过盛)，肥胖，化学品依赖(如酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮杂的成瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调(如痴呆，健忘症，以及与年龄有关的记忆减退)，Parkinson’s疾病(如Parkinson’s疾病中的痴呆，安定药诱发的Parkinson’s疾病和迟发性运动障碍)，内分泌失调(如高催乳激素血)，血管痉挛(特别是脑脉管系统)，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与哺乳动物尤其是人类血管功能失调有关的头痛，该方法包含给予需要治疗或预防的哺乳动物可拮抗或激动5-羟色胺受体的一定剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类。
本发明还涉及治疗或预防一些失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物(优选是人类)的5-羟色胺神经传递水平来进行治疗和预防，该方法包含给予需要治疗或预防的哺乳动物可拮抗或激动5-羟色胺受体的有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类。
本发明涉及治疗或预防一些失调或疾病状态的药物组合物，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物(优选是人类)的5-羟色胺神经传递水平来进行治疗和预防，其包括a)药学上可接受的载体；b)式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类；以及c)5-HT再摄取抑制剂，优选是舍曲林，或其药学上可接受的盐类；其中活性成分的量(即式Ⅰ化合物和5-HT再摄取抑制剂)应为这样的联合应用可有效地治疗或预防前述的失调或疾病状态。
本发明还涉及治疗或预防失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物(特别是人类)5-羟色胺神经传递的水平来进行治疗和预防，该方法包括给予需要的哺乳动物下面的化合物a)如上定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类；并且
b)5-HT再摄取抑制剂，优选是舍曲林，或其药学上可接受的盐类；其中活性成分的量(即式Ⅰ化合物和5-HT再摄取抑制剂)应为这样的联合应用可有效地治疗或预防前述的失调或疾病状态。
本发明还涉及治疗或预防失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物(特别是人类)5-羟色胺神经传递的水平来进行治疗和预防，该方法包括给予所述有需要的哺乳动物下面的化合物a)5-HT1A拮抗剂或其药学上可接受的盐类；和b)5-HT1D拮抗剂或其药学上可接受的盐类；其中每种活性化合物(即5-HT1A拮抗剂或和5-HT1D拮抗剂)的量应为这样的联合应用可有效地治疗或预防前述的失调或疾病状态。
这里所用的“提高5-羟色胺神经传递水平”是指增加和改善神经过程，由此基于激活并通过突触刺激或抑制突触后细胞从而由突触前细胞释放5-羟色胺。
这里所用的“化学依赖“是指对药物异常的渴望或需求或成瘾。这类药物可以各种途径给予受影响的个体，包括口服，非肠道，鼻腔或吸入。用本发明提供的方法可进行治疗的化学依赖的实施例有对酒精，尼古丁，可卡因、，海洛因，苯巴比妥和苯并二氮杂(例如安应(注册商标))。这里所用的“治疗化学依赖“是指降低或缓解这类依赖。舍曲林，(1S-顺)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺，其化学分子式为C17H17NCl2，并具有下列结构式 在美国专利申请4,536,518(已转让给Pfizer Inc)对它的合成作了描述。舍曲林盐酸盐可用作抗抑郁剂和肛门直肠剂(anorectic)，其还可以用来治疗抑郁，化学依赖，焦虑，强迫观念与行为失调，恐惧，恐慌，创伤后紧张失调和早泄。
根据下列反应路线和讨论，可以制备式Ⅰ化合物。除非另有说明，下列反应路线和讨论中的R1-R12,G1-G5,X,A,B,E,Z,n,m,p,q和g，以及结构式Ⅰ的定义同前。
路线1 (R3不为H)
路线2 (R1=G2,R6=H)
路线2(续) (路线1)
路线3
路线1说明了合成式Ⅰ化合物的方法，其中的波折线代表C-C双键，且R1为式G1,G2,G3，G4或G5中的基团。关于路线1，在有碱存在的情况下，使式Ⅱ化合物，其中Q为合适的离去基团(例如氯，氟，溴，甲磺酸酯(盐)，苯甲磺酸酯(盐)等)与式R1H化合物进行反应，其中的R1为式G1,G2,G3,G4或G5中的基团，生成相应的式Ⅲ化合物。此反应通常在约0℃-140℃，优选是回流温度下，于极性溶剂(如二甲亚砜(DMSO),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中进行，优选是DMF。合适的碱包括无水碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，和氢氧化钾，以及叔胺，如吡咯烷，三乙胺和吡啶。优选无水碳酸钾。
通过Aldol缩合或Wittig反应，可使式Ⅲ化合物转化成式Ⅰ化合物，其中R3不是氢(即路线1所描述的式ⅠB化合物)。例如在Aldol缩合中，在碱存在下，式Ⅲ化合物可与式Ⅳ化合物进行反应 生成式Ⅴaldol中间体，其可以进行分离或在同一反应步骤中通过脱水直接转化成式ⅠB化合物。式Ⅲ化合物转化成式ⅠB aldol产物的程度可一或多种分析技术来测定，如薄层层析(TCL)或质谱。在一些情况下，可以或根据需要分离出中间体式Ⅴ。在这种情况下，采用本领域内熟知的技术，通过去除水，可使式Ⅴ化合物转化成式ⅠB化合物，例如在催化剂量的苯或对甲苯磺酸的存在下，将式Ⅴ化合物的苯，甲苯或二甲苯的溶液加热至回流温度，前提条件是可以除去生成的水。这些除水技术包括分子筛的使用或Dean-Stark捕捉，由此分离与溶剂共沸而产生的水。 Aldol反应可在典型的条件下进行，例如于极性溶剂中如DMSO,DMF，四氢呋喃(THF)，甲醇或乙醇中，温度为约-25℃至80℃。优选是在THF中于25℃下进行。用于aldol形成的合适的碱有碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，吡咯烷和哌啶。优选氢化钠。关于aldol缩合在“现代合成反应”，Herbert O.House,2d.Edition,W.A.Benjamin,Menlo Park,Califonia 1972,pp.629-682Z中有描述。
用与上述形成式1B化合物类似的方法进行aldol缩合，但以式Ⅳ化合物(其中R3为氢，或-C(=O)R13，其中的R13为(C1-C6)烷基或三氟甲基)作起始原料，可以合成式Ⅰ化合物，其中R3为氢(路线1中所描述的式ⅠA化合物)。通过与式R3Y化合物(其中Y为离去基团，定义同Q)进行反应，可使式ⅠA化合物转化成ⅠB化合物。这些反应可在碱存在下，如碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，氢氧化钾，优选是氢化钠，于溶剂中如二(烷基)醚，THF,DMF,DMA或DMSO中进行，优选是DMF。反应温度为约0℃至150℃。优选是于25℃至溶剂的回流温度下进行。
另外，通过瑞士化学学报，1963,46,1580，和下述的反应路线所描述的Wittig olefination反应，可使式Ⅳ化合物转化成ⅠB化合物。 采用标准的溴化条件，可使式Ⅳ化合物转化成相应的式Ⅺ溴化物，再于无水THF中用三苯基膦进行处理，可以形成式Ⅻ中间体。式Ⅻ化合物再用强碱进行处理(如碳酸钠水溶液)，可以生成相应的磷内鎓盐，其再与合适的式Ⅲ中间体反应，可以生成通式Ⅰ化合物。这一转换在A.Maercker，有机反应，1965,14,270中有描述。
通过采用本领域熟知的标准技术对相应的化合物(其中的波折线代表C-C双键)进行氢化反应，可以制备式Ⅰ化合物(其中的波折线代表C-C单键)。例如按照有机合成中催化氢化反应，Paul Rylander,Academic PressIncSan Diego,1979,pp.31-63中所描述的方法，采用催化剂，如Pd/C,Pd/Ba2SO4,Pt/C或顺(三苯基膦)氯化铑(Wilkinson’s催化剂)，在合适的溶剂如甲醇，乙醇，THF，二噁烷或乙酸乙酯中，在压力为1-5个大气压，温度为约10-60℃下，用氢气对双键进行还原。下列条件是较为可取的；Pd/C,25℃甲醇，50psi氢气压。此方法亦可用来引入氢同位素(即氘，氚)，即在上述方法中用2H2或3H2代替1H2。
在惰性气体(如氮气或氩气)并回流温度下，于甲醇中采用甲酸铵和Pd/C试剂也可有效地还原式Ⅰ化合物的C-C双键。另一个方法如R.Yanada等人在Synlett,1995,pp.443-4中所述，采用钐和碘或碘化钐(Sml2)，室温下于甲醇或乙醇中对C-C双键进行选择性还原。
式Ⅱ和Ⅳ起始物质是或以购得的，或是本领域内已知的。例如式Ⅱ化合物(其中R2为氢)可以很方便地购得或用化学文献中所公开的方法来制备。它们可以由市购的相应羧酸或酯(即式Ⅱ，其中R2=OH或O-烷基)来制备。根据取代基Q和X的性质，采用一或多种还原剂和还原条件，这些羧酸或酯可被还原成相应的下面式ⅩⅢ醇，其中Q的定义同式Ⅱ。 这类还原剂包括于溶剂如甲醇，乙醇，THF，乙醚和二噁烷中的硼氢化钠(NaBH4)，氰基硼氢化钠(NaCNBH3)，氢化铝锂(LiAlH4)和硼烷THF溶液(BH3·THF)。采用选择性的氧化剂，如jones试剂(铬酸(H2CrO4))，氯代铬酸吡啶翁盐(PPC)或二氧化锰(MnO2)，可将式ⅩⅢ醇氧化成相应的式Ⅱ醛。这类转化实施例的参考可方便地获得(例如K.B.Wiberg，有机化学中氧化，Part A,Academic Press Ins,N.Y.1965,pp.69-72)。
式Ⅳ起始物质可以用几种方法来制备，包括文献中所公开的方法。例如式Ⅳ化合物，其中的Z为芳香环且n=1(即1,3-二氢-吲哚-2-酮和其取代的同类物)既可以很容易地购得也可以按照公开的方法来制备，例如用H.R.Howard he R.Sarges，在美国专利4,476,307 1984年10月9日中描述的方法。制备式Ⅳ起始物质(其中Z为CR4R5且n为1,2或3)的一种方法如下所示，在强无机酸的存在(如盐酸(HCl))下，使式Ⅷ环内酯与式H2NR3胺进行缩合(参见M.J.Komet，药物科学杂志，1979,68(3),350；以及杂环化学杂志，1966,3,311)。 另外，采用本领域内技术人员易得到的标准技术，式Ⅳ化合物，其中R3为氢(式ⅣA化合物)也可经烷基化作用形成相应化合物，其中R3不为氢(式ⅠB化合物)，例如，通过(a)采用强碱/极性溶剂系统，如NaH/THF,NaH/DMF或n-丁基锂THF(n-buLi/THF)，在约-30℃-溶剂回流温度下，于约5分钟-24小时内，产生所需式ⅣA化合物的阴离子，和(b)用式R3Y烷基化试剂处理阴离子，其中的Y为离去基团，如氯，溴，碘或甲磺酰基。此方法如下所示 前述的式ⅣA化合物向式ⅣB化合物的转化亦可通过采用如Takahata等人在杂志，1979,12(11),pp.1449-1451中所描述的相转移催化条件来实现。
制备式Ⅲ中间体所用的式R1H化合物可以很方便地购得或用有机合成领域内技术人员熟知的标准方法和化学文献中公开的方法来制备。可以采用下列反应程序，并以市售的N-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅵ)作起始原料，可以制备式R1H化合物，其中R1为G1 在有酸清除剂(如碳酸氢钠(NaHCO3)，碳酸氢钾(KHCO3)，碳酸钠(Na2CO3)，碳酸钾(K2CO3)存在下，于极性溶剂中(如丙酮)并约10℃至溶剂回流温度下，用式R6Y化合物(其中Y的定义同前，R6为(C1-C6)烷基，芳基(C2-C4)烷基，其中的芳基基团为苯基或萘基，或杂芳基-(CH2)q，其中的q为0,1,2,3或4，且杂芳基团选自吡啶，嘧啶，苯并恶唑，苯并噻唑，苯并异恶唑和苯并异噻唑)对式Ⅵ化合物进行烷基化，可以得到式Ⅶ中间体。采用酸性条件(如HBr的乙酸溶液或三氟乙酸溶液)可以去除叔丁氧羰基基团，直至判断反应完成。
如路线2所示，从市售的2-溴苯甲醛可以制备式Ⅲ化合物(其中R1为四氢吡啶或哌啶且R2为氢)。关于路线2，首先采用本领域内熟知的方法，使式Ⅱ化合物转化为保护的式ⅩⅣ醛或酮(其中P代表整个保护的醛或酮基团)。例如根据J.E.Cole等人在化学会志，1962,pp244中所描述的方法，通过使式Ⅱ醛和1,3-丙二醇的无水苯溶液与催化剂量的对甲苯磺酸进行回流，可以制备得到醛或酮的1,3-二氧戊环衍生物。当式Ⅱ中的R2不为氢时，可用合适的保护基团将酮保护。根据取代基X的存在和性质，合适的保护基团可以选自许多基团。合适的取代基的实施例可以在T.W.Greene，有机合成中保护基，John Wiley&Sons,New York,1981中找到。最可取的保护基团是那些可以抵抗催化氢化的基团(例如，1,3-二氧戊环)，因此如果需要，其可以用于随后的式ⅩⅥ四氢吡啶的C-C双键还原反应。
在催化剂存在下，式ⅩⅣ化合物可用式ⅩⅤ乙烯锡烷处理，例如用1-BOC-4-三甲基甲锡烷基-1,2,5,6--四氢吡啶(BOC=叔丁氧羰基)进行处理，可以得到相应的式ⅩⅥA化合物。钯是较可取的催化剂(例如，(PH3P)4Pd或Pd2(dba)3)，其中dba=二亚苄基丙酮。此反应可按″有机卤代物的钯催化的乙烯化″有机反应，Vol27,pp.345-390,W.G.Dauben,EdJohn Wiley&Sons,IncNew York,1982中所述方法进行。
采用本领域内熟知的标准方法，通常是采用Pd/C作为催化剂，对得自前一段落中的式ⅩⅥA四氢吡啶进行催化氢化，形成相应的式ⅩⅥB化合物，从而可以制备式Ⅲ化合物，其中R1为哌啶(G2)。典型地，此反应在惰性溶剂中进行，如乙醇或乙酸乙酯，，可以带有或不带非质酸，如乙酸或HCl。乙酸较为可取。使用Greene中所描述的一或多种技术，例如在约室温下，使式ⅩⅥ化合物的乙酸乙酯溶液与3M的盐酸一起搅拌30分钟，可以除去G2上的保护基团(即BOC)。使用Greene中所描述的一或多种技术，例如在约室温下，使式ⅩⅥ化合物的THF溶液与5％的盐酸一起搅拌20小时，可以将醛或酮的保护基团P转化成未保护的式-C(=O)R2的酮或醛。
如路线3所示，也可用烷基锂试剂如丁基锂，仲丁基锂或叔丁基锂，优选是丁基锂，在惰性溶剂中对得自上一个反应路线中的式ⅩⅣ化合物进行处理，形成式中间体ⅩⅦ锂阴离子。用于此反应的合适的溶剂包括乙醚或四氢呋喃，优选是四氢呋喃。反应温度约为-110℃-0℃。式中间体ⅩⅦ锂阴离子可以进一步与合适的亲电剂进行反应，该亲电剂的选择取决于取代基的存在和性质。用于制备式Ⅲ化合物(其中R1为式G2基团)的合适的亲电剂包括羰基衍生物或烷基化试剂(例如1-BOC-4-哌啶酮)。如下所示，当醛或酮被用作亲电剂时，必须从式ⅩⅧ中间体上除去羟基，以便形成相应的式Ⅲ化合物。 此步骤可用本领域内已知的几种标准方法之一来完成，例如通过游离基方法，可以制备并除去硫代羰基衍生物，如黄原酸酯，上述两个方法对于本领域内技术人员来说是已知的。另外，在酸性条件下(如三氟乙酸或三氟化硼)，采用氢化物源(如三乙基硅烷)进行还原，可以除去羟基基团。该还原反应可以在无或有(如二氯甲烷)溶剂的情况下进行。另一个方法可以采用本领域内的标准方法，首先将羟基基团转化成一个合适的离去基团，如甲苯磺酰基或氯，然后用亲核性氢化物(如氢化铝锂)除去此离去基团。典型地，后一个反应在惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中进行。也可采用还原剂还原性地除去苄基取代基。合适的还原剂包括例如Raney镍的乙醇溶液以及存在于液氮中的钠和锂。另一个除去羟基基团的方法是首先用诸如Burgess盐(有机化学杂志，1973,38,26)的试剂使式ⅩⅧ醇脱水，得到烯，然后在标准条件下，用催化剂(如Pd/C)对双键进行催化氢化。也可以用酸(如对甲苯磺酸)进行处理使醇脱水变成烯。
按照上述的制备Ⅶ化合物的方法，使式Ⅲ化合物(其中R1为G2且R6为氢)与式R6Y化合物进行反应，可以将其转化成相应的式Ⅲ化合物(其中R1为G2且R6不为氢)。
除非另有说明，上述每一个反应中的压力均不是关键的。通常，反应在1-3个大气压下进行，优选是常压(即约一大气压)。
本身性质为碱性的式Ⅰ化合物可以和各种无机和有机酸形成各种不同的盐类。尽管这些盐对于动物而言应为药学上可接受的盐，在实际操作中，经常需要将式Ⅰ化合物从其视为药学上不接受的盐的混合物中先分离出来，然后通过用碱性试剂处理，简单地将后者转化成游离碱形式，随后再将游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。在水溶性介质或合适的有机溶剂中(如甲醇或乙醇)中，用等当量的经选择的无机酸或有机酸处理碱化合物，可以很方便地制备本发明碱化合物的酸加成盐。
用来制备药学上可接受的本发明碱化合物的酸加成盐的酸包括那些可以形成非毒性酸加成盐的酸，即含有药学上可接受阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐和pamoate盐[即1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
那些本身也具酸性的式Ⅰ化合物(例如R3为COOH或四唑基团)也可与各种药学上可接受的阳离子形成碱加成盐。这类盐包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐可用常规的方法来制备。用作试剂以制备药学上可接受的本发明化合物的碱加成盐的化学碱包括那些可与这里所述的酸性式Ⅰ化合物形成非毒性的碱加成盐的化合物。这些非毒性的碱加成盐包括那些衍生自药学上可接受的阳离子，如钠，钾，钙和镁等。用含有所需药学上可接受的阳离子的水溶液对相应的酸性化合物进行处理，然后用同以前同样的方法蒸发并干燥生成的溶液，即可以制备这些盐。无论在哪种情况下，最好采用化学计量的试剂，以保证反应完成并获得最大的产品收率。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐类(下文中统称为“活性化合物”)可用作精神治疗剂和强的5-羟色胺1A(5-HT1A)和/或5-羟色胺1D(5-HT1D)受体的激动剂和/或拮抗剂。该活性成分可用于治疗高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧(如广场恐怖，社会恐怖和简单恐怖)，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，性功能障碍(如早泄)，进食失调(如食欲缺乏或食欲过盛)，肥胖，化学品依赖(如酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮杂的成瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调(如痴呆，健忘症，以及与年龄有关的记忆减退)，Parkinson’s疾病(如Parkinson’s疾病中的痴呆，安定药诱发的Parkinson’s疾病和迟发性运动障碍)，内分泌失调(如高催乳激素血)，血管痉挛(特别是脑脉管系统)，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与血管功能失调有关的头痛。这些化合物亦可作为血管舒张药。
本发明化合物对各种5-羟色胺-1受体的亲和力可用文献中所描述的标准放射配体结合分析来测定。5-HT1A的亲和力可用Hoyer等人(BrainRes1986,376,85)方法进行测定。5-HT1D的亲和力可用Heuring和Peroutka(神经科学杂志，1987,7,894)的方法来测定。
本发明化合物在5-HT1D结合部位的体外活性可用下述过程来测定。将牛尾组织匀浆并悬浮于20倍体积的含有50mM TRIS·盐酸盐(tris[羟甲基]氨基甲烷盐酸盐)的缓冲液中，该缓冲液的pH为7.7。此匀浆在45,000G的转速下离心10分钟。倾去上清液，将生成的小丸再次悬浮于大约20倍体积的50mM TRIS·盐酸盐(HCl)的缓冲液中(pH为7.7)。该悬浮液先在37℃下预培养15分钟，再次在45,000G的转速下离心10分钟并倾去上清液。将生成的小丸(大约1g)再次悬浮于150ml 15mM TRIS·盐酸盐(HCl)的缓冲液中(pH为7.7)，其含有0.01％抗坏血酸，10μM优降宁以及4mM氯化钙(CaCl2)。使用前，悬浮液至少在冰上保持30分钟。
然后将抑制剂，对照物或载体按照下述过程进行培养。向50μl20％DMSO/80％蒸馏水的溶液中加入200μl氚代的5-羟基色胺(2nM)，该物溶于50mM含有下列物质的TRIS·盐酸盐缓冲液中，包括0.01％抗坏血酸(pH7.7),10μM优降宁，4μM氯化钙，100nm8-羟基DPAT(二丙基氨基1,2,3,4-四氢化萘)，以及100nM美舒麦角。向此悬浮液中加入750μl牛尾组织，使生成的悬浮液进行旋转，以保证其为均一的悬浮液。然后此悬浮液在25℃的振摇水浴中进行培养30分钟，培养结束后，用玻璃纤维滤纸(例如Watman GF/B滤纸TM)对其进行过滤，用4ml50mMTRIS·盐酸盐缓冲液(pH7.7)洗涤得到的小颗粒三次。然后将其置于含有5ml闪烁液体(aquasol2TM)的闪烁小瓶中，并使之放置过夜。计算每个剂量下化合物的抑制百分比，然后可从百分抑制值计算IC50值。
本发明化合物对于5-HT1A结合能力的活性可按下述方法进行测定。将大鼠脑皮质组织匀浆，然后分成一克一份，用10倍体积的0.32M蔗糖溶液进行稀释。然后将悬浮液于900G下离心10分钟，分出上清液，再于70,000G下离心15分钟。弃去上清液，将小颗粒再悬浮于10倍体积的15mMTRIS·盐酸盐缓冲液(pH7.5)中。悬浮液于37℃下培养15分钟。预培养结束后，将悬浮液于70,000G下离心15分钟，弃去上清液。将生成的组织小颗粒再悬浮于含有4mM氯化钙及0.01％坏血酸的50mMTRIS·盐酸盐缓冲液(pH7.7)中。该组织储存于-70℃下，直至实验准备好后。这些组织冷冻物可在使用前立即融化，并用10μm的优降宁稀释，保存在冰上。
然后按照下列方法培养组织。制备50μl各种剂量的对照物，抑制剂或载体(DMSO的终浓度为1％)。向其中加入15nM200μl氚代DPAT，该物溶于含有4mM氯化钙，0.01％抗坏血酸(pH7.7)和优降宁的50mMTRIS·盐酸盐缓冲液(pH7.7)中。向此溶液中加入750μl组织，使生成的悬浮液进行旋转以保证其均匀性。然后此悬浮液于37℃的水浴上培养30分钟。过滤，用含有4mM氯化钠的10mMTRIS·盐酸盐缓冲液(pH7.5)洗涤两次。对于每个剂量的化合物，对照物及载体计算抑制百分比。然后从百分比抑制值计算IC50值。
用前述的方法对下列实施例中所描述的本发明式Ⅰ化合物对5-HT1A和5-HT1D的亲合力进行测定。所有这些化合物对于5-HT1D的亲合力而言，IC50值均小于0.60μM，对于5-HT1A的亲合力而言，其IC50值均小于1.0μM。
本发明化合物作为5-HT1A和5-HT1D受体激动剂和拮抗剂的活性，可以按照下列方法，通过单一的饱和浓度进行测定。将雌性Hartley豚鼠斩首，从海马上解剖分出5-HT1A受体，在Mcllwain组织切碎机上进行切片，并从合适的切片上解剖分出黑质，从而获得350nM 5-HT1D受体。采用手动玻璃-TeflonR匀浆器，使各个取样的组织在含有1mM EGTA(pH7.5)的5mM HEPES缓冲液中进行匀浆，并于4℃且35,000G下离心10分钟。将小颗粒再悬浮于100mM含有1mM EGTA(pH7.5)的HEPES缓冲液中，使每个管中的终蛋白浓度达到20mg(海马)或5mg(黑质)。加入下列试剂，使每个管中的反应混合物中含有2.0mMMgCl2,0.5mM ATP,1.0mM cAMP,0.5mM IBMX,10mM磷酸肌酸，0.31mg/ml肌酸磷酸激酶，100μMGTP以及0.5-1微居里的[32P]-ATP(30Ci/mmol:NEG-003-New England Nuclear)。于30℃下，将组织加到硅酮化的微离心管中(三份样品)后开始进行培养，时间为15分钟。每个管中加入20μl组织，10μl药物或缓冲液(10×终浓度)，10μl32nM的激动剂或缓冲液(10倍终浓度)，20μL弗司扣林(3μM终浓度)以及40μl前述的反应混合物。加入100μL2％SDS,1.3mMcAMP，含有40,000dpm[3H]-cAMP(30Ci/mmol:NET-275-New England Nuclear)的45mMATP溶液，通过检验柱上cAMP的回收率来终止培养。
采用Salomon等人在生化分析，1974,58,541-548中所述的方法可以完成[32p]-ATP以及[32P]-cAMP的分离。通过液体闪烁记数对其放射性活进行定量。对于5-HT1A受体来说，用10μM(R)-8-OH-DPAT测定其最大抑制，对于5-HT1D受体来说，用320nM5-HT测定其最大抑制。然后通过相比(R)-8-OH-DPAT对5-HT1A受体或者320nM5-HT对于5-HT1D受体的抑制作用，计算受试化合物的百分抑制。相对32nM激动剂作用，来计算激动剂的翻转，该激动剂可诱导弗司扣林刺激腺苷酸环化酶活性的抑制作用。
根据下面方法，可以对本发明化合物在豚鼠体内对5-HT1D受体激动剂诱导高血压的拮抗活性进行测定。
将来自Charles River，到达时体重250-275g，进行实验时300-600g的雄性Hartley豚鼠作为实验对象。在7a.m.-7p.m.这段时间，为豚鼠提供标准的实验室条件的住宿，在进行实验前，至少对其进行为期7天的光照。直至实验前，食物和水可以任意摄取。
以溶液形式，并以1mg/Kg的量给予本发明化合物。所用的载体取决于化合物的溶解度。典型地，在给予5-HT1D激动剂(剂量为5.6mg/Kg,s.c.)前，既可以通过60分钟口服(p.o.)或也可以通过0分钟皮下注射(s.c.)给予受试化合物。在第一个温度读取之前，将每个豚鼠置于一个干净的含有木屑和金属格子地板的塑料鞋盒中，使之适应环境30分钟。然后每读取一个温度后，将动物放回同一个鞋盒子中。在每次测量温度前，每只动物牢牢地用一只手握30秒钟。采用带有小动物探头的数字温度计测量温度。探头由半流动的尼龙构成，并带有环氧树脂尖。将温度探头插入肛门6cm深，并保持30秒钟，或者待温度稳定时再读取，记录温度。
在p.o.筛选实验中，“前药”基线温度于-90分钟读取，受试化合物在-60分钟时给予，再过30分钟开始读数。0分钟时给予5-HT1D激动剂，并于随后的30,60,120和240分钟时读取温度。
在皮下筛选实验中，“前药”基线温度于-30分钟读取，同时给予受试化合物和5-HT1D激动剂，并于随后的30,60,120和240分钟时读取温度。
在Newman-Keuis后hoc分析中，用带有重复测定的变化双道分析仪进行数据的分析。
可以通过测试本发明化合物模拟舒马坦对狗的离体隐静脉剥离条收缩作用的程度来评价其作为抗偏头痛药物的效果[P.P.A.Humphrey等人，英国药理杂志，94,1128(1988)]。这一作用可以被甲硫噻庚嗪(methiothepin)，一种已知的5-羟色胺拮抗剂所阻断。已知舒马坦在治疗偏头痛方面很有用，并可以对处于麻醉中的狗的颈动脉阻力产生选择性的升高。有关舒马坦作用的药理学基础可以参见W.Fenwick等人在英国药理杂志，96,83(1989)中的讨论。
正如对于5-HT1A受体所描述的，采用大鼠皮质作为受体源，并用[3H]-8-OH-DPAT作为放射配体[D.Hoyer等人，欧洲药理杂志，118,13(1985)]，以及对于5-HT1D受体所描述的，采用牛尾作为受体源，并用[3H]5-羟色胺作为放射配体[R.E.Heuring和S.J.Peroutka，神经科学杂志，7,894(1987)]，通过体内受体结合分析，可以测定5-羟色胺5-HT1受体的亲和力。对于活性受试化合物，在所有的实验中的IC50值均小于或等于1μM。
本发明式Ⅰ化合物可优选与一或多种其它治疗药物，例如象三环抗抑郁药物等不同的抗抑郁药物(例如，阿米替林，二苯噻庚英，多虑平，三甲丙咪嗪，丁替林，氯丙咪嗪，去甲丙咪嗪，丙咪嗪，胺丙环辛吲哚，氯苯咪嗪，去甲替林或普罗替林)，单胺氧化酶抑制剂(例如异唑肼，舍曲林，氟苯氧丙胺或氟苯哌苯醚)，和/或与抗帕金森神经机能障碍的药物，例如，多巴胺能抗帕金森神经机能障碍药物(如左旋多巴，优选是与外周脱羧酶抑制剂，如羟苄丝肼或甲基多巴肼合用，或与多巴胺激动剂合用，例如溴麦角环肽，麦角乙脲或硫丙麦角林)合用。应该明白的是，本发明包括了通式Ⅰ化合物或其生理上可接受的盐类或溶剂化物与一或多种其它治疗剂合用的用途。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐类与5-HT再摄取抑制剂(例如氟伏沙明，舍曲林，氟苯氧丙胺或氟苯哌苯醚)，优选是舍曲林或药学上可接受的盐类或其多晶形物(式Ⅰ化合物与5-HT再摄取抑制剂的结合在此被视为“活性组合”)的联合使用可以用作精神治疗剂，用来治疗或预防一些失调或疾病状态，这些失调或疾病状态可以通过提高5-羟色胺神经传递水平而得以改善(例如高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，性功能障碍，进食失调，肥胖，化学品依赖，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调(如痴呆，健忘症，以及与年龄有关的记忆减退)，Parkinson’s疾病(如Parkinson’s疾病中的痴呆，安定药诱发的Parkinson’s疾病和迟发性运动障碍)，内分泌失调(如高催乳激素血)，血管痉挛(特别是脑脉管系统)，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与血管功能失调有关的头痛。
5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，尤其是舍曲林显示出很强的抵抗哺乳动物包括人类体内出现的抑郁，化学品依赖，焦虑包括恐慌，扩散性焦虑失调，广场恐怖，简单恐怖，社会恐怖以及创伤后紧张综合症，强迫观念与行为失调，人格方面逃避症和早泄等症状的能力，其部分地是由于它们阻断了突触对5-羟色胺的摄取。
美国专利4,536,518描述了舍曲林的合成，其药物组合物以及其抗抑郁的用途，该专利在此被参考文献所引用。
作为抗抑郁药，该活性组合的活性以及相关的药理学性质可以通过下述(1)-(4)所述的方法来进行测定，它们在Koe,B.等人的药理和试验治疗剂杂志，226(3),686-700(1983)一文中有描述。特别地，可以通过以下研究来测定活性，(1)他们影响小鼠逃脱游泳池努力的能力(Porsolt小鼠“行为绝望”试验)，(2)体内实验中，它们加强5-羟色氨酸-诱导小鼠的行为症状的能力，(3)体内实验中，它们拮抗大鼠脑中对氯苯异丙胺盐酸盐的5-羟色胺耗尽活性的能力，以及(4)体外实验中，它们阻断大鼠脑细胞中突触对5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺摄取的能力。按照US专利4,029,731所述的方法可对活性组合在小鼠体内对抗利血平降温的能力进行测定。
使用一或多种药学上可接受的载体，采用常规的方法可以配制本发明的药物组合物。因此，本发明的活性化合物可以制成用于口服，颊部，鼻内，非肠道(例如静脉，肌内，或皮下)或直肠给药的剂型，或可以配成适合吸入或吹入给药的剂型。
对于口服给药而言，药物组合物可以常规方法制得片剂或胶囊形式给药，其带有药学上可接受的赋形剂，如粘合剂(例如预明胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸钠(sodium starch glycolate))；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可用本领域内已知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可采用如溶液，糖浆或悬浮液的形式给药，或者也可以提供干品形式，在使用前用水或其它合适的载体进行配制。这类液体制剂可用常规的方法来制备，并带有药学上可接受的添加剂，如悬浮剂(例如山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油，油性酯或乙醇)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对于颊部给药而言，可用常规方法，采用片剂或锭剂。
本发明化合物可以配成通过注射给药的非肠道制剂，包括常规的导管技术或点滴。用于注射的配方可以单位剂量形式提供，例如以安瓿或多剂量容器形式，并加有防腐剂。组合物可以为在油性或中性载体中的悬浮剂，溶液或乳化剂形式，并可以含有用于配制的试剂，如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可为粉末形式，其在使用前与一种合适的载体(例如无菌、无热源的水)重组。
本发明化合物也可以配成用于直肠给药的制剂，如栓剂或保留灌肠剂，例如其含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
对于鼻内给药或吸入给药而言，可方便地将本发明活性化合物通过一个泵喷雾容器转化成溶液或悬浮剂，其可由患者进行挤压或泵出，或以气溶胶喷雾的形式从一个加压的并带有合适的推进剂(如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体)的容器或喷雾器中喷出。在加压的气溶胶情况下，可以通过一个阀以输送定量的药物来测定剂量。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器中的胶囊或药筒(例如由明胶制得)可以含有本发明化合物与合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
对于一般患有上述疾病(例如偏头痛)需要治疗的成年人来说，用于口服、非肠道或颊部给药的本发明活性化合物的推荐剂量为0.1-200mg活性成分/单位剂量，其可以每日给药1-4次。
用于治疗一般成年人中上述疾病(例如偏头痛)的气溶胶制剂被优先安排，以使气溶胶的每个计量单位或“吹气”含有20μg-1000μg的本发明化合物。气溶胶的每日总剂量在100μg-10mg之间。每日可分多次给药。例如2,3,4或8次，每次1,2或3个剂量单位。
有关使用本发明活性化合物与5-HT再摄取抑制剂(优选是舍曲林)来治疗上述的任何一种疾病时，应提到的是这些化合物既可以单独给药也可以与药学上可接受的载体一起通过前述的任何一条途径给药，且这种给药既可采取单剂量又可采取多剂量形式。特别地，这种活性组合可以采取不同的形式，即它们可与各种药学上可接受的惰性载体结合，以片剂，胶囊，锭剂，糖锭剂，硬糖果，粉剂，喷雾剂，水性悬浮液，注射液，驰剂，糖浆剂等形式使用。所述的载体包括固体稀释剂或填充剂，无菌水溶性介质和各种非毒性的有机溶剂等。进一步地，这些口服药物组合物可以借助于通常所用的各种试剂来适当增甜或增味。一般来说，式Ⅰ化合物在这些剂型中的浓度水平约为总组成重量的0.5％-90％，即其量足够提供所需的单位剂量，且5-HT再摄取抑制剂(特别是舍曲林)在这类剂型中的浓度水平约为总组成重量的0.5％-90％，即其量足够提供所需的单位剂量。
建议用于一般成人口服，非肠道，直肠或颊部给药以治疗前述疾病的组合配方(该配方含有本发明活性化合物以及5-HT再摄取抑制剂)中的本发明活性化合物的每日剂量约为每单位剂量含有0.01mg-2000mg，优选是约0.1mg-200mg式Ⅰ活性成分，每日给药1-4次。
建议用于一般成人口服，非肠道，直肠或颊部给药以治疗前述疾病的组合配方中的5-HT再摄取抑制剂的每日剂量约为每单位剂量含有0.1mg-2000mg，优选是约1mg-200mG5-HT再摄取抑制剂，每日给药1-4次。
用于一般成人口服，非肠道，直肠或颊部给药以治疗前述疾病的组合配方中舍曲林对本发明活性化合物的比例约为0.00005-20000，优选是0.25-2000。
用于治疗一般成人前述疾病的气溶胶组合配方被优先安排，以使气溶胶的每个计量单位或“吹气”含有约0.01μg-1000μg的本发明活性化合物。优选是含有1μg-10mg这类化合物。每日可分多次给药。例如2,3,4或8次，每次1,2或3个剂量单位。
用于治疗一般成人前述疾病的气溶胶配方被优先安排，以使气溶胶的每个计量单位或“吹气”含有约0.01mg-2000mg的5-HT再摄取抑制剂(尤其是舍曲林)，优选是含有1mg-200mg舍曲林。每日可分多次给药。例如2,3,4或8次，每次1,2或3个剂量单位。
正如先前所指出的，可以很容易地联合使用5-HT再摄取抑制剂(尤其是舍曲林)与式Ⅰ化合物作为抗抑郁药物来进行治疗。尽管根据所治疗的疾病状况及所选择的给药途径不同可以进行各种必要的变化，但通常含有5-HT再摄取抑制剂，尤其是舍曲林及式Ⅰ化合物的这些抗抑郁组合物的给药剂量范围大约为0.01mg-100mg 5-HT再摄取抑制剂，尤其是舍曲林/Kg体重/天，优选是大约为0.1mg-10mg舍曲林/Kg体重/天；及大约0.001mg-100mg式Ⅰ化合物/Kg体重/天，优选是约为0.01mg-10mg式Ⅰ化合物/Kg体重/天。
下列实施例将说明本发明化合物的制备。熔点是未校正的。NMR数据采用百万分之几来表示(δ)，并以样品溶剂(除非另有说明，一般为氘代氯仿)中的氘代锁峰信号为参照。在室温下采用钠D线(589nm)测定特殊的旋转。市售的试剂可以直接使用无需进行纯化。THF代表四氢呋喃，DMF代表N,N-二甲基甲酰胺。层析是指采用32-63μm硅胶并在氮气下(闪式层析)进行的柱层析。室温及环境温度为20-25℃。为方便起见并获得最大的收率，所有的非水反应均在氮气下进行。减压浓缩意味着采用旋转蒸发器。
实施例13-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮在氮气下，带有浓缩装置和磁搅拌器的圆底烧瓶中加入2-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲醛(0.152g,0.75mmol)，羟吲哚(0.104g,0.78mmol)，吡咯烷(62μl)和乙醇(7.0ml)。将反应混合物加热回流16小时，冷却并减压蒸馏。将残留物在乙酸乙酯和水中分配，分出有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并将其吸附至437mg硅胶上，依次用下列溶剂洗脱乙酸乙酯(125ml)，含有1％甲醇的乙酸乙酯(100ml)，含有2％甲醇的乙酸乙酯(100ml)和含有4％甲醇+1％三乙胺的乙酸乙酯(50ml)，给出280mg黄色固体，用热甲醇重结晶给出标题产物。m.p.226-228℃。
1H NMR(CDCl3,250MHz)δ 7.93(1H,s)7.84(1H,brs),7.79(1H,dd),7.66(1H,d,J=7.94Hz),7.42(1H,dt),7.12-7.03(2H,m),6.91-6.84 (2H,m),3.06(4H,t),2.66-2.53 (4H,m),2.35(3H,s).
元素分析理论值(C20H21N3O·0.5H2O):C73.15,H6.75,N12.79实测值C73.00,H6.51,N13.01用同样方法制备出下列实施例2-6中的类似物实施例26-氯-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐二水合物m.p.265-267℃(CH2CL2)。
PBMS:354(M+1)。
元素分析理论值(C20H20CLN3O·HCL·2H2O):C 56.34,H 5.91,N9.86实测值C56.83,H5.90,N10.07实施例31-甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐水合物m.p·120℃(分解)(Et2O:CH2CL2)。
PBMS:334(M+1)。
元素分析理论值(C21H23N3O·HCL·2.5H2O):C 60.79,H 7.04,N10.13实测值C61.04,H6.69,N10.18实施例43-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-苯基-1,3-二氢-吲哚-2-酮半水合物m.p.171-172℃(EtOAc)。
PBMS:396(M+1)。
元素分析理论值(C26H25N3O·0.5H2O):C77.20,H6.48,N10.39实测值C77.31,H6.43,N10.39实施例51-(3,4-二氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮m.p.120-124℃(EtOAc己烷)。
PBMS:478(M+1)。
元素分析理论值(C27H25CL2N3O):C67.78,H5.27,N8.78实测值C67.85,H5.41,N8.53实施例65-氯-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
m.p.235-237℃(MeOH)。
PBMS:354(M+1)。
元素分析理论值(C20H20CLN3O):C67.89,H5.70,N11.88实测值C67.39,H5.67,N11.81实施例71-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮半水合物在氮气下，向一个带有搅拌，温度计和浓缩装置的三颈烧瓶中加入12.8g(0.321mol)NaH(60％油分散液)和2165ml无水THF。0℃冷却后，于冰浴下，向其中加入48.8g(0.212mol)的1-(3,4-二氯苯基)-吡咯烷-2-酮和42.7g(0.209mol)的2(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲醛的1300MlTHF溶液。完毕后，反应混合物加热回流7小时，减压蒸馏。得到深棕色残渣，用热的10％的EtOAc∶己烷研制。过滤残余物，空气干燥，得到95.6g褐色固体，其用16LMeOH重结晶，得到24.4g米色固体。再次用CHCl3:MeOH重结晶，得到14.4g米色固体标题产物，m.p.224-225℃。
PBMS:416(M+1),418,4201H-NMR(CDCl3,250MHz)δ7.98(1H,d,J=2.6Hz),7.82(1H,t,J=2.7Hz),7.70(1H,dd),7.48-7.41(2H,m),7.34(1H,dt),7.09(2H,d,J=7.8Hz).3.91(2H,t,J-6.8Hz),3.23-3.14(2H,m),3.00(4H,sym m),2.63(4H,brs),2.35(3H,s).
元素分析理论值(C22H23N3OCL20.5H2O):C62.12,H5.69,N9.88实测值C62.06,H5.39,N9.69从保留的重结晶母液中又的到了一些标题产品。
将碱溶于甲醇中，加入1NHCL的乙醚溶液以沉淀盐，可以将游离碱转化为盐酸盐，其经甲醇乙醚重结晶，得到白色结晶固体，m.p.177-179℃。
元素分析理论值(C22H23N3OCL2.HCL.1.5H2O):C 55.07,H5.67,N8.76实测值C55.22,H5.61,N8.73用同样方法制备出下列实施例8-28中的化合物实施例81-(2,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮m.p.228-229℃。
PBMS:416(M+1)。
元素分析理论值(C22H23N3OCL2):C63.47,H5.57,N10.09实测值C63.30,H5.53,N10.12实施例91-(3,4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮m.p.228-229℃。
PBMS:384(M+1)。
元素分析理论值(C22H23F2N3O.1/3H2O):C67.85,H6.13,N10.79实测值C67.99,H6.02,N10.86实施例101-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮半水合物m.p.228-229℃。
PBMS:434(M+1)。
元素分析理论值(C22H22Cl2FN3O.0.5H2O):C59.60,H5.23,N9.48实测值C59.67,H5.02,N9.44实施例111-(4-氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮m.p.177178℃(EtOAc)。
PBMS:396(M+1)。
实施例121-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮m.p.138-139.5℃(EtOAc)。
PBMS:430(M+1)。
实施例131-(4-氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮m.p.158-159℃(Et2O)。
PBMS:414(M+1)。
实施例141-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮m.p.161-162℃(EtOAc)。
PBMS:448(M+1)。
实施例153-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-苯基吡咯烷-2-酮
m.p.178-179.5℃。
PBMS:348(M+1)。
元素分析理论值(C22H25N3O):C76.05,H7.25,N12.09实测值C76.36,H6.90,N12.18实施例163-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-2-酮m.p.185-186.5℃。
PBMS:416(M+1)。
元素分析理论值(C23H24F2N3O):C66.49,H5.82,N10.11实测值C66.42,H5.85,N10.18实施例173-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-对甲苯基-吡咯烷-2-酮m.p.165-167℃。
PBMS:362(M+1)。
元素分析理论值(C23H27N3O·0.25H2O):C75.48,H7.57,N11.48实测值C75.68,H7.56,N11.39实施例181-(4-氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮m.p.188-190℃。
PBMS:382(M+1)。
元素分析理论值(C22H24ClN3O·0.25C4H8O2):C 68.39,H 6.49,N10.40
实测值C68.24,H6.62,N10.18(化合物含有1/4mole的乙酸乙酯)实施例193-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮m.p.199-200.5℃。
PBMS:366(M+1)。
实施例201-(3,4-二氯苯基)-3-[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮m.p.170-171℃。
PBMS:434(M+1)。
元素分析理论值(C22H22Cl2FN3O):C60.84,H5.11,N9.67实测值C60.77,H5.07,N9.62实施例211-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮m.p.168-170℃。
PBMS:416(M+1)。
实施例221-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮m.p.88-90℃。
PBMS:442(M+1)
实施例231-(4-氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮m.p.129-130℃。
PBMS:396(M+1)实施例241-(4-氯苄基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮m.p.131-132℃。
PBMS:414(M+1)实施例251-(3,4-二氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮m.p.118-119℃。
PBMS:430(M+1)元素分析理论值(C23H25Cl2N3O·0.25H2O):C63.52,H5.91,N9.66实测值C63.38,H5.85,N9.67实施例261-(3,4-二氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮PBMS:444(M+1)实施例271-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮m.p.111-112℃(游离碱)，241-242℃(HCl盐)。
PBMS:405(M+1)元素分析理论值(C21H22Cl2N2O2):C62.23,H5.47,N6.91实测值C62.42,H5.46,N6.86实施例281-(3,4-二氯苯基)-3-[5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮m.p.149-150℃。
PBMS:430(M+1)。
实施例291-(3,4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮将1-(3,4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮(125mg,0.326mmol)，甲酸铵(411mg,6.53mmol)和10％Pd/C(40mg)的30ml无水甲醇溶液组成的混合物于氮气下回流18小时。冷却后，真空下去除催化剂，残余物用饱和碳酸氢钠和二氯甲烷处理。分出有机层，与用二氯甲烷对水层的第二次提取液合并，饱和NaCl溶液洗涤并干燥。再次真空蒸除溶剂，得到白色固体粗产品(111mg)。将此固体溶于热的乙酸乙酯中，加入几滴己烷使之结晶。得到29mg标题产品，m.p.130-131℃。从滤液中又得到第二批上述产品，50mg,m.p.130-131℃。
质谱386(M+1)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)δ7.75(1H,m),7.33-7.00(6H,m),3.71-3.60(2H,m),3.39(1H,dd,J=13.5,4.2Hz),3.08(1H,m),2.93(4H,dd,J=8.8,4.2Hz),2.78(1H,dd,J=13.5,10.2Hz),2.59(4H,brs),2.36(3H,s),2.17-2.01(1H,m),1.94-1.76(1H,m).
元素分析理论值(C22H25F2N3O):C68.55,H6.54,N10.90实测值C68.55,H6.53,N10.90
实施例303-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮用与实施例29相同的方法可以将3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮转化成3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮,m.p.104-105.5℃。
质谱350(M+1)。
1H-NMR(CDCl3,250MHz)δ7.68(2H,dd,J=8.7,1.1Hz),7.39(2H,t),7.26-7.03(5H,m),3.76-3.69(2H,m), 3.40(1H,dd,J=13.5,3.9Hz),3.06(1H,m),2.96(4H,dd,J=5.2,3.5Hz),2.81(1H,dd,J=13.5,3.9Hz),2.59(4H,br s),2.36(3H,s),2.16-2.00(1H,m),1.94-1.76(1H,m).
实施例31将3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐半水合物3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮转化成3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐半水合物,m.p.181-183℃。
质谱418(M+1)。
1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)δ10.61(1H,brs),7.91(2H,d,J=8.5Hz)7.72(2H,d,J=8.9Hz),7.30-7.18(2H,m),7.18-7.33(2H,m),3.73(2H,t,J=6.7Hz),3.50-3.33(2H,m),3.22-2.94(8H,m),2.78(3H,s),2.70(1H,dd,J=13.7,10.2 Hz),2.03(1H,m),1.74(1H,m).
元素分析理论值(C23H26N3OF3·HCl·1/2H2O):C59.67,H6.10,N9.08实测值C59.84,H6.06,N8.96实施例32
1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮盐酸盐将1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮(260mg,0.60mmol)的20ml甲醇溶液与100mg10％Pd/C合并，并于50psi的压力下于Parr Shaker容器中氢化4小时。30ml无水甲醇溶液组成的混合物于氮气下回流18小时。通过硅藻土过滤去除催化剂并真空蒸除溶剂，得到黄色胶状残余物。对其进行硅胶层析，以5％甲醇∶95％二氯乙烷洗脱，得到70mg干净的产品，其为胶状物。将其溶于干燥的乙醚中，用HCl饱和的乙醚处理，得到产品的盐酸盐，61mg,m.p.106-108℃。质谱432(M+1),434。
实施例331-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮盐酸盐用与实施例32相同的方法将1-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮(270mg,0.6mmol)还原18小时，并将其转化成盐酸盐后，得到1-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮盐酸盐，m.p.83-85℃，白色固体。
质谱450(M+1),452。
权利要求
1．以下描述的式Ⅰ化合物以及其制药上可接受的盐类， 其中R1为下述具式G1,G2,G3,G4或G5的基团， 其中E为氧，硫，SO或SO2；R6和R7各自独立地为氢，(C1-C6)烷基，[(C2-C4)烷基]芳基，其中的芳基基团为苯基或萘基，以及杂环芳基-(CH2)q，其中杂环芳基基团选自吡啶基，嘧啶基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并异恶唑基和苯并异噻唑基，且q为0,1,2,3或4，并且其中所述的芳基或和杂芳基基团可以任意地被一或多个独立地选自氯，氟，溴，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基和SOg(C1-C6)烷基的基团取代，其中g为0,1或2；或R6和R7一起形成2-4个原子的碳链；X为0-8；每个R13独立地为(C1-C4)烷基，(C1-C4)亚甲基桥，该桥由G1或G2的哌嗪环或哌啶环上的一个环碳原子与G1哌嗪环或哌啶环上具有可连接部位的同一或另一个环上的环碳原子或氮原子或具有可连接部位的R6环碳原子形成；R8选自氢和(C1-C3)烷基；R9选自氢和(C1-C6)烷基；或R8和R9与和它们相连的氮原子一起形成一个5-至7-元环；p为1,2或3；R2为氢，(C1-C4)烷基，苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以任意地被一或多个取代基取代，优选0-3个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基和SOg(C1-C6)烷基的基团，其中g为0,1或2；R3为(CH2)mB，其中m为0,1,2或3，且B为氢，苯基，萘基，或环中含有1-4个杂原子的5-或6-元杂环芳基基团(例如，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基等)，并且前述的每一个芳基和杂环芳基基团可以任意地被一或多个取代基，优选0-3个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基，羟基，COOH和SOg(C1-C6)烷基的基团取代，其中g为0,1或2；Z为CR4R5，其中R4和R5各自独立地选自氢，(C1-C6)烷基和三氟甲基；或Z可以是上述B定义中所提及的芳基或杂芳基基团之一，并且其中Z环上两个与A环相邻的环成员亦是A环的成员；X为氢，氯，氟，溴，碘，氰基，(C1-C6)烷基，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，-SOg(C1-C6)烷基，其中g为0,1或2，CO2R10或CONR11R12；每一个R10,R11和R12独立选自R2定义中所例举的基团；或R11和R12与和经们相连的氮原子一起形成5-至7-元环，其可以含有0-4个选自氮，硫和氧的杂原子；n为0,1,2,3或4，且虚线表示任意的双键；条件是当Z为杂环芳基基团时n必须为1。
2．权利要求1中的化合物，其中的R1为哌嗪基。
3．权利要求1中的化合物，其中的Z为CH2。
4．权利要求1中的化合物，其中的n为2或3。
5．权利要求1中的化合物，其中的R3为取代苯基。
6．权利要求2中的化合物，其中的Z为CH2。
7．权利要求6中的化合物，其中的R3为取代苯基。
8．权利要求7中的化合物，其中的n为2或3。
9．权利要求1中的化合物及其药学上可接受的盐类，其中所述的化合物选自3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；6-氯-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；5-氯-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；1-甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-苯基-1,3-二氢-吲哚-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮；1-(4-氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(4-氯苄基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(2,4-二氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(4-氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-(3,4-二氯苄基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-(4-氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮；1-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮；3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-(对甲苯基)-吡咯烷-2-酮；3-[4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；1-(3,4-二氟苯基)-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮；1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮；以及3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷-2-酮；
10．治疗或预防一些失调或疾病状态的药物组合物，上述失调或疾病状态包括高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，早泄，进食失调，肥胖，化学品依赖，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调，Parkinson’s疾病，内分泌失调，血管痉挛，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与哺乳动物血管功能失调有关的头痛，该药物组合物包含可治疗或预防上述失调和疾病状态的有效剂量的权利要求1中的化合物及药学上可接受的载体。
11．治疗或预防一些失调或疾病状态的药物组合物，上述失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物的5-羟色胺神经传递水平来进行治疗和预防，该药物组合物包含可治疗或预防上述失调和疾病状态有效剂量的权利要求1中的化合物及药学上可接受的载体。
12．治疗或预防一些失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态包括高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，早泄，进食失调，肥胖，化学品依赖，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调，Parkinson’s疾病，内分泌失调，血管痉挛，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与哺乳动物血管功能失调有关的头痛，该方法包含给予需要治疗或预防的哺乳动物一定剂量治疗或预防上述失调和疾病状态的的权利要求1中的化合物。
13．治疗或预防一些失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物的5-羟色胺神经传递水平来进行治疗和预防，该方法包含给予需要治疗或预防的哺乳动物一定剂量的治疗或预防上述失调和疾病状态权利要求1中的化合物。
14．治疗或预防一些失调或疾病状态的药物组合物，这些失调或疾病状态包括高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，早泄，进食失调，肥胖，化学品依赖，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调，Parkinson’s疾病，内分泌失调，血管痉挛，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与哺乳动物血管功能失调有关的头痛，该药物组合物包含有效剂量的拮抗或激动5-羟色胺受体权利要求1中的化合物及药学上可接受的载体。
15．治疗或预防一些失调或疾病状态的药物组合物，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物的5-羟色胺神经传递水平来进行治疗和预防，该药物组合物包含有效剂量的拮抗或激动5-羟色胺受体的权利要求1中的化合物及药学上可接受的载体。
16．治疗或预防一些失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态包括高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，性功能失调，进食失调，肥胖，化学品依赖，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调，Parkinson’s疾病，内分泌失调，血管痉挛，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与哺乳动物尤其是人类血管功能失调有关的头痛，该方法包含给予需要治疗或预防的哺乳动物一定剂量的拮抗或激动5-羟色胺受体的权利要求1中的化合物。
17．治疗或预防失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物5-羟色胺神经传递的水平来进行治疗和预防，该方法包括给予需要这样治疗或预防的哺乳动物权利要求1中的化合物，该化合物的量应可有效地拮抗或激动5-羟色胺受体。
18．用于治疗或预防失调或疾病状态的药物组合物，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物5-羟色胺神经传递的水平来进行治疗和预防，包括a)药学上可接受的载体；b)权利要求1中的化合物；以及c)5-HT再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐类；其中活性成分的量应为这样的联合应用可有效地治疗或预防前述的失调或疾病状态。
19．治疗或预防失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物5-羟色胺神经传递的水平来进行治疗和预防，该方法包括给予需要这样治疗或预防的哺乳物a)权利要求1中的化合物；以及b)5-HT再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐类；其中活性成分的量应为这样的联合应用可有效地治疗或预防前述的失调或疾病状态。
20．治疗或预防失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态可以通过提高哺乳动物5-羟色胺神经传递的水平来进行治疗和预防，该方法包括给予所述需要这样治疗或预防的哺乳动物a)5-HT1A拮抗剂或其药学上可接受的盐类；和b)5-HT1D拮抗剂或其药学上可接受的盐类；其中每种活性化合物的量应为这样的联合应用可有效地治疗或预防前述的失调或疾病状态。
21．权利要求18中的药物组合物，其中的5-HT再摄取抑制剂为舍曲林或其药学上可接受的盐类。
22．权利要求19中的方法，其中的5-HT再摄取抑制剂为舍曲林或其药学上可接受的盐类。
23．治疗或预防一些失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态包括高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，性功能失调，进食失调，肥胖，化学品依赖，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调，Parkinson’s疾病，内分泌失调，血管痉挛，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与哺乳动物血管功能失调有关的头痛，该方法包含给予需要治疗或预防的哺乳动物a)权利要求1中的化合物；以及b)5-HT再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐类；其中活性成分的量应为这样的联合应用可有效地治疗或预防前述的失调或疾病状态。
24．治疗或预防一些失调或疾病状态的方法，这些失调或疾病状态包括高血压，抑郁，扩散性焦虑失调，恐惧，创伤后紧张综合症，人格方面逃避症，性功能失调，进食失调，肥胖，化学品依赖，簇头痛，偏头痛，疼痛，Alzheimer’s疾病，强迫观念与行为失调，恐慌，记忆失调，Parkinson’s疾病，内分泌失调，血管痉挛，小脑运动失调，涉及动力和分泌改变的胃肠道功能失调，以及慢性阵发性偏头痛和与哺乳动物血管功能失调有关的头痛，该方法包含给予需要治疗或预防的哺乳动物a)5-HT1A拮抗剂或其药学上可接受的盐类；和b)5-HT1D拮抗剂或其药学上可接受的盐类；其中活性化合物的量应为这样的联合应用可有效地治疗或预防前述的失调或疾病状态。
全文摘要
式Ⅰ化合物以及其制药上可接受的盐类,其中R
文档编号C07D403/10GK1214043SQ97193251
公开日1999年4月14日 申请日期1997年2月3日 优先权日1996年3月29日
发明者H·R·霍华德 申请人:辉瑞大药厂