专利名称:制备苯甲酰基苯基哌啶衍生物的方法
本发明有关于一种制备具有通式(I0)的苯甲酰基苯基哌啶衍生物
的方法，其中——R1、R2和R3可以是相同的或不相同的，各自代表一个氢原子、囟原子、低级的烷基或低级的烷氧基，并且——R5和R6可以是相同的或不相同的，各自代表一个氢原子、羟基、低级的烷基、苯基或苄基。
在这一定义中，术语“低级的烷基”和“低级的烷氧基”用来指含有1至4个碳原子的基团。
按照本发明，这方法是将具有通式(II)的一种2-囟-5-硝基二苯酮
其中X是卤原子，最好是氯或氟，R1、R2和R3的定义如上述，和一种具有通式(III)的任意取代的哌啶
其中R和R的定义如上述，进行反应。所说的反应是在一种由至少含有20％体积的水以及至多含有80％的至少一种芳香烃所组成的含水介质中进行的，这种芳香烃最好是甲苯。
具有通式(I0)的化合物主要用作制备有药物活性的化合物的中间体，(I0)中的硝基可通过还原反应转化为氨基。所说的有药物活性的化合物以前已经叙述过。
通过把具有通式(II)的化合物和具有通式(III)的化合物进行反应，来制备具有通式(I0)化合物的方法，也已经有过叙述，但是在先前采用的工艺中，这个反应是在一种无水的有机中进行的。
本发明的特征在于，所说的反应是在一种至少含有20％体积的水、甚至可以在纯水介质中进行。
对于熟悉本专业的人来说，具有通式(II)的化合物和具有通式(III)的化合物之间的反应能在含水的介质中完成，并不是显而易见的，尤其是因为所用的反应物在所说的含水介质中是不容的；因此按照本发明，这个反应是一个非均相的反应。
但尽管所说的反应具有非均相的性质，本发明的这一方法却有显著的、意料之外的优点，即——改进了收率，——可能节省能量，
——得到的产物容易析离得多。
下面的非限制性的实施例阐述了本发明。
实施例1在纯水介质中制备2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮将0.024摩尔(0.96克)NaOH、25毫升水、0.02摩尔(5.92克)2，4’-二氯-5-硝基二苯酮和0.022摩尔(2，6毫升)4-甲基哌啶形成的混合物在80℃加热3小时30分钟。冷却到室温后，滤出得到的沉淀，用水洗并干燥，得到6.74克(产率94％)想要的产物，熔点138℃。
实施例2按照实施例1中的相同实验操作，但用不同的哌啶作反应物，制得了下列产物a)用2-甲基哌啶，以91％的收率制得2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，反应时间24小时，获得的产物熔点140℃；b)用3-甲基哌啶，以97％的收率制得2-(3-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，反应时间3小时，获得的产物熔点112℃；c)用3，5-二甲基哌啶，以95.8％的收率制得2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，反应时间2小时，产物经甲苯重结晶后熔点171℃。
实施例3按照实施例1中的相同实验操作，但用不同的2-氯-5-硝基二苯酮衍生物和4-甲基哌啶进行反应，制备了下述产物a)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-3’-氯代二苯酮，产率93.4％，反应时间2小时，所说的产物的熔点86℃；
b)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-甲基二苯酮，产率81％，反应时间1小时30分钟，所说的产物经由异丙醚重结晶后熔点为110℃；c)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-甲氧基二苯酮，产率88.4％，反应时间1小时，所说的产物经由异丙醚重结晶后熔点为117℃；d)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-3’，4’-二氯二苯酮，产率97％，反应时间9小时，所说的产物熔点114℃；e)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-2’，4’-二甲基二苯酮，产率97.5％，反应时间4小时，所说的产物熔点106℃；F)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-2’-氯代二苯酮，收率95％，反应时间3小时，所说的产物经异丙醚洗涤后熔点为84℃。
实施例4在含有水和甲苯的混合物介质中制备2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮将0.024摩尔(0.96克)NaOH，5毫升水，15毫升甲苯，0.02摩尔(5.92克)2，4’-二氯-5-硝基二苯酮和0.022摩尔(2.6毫升)4-甲基哌啶组成的混合物在80℃加热1小时。冷却到室温后，滤出得到的沉淀，用水洗并干燥，得6.51克(产率90.8％)想要的产物，该产物熔点138℃。
实施例5按照实施例4中的相同实验操作，但用不同的哌啶衍生物和2，4’二氯-5-硝基二苯酮进行反应，制得了下述产物a)2-(3-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，产率94.5％，反应时间1小时15分钟，产物熔点111℃；b)2-(2-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，产率70％，反应时间5小时，产物熔点140℃；c)2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮，产率96.2％，反应时间3小时，产物经由甲苯中重结晶后熔点为171℃。
实施例6按照实施例4中的相同实验操作，但用不同的2-氯-5-硝基-二苯酮衍生物和4-甲基哌啶进行反应，制得了下述产物a)2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-3’-氯代二苯酮，产率83.6％，反应时间1小时30分钟，获得的产物熔点88℃；b)2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-4’-甲基二苯酮，产率97％，反应时间2小时，获得的产物熔点110℃；c)2-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-4’-甲氧基二苯酮，产率68.4％，反应时间1小时，获得的产物经由异丙醚中重结晶后熔点为120℃；d)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-3’，4’-二氯二苯酮，产率98.3％，反应时间3小时，获得的产物熔点114℃；e)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-2’，4’-二甲基二苯酮，产率88％，反应时间二小时，获得的产物熔点107℃；f)2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-2’-氯代二苯酮，产率95％，反应时间3小时，获得的产物经戊烷/异丙醚混合物洗涤后熔点为84℃。
实施例7本例阐明了在含水和甲苯的介质中，用大量反应物进行反应制备2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基-4’-氯代二苯酮的操作。
1050毫升甲苯、1公斤2，4’-二氯代-5-硝基二苯酮被加入一个带搅拌器的4立升反应器中，这时反应物部分地溶于介质中。
然后，加入由162克氢氧化钠在500毫升水中制成的溶液；随后借助滴液斗在半小时内加入368克(440毫升)4-甲基哌啶。反应充分放热，可使反应器温度达84℃，因此在开始阶段不必对所说的反应混合物加热。当哌啶加完后，在80℃保持2小时，即直到反应进行完毕。最终产物由介质中结晶出来，约16小时后介质已冷却到室温，滤出得到的晶状产物，用水洗数次(直到洗涤水的PH值为中性)，然后在80℃真空干燥，得1140克(产率94.08％)想要的产物，熔点138℃。
下列表I总结了按上述实施例制备的产物的结构和熔点，以及用形成本发明主题的方法所制得的一些化合物。
表I
权利要求
1.一种制备具有下述通式的产物的方法
，其中——R1、R2和R3可以是相同或不相同的基团，各自代表一个氢原子、卤原子、低级的烷基或低级的烷氧基，并且——R5和R6可以是相同或不相同的基团，各自代表一个氢原子、羟基、低级的烷基、苯基或苄基，这个方法是按照已知的反应，把具有通式(II)的一种2-囟-5-硝基二苯酮
其中X是卤原子，最好是氯或氟，R1、R2和R3的定义如上述，和一种具有通式(III)的任意取代的哌啶化合物
其中R5和R6的定义如上述，进行反应。所说的反应是在一种由至少含有20％体积的水以及至多含有80％体积的至少一种芳香烃组成的介绍中完成的，这种芳香烃最好是甲苯。
2.如权利要求
1中的一种制备具有通式(I0)的化合物的方法，它是将具有通式(II)的化合物，其中R1和R2代表氢原子，R3代表4位氯原子，X代表氯原子，和一种具有通式(III)的化合物，其中R5代表氢原子，R6代表4位的甲基，进行反应。
专利摘要
本发明介绍了一种制备具有通式(Io)的产物的方法，其中R
文档编号C07D211/46GK87103879SQ87103879
公开日1988年1月20日 申请日期1987年5月29日
发明者伯纳德·马耶尔, 弗朗索瓦·贝拉米, 皮尔·道迪, 雅克·罗宾 申请人:工业研究股份有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan