专利名称：具有高折射率的聚合组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有高折射率的聚合组合物在眼科学中的用途以及所述聚 合物的制备方法。
背景技术：
根据本发明，提供具有高折射率的聚合组合物，其特别适合用于眼植
入物。特别地，人工晶状体(IOL)、角膜植入物、人工角膜等被认为是眼植 入物。人工晶状体早已被知。它们用外科术植入眼中，取代眼睛的天然晶 状体，以恢复被混浊或受损晶状体困扰的病人的视力。如果天然晶状体例 如在事故中被损害了，和如果晶状体由于白内障而混浊了，这是普遍的情 形，那么天然晶状体必须被换掉。
人工晶状体可以由硬或软的聚合物制得。硬聚合物的优点是它们机械 性稳定并且易于加工。然而，它们难以应用。人工晶状体通常在划开一外 科切口后被推入眼中。因此，理想的是晶状体是柔软的，从而切口可以保 持得尽可能小。如果用于晶状体的聚合物太有弹性而晶状体可以被折叠， 或者如果材料太柔软而其可以被巻曲，切口可以甚至更小。这是有利的和 理想的，从而最小化对眼睛的损害，并且可以更快地愈合。
软的晶状体可以很好地被嵌入，但是它们常常缺少形状稳定性。另 外，人工晶状体必须具有如下的弹性， 一方面，它们可以被折叠在一起或 巻曲，但另一方面，在嵌入后，它们恢复原来的形状并还保持该形状。用 于人工晶状体的材料不能过分柔软并且还不具有记忆效应。因此，适于人 工晶状体的聚合物必须结合这相互矛盾性能的组合。
对于待嵌入眼中的聚合物的另一关键要求是具有足够高的折射率。具 有预定几何形状的光学透镜的作用相应地越大，折射率与周围介质的差别也越大。因此，制备透镜的材料的折射率越高，透镜可以相应地越薄。己
知的材料通常具有在1.45-1.56范围内的折射率，从而使得由这些材料制备 的人工晶状体必须相对较厚。然而，晶状体越厚，其越难以被嵌入。因 此，具有大于1.60的折射率(按体积测量)的透明聚合物是理想的。
适于制备眼植入物的聚合物的另一条件是透明性。合适的聚合物必须 具有高度的光透明性，其中通过加入合适的成分，特定波长范围的光可以 被过滤掉。
玻璃化转变温度也是需要考虑的参数。其在任何情形下必须低于37 。C，从而晶状体在人体温度下可以被处理。在低于15'C的范围内的玻璃化 转变温度被认为是合适的，低于l(TC的温度被认为是理想的。
丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯已长期被用于制备人工晶状体和眼植入物， 由于它们具有好的相容性。然而，需要指出通常利用的单体的均聚物具有 不足的强度性能并且它们的折射率通常太低。因此，已尝试通过共聚合提 高这些性能。在这方面已经有非常多的不同方案。
为了提高折射能力，已提出可以使用带苯基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸 酯。疏水的和亲水的组分的组合也已经被用于赋予材料有利的性能。因 此，例如EP 0 898 972公开了用于软人工晶状体的材料，其通过与芳香族 (甲基)丙烯酸酯、垸基(甲基)丙烯酸酯和可交联的单体聚合亲水性单体而获 得。亲水性单体例如可以是(甲基)丙烯酰胺，芳香族(甲基)丙烯酸酯例如可 以是苯基氧乙基丙烯酸酯。通过烷基(甲基)丙烯酸酯提高了材料的弹性。
在EP 0 667 966中也提出了带芳基的丙烯酸酯，其中，带芳基的组分 与一种或两种其它不带芳基的组分组合。EP 0 774 983也描述了由带芳基 的丙烯酰基单体和第二亲水性的尤其是带羟基的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯 制得的共聚物。为了制备具有高折射率的聚合物，EP 0 485 197提出共聚 合至少两种单体，即芳基丙烯酸酯和丙烯酰基甲基丙烯酸酯。第三单体用 于交联聚合物。
EP 1 077 952公开了一种聚合组合物，其中与丙烯酰胺组合使用特定 的苯并三嗪单体以提高性能。
对于在现有技术中提及的所有聚合物所共同的是它们由至少三种单体制得，以获得折射率和机械性能的最优结合。
在良好的机械性能和高折射率的结合方面，已知的材料没有令人满意的。
因此，本发明的目的是提供结合了优异的机械性能和高折射率，优选
大于1.56的聚合组合物。本发明的另一目的是提供一方面具有弹性以使得 可以被折叠和巻曲而另一方面具有强度使得在眼中的机械性能稳定的聚合 物材料。本发明的还一目的是提供生物相容的并可以容易制备的材料。
根据本发明，使用由以下物质制得的聚合组合物如下通式的至少一
种主要单体a):
其中，X可以是0或NR、 Y可以分别是O、 S或NR、
R是具有l-6个碳原子的直链、支链或环状的烃残基，
Ra是氢或甲基残基，
Rb可以是氢、C,-Cs垸基残基或Y-Ar3，
Re是氢；具有l-6个碳原子的直链、支链或环状烃基残基；或芳基， Ar1、 A^和A一分别独立地是通过键合或通过(-CH2)n连接至Y的芳 基，其中n可以是0、 K2或3，其中芳基可以取代有l-4个选自如下的 取代基Q-Q烷基、C,-Cr烷氧基、单-和双取代的氨基，其中取代基可 以选自如上所述的残基Re， b)交联单体，和
C)任选存在地，用于调节如下性能的其它单体折射率、表面性能、
发明内容玻璃化转变温度、强度性能、UV吸收和/或着色，其中，以至少20重量 %，优选至少40重量％，特别优选至少60重量n/。的量包含主要单体a)。
优选地，用作单体a)的化合物是其中Ar分别代表具有0、 1或2个选 自垸基和烷氧基残基的取代基的苯基残基。
如下化合物特别优选地用作单体
出人意料地发现，根据本发明的材料特别适合用于眼中，因为其组合 了至今在组合中未获得的有用性能。根据本发明的材料具有非常高的折射 率，使得可以制备满足光学要求的非常薄的横截面的眼植入物。而且，根 据本发明的聚合物可以用于生产具有优越的机械性能的人工晶状体，从而 可以以非常精细的方式嵌入该人工晶状体。所述聚合物还适合用于其它的 眼科设备如隐形眼镜、人工角膜、角膜环或嵌体。通过单体的组合可以设 定各自最优的性能。根据本发明的聚合物材料由上述单体a)、 b)和任选存在的c)制得。交 联单体-单体b)-必须使用以获得足够的形状稳定性。聚合物主要由作为主 要单体的组分a)制得，其中至少20重量％，优选至少40重量％，特别优 选至少60重量％的单体由单体3)形成。其余的通常是有助于实现特殊性能 的其它的较少量单体。
在优选的实施方式中，被称为"均聚物"的聚合物材料基本上包括单 体a)，其中，如上所述，单体b)也用于交联目的。
在此使用的术语"均聚物"是指其中单体a)占主要比例的聚合物材 料，也即大于85%，特别优选大于90%的单体。
在另一优选的实施方式中，聚合物由单体组分a)、交联剂b)和任选存 在的另一单体c)以及共聚合以获得特定性能的其它的一定比例的单体d)形 成。用于共聚合的其它的单体d)代替了一部分单体a)并必须与用作单体a) 和b)的化合物相容。在一个实施方式中，另外加入的单体d)是其结构如式 I所示的单体，但是在芳基残基上，至少是部分地被卤素，尤其是氟、碘 或溴原子取代。
其余的材料是由交联剂和任选存在的一种或多种其它选自UV光-吸收 化合物、蓝光-吸收化合物、染料、改变特定性能的化合物等的组分形成。
然而，还可以共聚合通常用于眼植入物的材料的其它单体，这方面的 例子可以在指定的文献中找到。
因此，本发明使用如下的聚合物材料，其适合用作可折叠的IOL材 料，在一个实施方式中，其可以被聚合而基本上仅使用两种单体-单体a)和 交联剂b)。这降低或消除了诸如物理/化学不均匀性的困难。
在一个实施方式中，根据本发明的聚合组合物可以是基本上仅由单体 a)制得并与单体b)交联的均聚物。然而，除了交联单体之外，根据本发明 的聚合组合物还可以由其它的单体制得。在任何情形中，交联单体是必须 的，其与单体a)和任选存在的其它单体共聚合。
根据本发明，术语"共聚物"也是指由根据本发明的两种不同单体和 至少一种交联剂聚合的材料或由根据本发明的至少一种单体、交联剂和至 少一种其它的单体聚合的材料。根据本发明使用的聚合物可以是统计聚合物(statistische Polymere)以及 嵌段共聚物，其中根据本发明的单体的嵌段和其它单体的嵌段可以提供有 利的性能。
具有至少两个可键合的官能团的这些化合物用作交联单体。合适的官 能团的实例是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、羟基和硫醇基。合适的 交联化合物是二乙烯基苯、二硫代间苯二酚、双酚A-甲基丙烯酸酯。根据 本发明，作为交联单体，可以使用已知的化合物，以及具有多于一个不饱 和基团的终端烯键式不饱和的任何化合物。合适的交联剂是本领域技术人 员已知的并且通常使用的单体也可以用于本发明的聚合物。已知交联剂的 实例例如是如下的双官能团化合物乙二醇二甲基丙烯酸酯；二乙二醇二 甲基丙烯酸酯；烯丙基甲基丙烯酸酯；丙烷-1,3-二醇二甲基丙烯酸酯；丙 烷-2，3-二醇二甲基丙烯酸酯；己垸-1,6-二醇二甲基丙烯酸酯；丁烷-l,4-二 醇二甲基丙烯酸酯；CH2=C(CH3)C(=0)0-(CH2CH20)n-C(=0)C(CH3)=CH2， 其中，n=l至50和CH2=C(CH3)C(=0)0-(CH2)tO-C(=0)C(CH3)=CH2，其中 t=3至20;和相应的丙烯酸酯。理想地，选择交联化合物的聚合度以使得 数均分子量是约400、约600，或最优选约1000。
然而，如果将下式II的化合物用作交联剂，则可以获得特别好的性
其中，各自两端分别带有终端不饱和的基团，其中Y可以代表O或 S， Ar是芳香族的，尤其是苯基残基，其可以被选自如下的0或1-4个取 代基所取代CVC5垸基残基、CrC5垸氧基残基和卤素，其中，n可以是 1-4的整数，优选是1或2，其中W和RS是键或(CH2)m残基，其中m是 1、 2或3。
特别优选地，将如下化合物用作交联剂<formula>formula see original document page 12</formula>发现当使用根据本发明的单体a)时，制得具有折射率远高于1.55的聚 合物。折射率可以是高达1.6或更高。在特别优选的实施方式中，使用其 中Y代表硫的单体。这些单体制得具有折射率高于1.6的聚合物。
通常，仅将一种交联单体用于本发明的聚合物。然而，可以使用各种 交联剂的组合。例如，可以使用式II的各种单体的混合物或式II的单体与 一种或多种通常交联剂的混合物。
通常，交联组分的总量至少是0.1重量％，并取决于剩余组分的性质 和浓度以及理想的物理性能，其可以是不高于20重量％的范围。交联组分 的浓度的优选范围是0.1至15重量％。如果交联剂的量过低，会不利地影 响聚合物的弹性性能。另一方面，如果交联组分的比例超过20重量％，聚 合物会太脆而不能用于预定用途。
由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯制得的疏水聚合物可能是粘性的。在用作 眼植入物，特别是IOL方面，该粘性是不利的，当将植入物巻曲或折叠 时，表面彼此粘附从而不易于分离。为了影响根据本发明的聚合组合物的 表面性能，可以加入与单体a)类似的另一单体d)，但其带有至少一个氟原 子或全氟基团作为取代基。氟取代基可以键合至芳基残基或可能地键合至 烷基组分。在一个优选实施方式中，所用的氟化单体是结构上与主要单体 相同的单体，但是具有卤素或氟原子作为取代基。所述组合是有利的，因为单体彼此相容，并且获得均一的材料。如果使用卤化的单体，其比例相
对于所有单体的量应该不高于10重量％。 3-8%的范围是优选的。
如果发生粘性的问题，在优选的实施方式中，或者一部分主要单体 a)、或者一部分共聚合单体d)、或者一部分的单体a)和单体d)可以以氟化 的形式共聚合。
还有用的是使用一部分以碘化或溴化形式的式I的单体。碘化和溴化 的化合物增加由其聚合的材料的折射率并因此是有利的。
卤化单体的比例，优选地氟化单体，如果存在，相对于所有聚合物组 分的重量在0.05-10重量％的范围。优选地，包括0.1-3重量％的卤化单 体。如果卤化单体的比例过高，折射率过度受到影响。另一方面，具有过 低的量，对表面性能的影响太低而不能察觉。取决于所使用的主要单体， 本领域技术人员通过一些常规实验可以调整卤化单体的性质和量。
作为用于根据本发明的聚合物材料的另外的成分，可以提及的是聚合 物体系中已知的成分，如引发剂、染料等等。通常，将所有的添加剂聚合 在聚合物中，并不单独加入，从而化合物不会渗出。
通常，通过加入至待聚合的材料中的引发剂来开始聚合。通过热可活 化的化合物和通过光可活化的化合物均可以用于根据本发明的组合物。因 为在眼科领域中使用的聚合物通常包括UV吸收剂，所以不优选使用UV 引发剂。因此，优选使用对于本领域技术人员已知的蓝光引发剂或通过IR 束或热可活化的化合物。
优选的热引发剂例如是具有过氧残基的化合物，如叔丁基(过氧基-2-乙基)己酸酯和二(叔丁基环己基)过氧基二碳酸酯，其经常用于人工晶状体 的聚合。合适的光引发剂是通常使用的那些，如偶氮化合物，例如 MAIB，氧化膦化合物如苯甲酰基氧化膦，特别是2,4，6-三甲基苯甲酰基二 苯基氧化膦。以已知的量加入引发剂，例如在常规的实施方式中以5重量 %或更少的量。
通常加入UV吸收剂至聚合物，该UV吸收剂用于眼中以保护眼睛不 受来自UV辐射的损害。通常选择苯三唑化合物来实现该目的。已知的反 应性UV吸收剂例如是2-(2，-羟基-3，-甲代烯丙基-5，-甲基苯基)苯三唑。UV吸收剂通常以0.1-5重量％的量存在。
上述任选存在的另外的组分的性质和量取决于最终眼科植入物的理想 性能。优选地，选择其成分和比例使得本发明的聚合物具有理想的光学和 机械性能，使得本发明的材料特别适合用于眼中。
晶状体材料优选具有干燥状态的折射率至少为1.60。如果聚合较高比 例的含硫单体得到根据本发明的材料，可以实现大于1.60的值，这是特别 优选的。
对于给定的光学直径，由低于1.50折射率的材料制得的光学制品比由 更高折射率的材料制得的相同折射能力的光学制品厚。光学元件越薄，相 应地将植入物引入眼中的切口越小。
根据本发明所用的聚合物通过使用单体a)和b)具有有利的机械性能。 特别地，所述聚合物使得由其制得的眼植入物在被折叠或巻曲时通常不会 破裂、分裂或断裂。
根据本发明，上述聚合组合物用于眼科领域。出人意料地，上述聚合 物组合了用于眼科应用所必需的性能，如低或没有毒性，合适的机械性能 如合适的弹性和高折射率。因此，聚合组合物可以在许多情形中用于眼科 领域中的任何眼科设备。特别适合用作植入物，特别是角膜植入物或 IOL，以及隐形眼镜、人工角膜、角膜环或角膜嵌体等的形式。
由本发明的材料制成的人工晶状体可以以本身已知的方法制得，其结 构取决于它们是否被巻曲或折叠以得到小的横截面从而可以适合通过相对 小的切口。例如人工晶状体可以是一片或多片结构，具有光学和触觉部 分。光学部分是用作晶状体的部分。触觉部分固定于光学部分并将光学部 分保持在眼中的正确位置。光学部分和一种或多种触觉部分可以由相同的 聚合物形成或可以包括不同的材料。在多片IOL的情形中，单独地制备光 学部分和一种或多种触觉部分，然后将触觉部分固定至光学部分。在一片 晶状休的情形中，光学部分和触觉部分由聚合物形成。光学部分和触觉部 分的成形和加工以本领域技术人员已知的方法进行。
疏水和亲水聚合组合物均可以由根据本发明的单体制备。如果希望得 到疏水聚合物，可以将单体a)加工为均聚物或与其它的疏水共聚单体加工。如果希望得到亲水聚合物材料，可以与亲水性单体如具有羟基的丙烯
酸酯或甲基丙烯酸酯一起共聚合根据本发明的单体a)。
对于聚合物的加工性能重要的另一参数是玻璃化转变温度。玻璃化转 变温度影响材料的弹性。如果玻璃化转变温度非常高，材料在体温和室温 下较脆，如果玻璃化转变温度非常低，材料在常温下几乎不能被加工。因 此，对于眼植入物的使用，聚合物具有Tg为15'C或更低，优选1(TC或更 低是理想的，因为在此情形下，获得的聚合物可以被很好地加工并且在体 温下可以保持弹性性能。为了给由上述单体制得的聚合物赋予最优的玻璃 化转变温度，优选加入将玻璃化转变温度设为理想范围的单体。适于该目 的的单体对于本领域技术人员是已知的，因此，合适的单体及其使用量可 以通过一些常规实验确定。
根据本发明的眼植入物还可以通过加入聚合物领域已知的纳米颜料进 一步改善。由DE 101 29 787可知，将光学组分加入用于眼植入物的材料 中。所用的光学组分基本上是具有比周围材料更高折射率的透明填料，其 粒径使得在组分材料中基本不会发生光散射。光学清晰或透明的填料具有 高的电子密度，从而实现增加的折射率。通过难以溶解的具有高正电荷的 氧化物，例如重金属，特别是铅和铋化合物可以获得高的电子密度。这些 重金属化合物例如以晶体和特别地以纳米结晶沉积的形式，例如硅酸盐、 锗酸盐、铝酸盐或钛酸盐。这些重金属固定地集成于晶体基质中并在眼睛 的生物介质中不溶出。因此，填料不会不利地影响透明组分材料或植入材 料的生物相容性，其中填料以细分布颗粒，特别是以纳米颗粒的形式分 布。优选使用的填料是金红石。该填料是生物相容的。其是惰性的并且难 以溶解，热稳定并且因此能经受热压。其还可以以相对大量获得。填料可 以以纳米晶体的形式沉积，并因此技术上以在组分材料中不会导致光散射 的粒径制得。
当在折射率n=1.5的丙烯酸酯中使用20体积°/。的金红石作为填料时， 丙烯酸酯的折射率可以被填料提高至1.78。以此方式，可以以2-3.5的倍 数增加眼植入物和周围含水体液的有效折射率差。这使得可以例如制备降 低厚度和改善可折叠性的人工晶状体。在优选的实施方式中，将不高于20重量％和优选5-15重量％的如上 所述的纳米颗粒加入至待加工以得到IOL的聚合物。
本发明的另一目的是提供根据本发明的聚合组合物的制备方法。丙烯 酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物的制备方法是已知的。特别地，对于眼植入物 的制备可以考虑本体聚合和乳液聚合，优选乳液聚合。
在优选实施方式中，使用引发剂I将单体转化为预聚物，并尽可能地 使不含残余单体含量。然后在引发剂II存在下，任选地加入影响特定性能 的单体将预聚物转化为最终的聚合物。引发剂I和II可以相同或不同，取 决于所用单体的性质和聚合物的理想性能。优选地，引发剂I和II是相同 的。该类方法实现了非常低的残留单体含量，这对于预定的用途是有利 的。
而且，通过使用两步法提供均匀的材料，其中在第一步中制备预聚 物，然后用单体交联剂进一步聚合。材料的均匀性是用作眼植入物的重要 参数。聚合物中的非均匀区域导致光学缺陷，这对于眼植入物是不可接受 的。
根据本发明，提供组合有良好的机械性能和高的折射率的聚合组合 物。这些聚合物可以通过通常的方法以简单的方式制得。
根据本发明的聚合组合物特别适用于角膜移植物和人工晶状体。因 此，本发明的主题还使用如上所述的聚合组合物作为角膜植入物或IOL。
通过以下实施例进一步描述本发明，然而其不是限制性的。 用'H-和"C-NMR光谱仪检测获得的产品。使用INNOVA 500光谱仪 (Varianlnc)，在室温(2rC)下以如下检测频率在该光谱仪上进行测量'H-NMR: 499.84 MHz， 13C-NMR: 125.69 MHz。并使用CD2CL^t1 CD30D作为溶剂。
实施例
实施例1 合成C化H20O2S2 Mol.gew.: 344.49 C. 66,24; H, 5,85: 0. 9,29: S. 18,62
反应方程式
(上述Mol.gew.是指分子量)
<formula>formula see original document page 17</formula>
(上述Mol.gew.是指分子量)
试剂
甲基丙烯酰氯氯化甲基镁 实验部分
(2-甲基丙烯酸-2-苯硫基-l-苯硫基甲基-乙基酯)
将1,3-二苯硫基-丙-2-醇与等摩尔比例(比例分别为0.03618 mol)的氯化 甲基镁和甲基丙烯酸氯化物反应。
将1，3-二苯硫基-丙-2-醇(MW-276.42): (10 g=0.03618 mol)溶于预先在 Na/K上蒸馏的THF中。向该溶液中加入0.03618 mol的氯化甲基镁 [Acros，在THF中22重量％的溶液](MW=74.79)=(2.71 g (相应于12.32 g 的22重量％溶液))。然后通过滴液漏斗将该溶液缓慢加入至下述溶液在 约100 ml的THF中的0.03618 mol的甲基丙烯酰氯[97.0% (GC)] (MW=104.53)=(3.78 g (也即3.89 g的97.0%配制物》。该反应溶液并未显著 发热，冷却不是必需的。该溶液保持清晰、略微发黄。在氮气气氛中室温 下进行搅拌。通过DC检测反应。然后将混合物在45-5(TC加热约2小时。 在N2气氛中室温下搅拌过夜。在涂布有氧化铝[Acros，氧化铝，活化的， 碱性]和海砂的G3玻璃料上过滤反应溶液，先用THF将反应溶液形成为糊 剂。然后在旋转蒸发器上除去THF，然后用柱色谱进一步清洗产品。
实施例2 合成<formula>formula see original document page 18</formula>
(上述Mol.gew.是指分子量)反应方程式
<formula>formula see original document page 19</formula>C. 66.24: H. 5.85: 0. S.29: S. 18.62
(上述Mol.gew.是指分子量)
化学品
甲基丙烯酰氯(如上所述) 实验部分
将1,3-二苯硫基-丙-2-醇与甲基丙烯酰氯反应。将如下试剂置于预先加 热的具有冷凝器和N2入口的250 ml的三颈球形烧瓶中0.03 mol的甲基 丙烯酰氯(3.88 g， 97%)，约60 ml的不含抑制剂的预先蒸馏的作为溶剂的 THF。将8.29 g的1，3-二苯硫基-丙-2-醇(0.030 mol)和2.94 g的三乙胺 (0.030 mol) (99重量％)加入至滴液漏斗。将来自滴液漏斗的溶液缓慢滴入 三颈烧瓶中。由于反应不是放热的，因此不需要冷却。形成白色的沉淀物 (NEt3)HCl。在室温下连续搅拌1.5小时，然后过滤所得沉淀物，约2.8 g (NEt3)HCl，在旋转蒸发器上除去THF。得到黄色的粘性液体。粗收率为 14 g。为了清洗获得的产品，将获得的液体(14 g)溶于约50 ml的CH2C12 中，并用5M的NaHC03溶液振荡。形成乳状液，通过加入NaCl破乳。然后在Na2S04上进行干燥，然后在旋转蒸发器上进行浓縮，然后用混合油 泵。获得的结果是黄色粘性液体，收率为约9 g，相应于理论产率0.0267 0101或89%。然后将产品用色谱法清洗。
C,9H2。02S2(分子量344.49)的'H-NMR，在CD2C12中
'H-NMR: 499.84 MHz，在CD2C12中 7.36-7.34 ppm (4 H， m， H3), 7.27-7.24 ppm (4 H, m, H2)， 7,19-7.17 ppm (2 H, m， HI), 5.90 ppm (1H, m， H9)， 5.48 ppm (IH, m, H9，), 5.12 ppm (1 H, m, H6)， 3.29 ppm (4 H， m, H5)， 1.80 ppm (3 H， m， H8)。
13C-NMR: 125.69 MHz，在CD2C12中 166.66 ppm (C7), 136.22 ppm (C4), 135,73 ppm (C8), 129.89 ppm (C3)， 129.28 ppm (C2)， 126.70 ppm (Cl)， 126.09 ppm (C9)， 72.17 ppm (C6)， 36.53 ppm (C5) 18.16 ppm (CIO)。
实施例3 合成
(上述Mol.gew.是指分子量)
反应方程式<formula>formula see original document page 21</formula>
(上述Mol.gew.是指分子量)
试剂 丙烯酰氯
实验部分
使用具有冷凝器和N2入口的预先加热的三颈烧瓶，将如上所述的 0.03 mol的丙烯酰氯(2.828 g, 96重量％)和50-100 ml的不含抑制剂的THF (预先蒸馏)作为溶剂置于烧瓶中。将8.29 g的1，3-二苯硫基丙-2-醇=0.030 mol和0.030 mol的三乙胺[99%] (4.1 ml)置于滴液漏斗中。使溶液从滴液 漏斗中缓慢滴出。由于反应不是放热的，因此不需要冷却。形成白色的沉 淀物(NEt3)HCl。室温下再进行搅拌1.5小时，然后过滤沉淀物，在旋转蒸 发器上除去THF。获得黄色的粘性液体，收率约9.5g。为了清洗，将产品 溶于50 ml的不含抑制剂的THF中并在Alox玻璃料上过滤以除去可能的 抑制剂残留物。在旋转蒸发器上除去THF，然后用混合泵(1.5-1.5 mbars赠 去残留的THF。获得黄色的粘性液体，收率约6.8 g，其相应于理论收率 0.02067 mol或68.90/0。对于d9H2o02S2(分子量344.49)的"HNMR，在CD2C12中，7.33-7.37 ppm (4
H, m， H3), 7.24-7.29 ppm (4 H, m， H2)， 7.16-7.21 ppm (2 H， m, HI)
6.225 ppm (1 H, dd， 2J(7，,6) = 17.1 Hz, 2J(7，， 7) = 1.22 Hz, H7， (trans))
5.93 ppm (1 H， dd， 2J(6,7) = 10.5 Hz, 2J(6,7，) = 17.3 Hz, H6)
5.755 ppm (1 H, dd， 2J(7,6) = 10.4 Hz, 2J(7,7，) = 1.22 Hz, H7(cis))
5.13-5.15 ppm (1 H， m, H5)
3.27 ppm (4 H， m， H4).
实施例4 合成
反应方程式
(上述Mol.gew.是指分子量)
<formula>formula see original document page 22</formula>Mol.gew.: " 0.18 Mol.gew.: 128,90
C. 6S,16: H. 5.03:0.《79. S. 23,20
(上述Mol.gew.是指分子量)
苯硫酚「>98%11.3-二氯丙-2-醇「99%1
<formula>formula see original document page 23</formula>氢氧化钠，99.998%的颗粒
实验部分
首先将溶于100 ml甲醇中的0.05 mol的1,3-二氯丙-2-醇[99%] (6.449 g)在N2气氛中加入至50 ml具有冷凝器、滴液漏斗和N2入口的三颈烧瓶 中。将如下物质引入至滴液漏斗中溶于50ml蒸馏水中的0.1 mol的苯硫 酚[98%], (11.018 g)与0.1 mol的NaOH;将该混合物缓慢滴入至1,3-二氯 丙-2-醇溶液中。加入2/3的该混合物后，所得物为白色沉淀物，并具有略 微粉红的颜色，反应溶液的温度增加。再加入50ml的甲醇，并在回流(70 。C)下加热过夜。由DC检测反应进度，其中CH2Cl2被用作运转剂(running agent)，苯硫酚用作对比。第二天，反应溶液清晰、略微发灰并混有油状 珠。反应时间在7(TC为约20小时。
首先，将溶液在旋转蒸发器上浓縮，然后用CH2Cl2(约100ml三次) 振荡并在Na2S04上干燥。首先在旋转蒸发器上进行浓縮，然后在混合油 泵(p-1.8-1.6 mbars, T二30。C)上进行。
特征
1,3-二苯硫基-丙-2-醇13.63 g的黄色油状液(0.0481 mol);相对于0.05 mol的1，3-二氯丙-2-醇的理论收率为98.6%;
^-NMR: 7.32-7,35 ppm (4 H， m， H3), 7.24-7.29 ppm (4 H, m, H2)， 7.17-7.21 ppm (2 H, m， Hl), 3,78-3.82 ppm (1 H， m， 2J(5,6) = 3.7 Hz， H6), 3.18-3.22 ppm (2H, dd， 2J(4,4，) = 13.9 Hz, 2J(4，5) = 4.9 Hz， H5), 3.01-3.05 ppm (2 H， dd,2j(4',4) = 13.7 Hz， 2J(4,，5) = 7.3 Hz, H5')， 2.71 ppm (1H， d， 'J(6，5) = 3.4 Hz，-OH)
13C-NMR: 125.69 MHz，在CD3OD中
137.51 ppm (C4), 130.50 ppm (C3), 130.02 ppm (C2)， 127.17 ppm (CI), 70.08 ppm (C6), 40.45 ppm (C5).
实施例5
合成
(上述Mol.gew.是指分子量)
反应方程式<formula>formula see original document page 24</formula>
(上述Mol.gew.是指分子量)
试剂
苯硫酚(如在实施例4中)2.3-二氯丙-1-醇「97.0% (GOl
氢氧化钠，99.998%的颗粒 实验部分
使用具有冷凝器、滴液漏斗和N2入口的500 ml的三颈烧瓶，将溶于 100 ml的甲醇中的0.05 mol的2，3-二氯丙-1-醇[97% (GC) (6.449 g)]引入至 N2气氛中。将溶于50 ml蒸馏水中的0.1 mol的苯硫酚[98%] (11.018 g)和溶 于50 ml蒸馏水中的0.1 mol的NaOH (4.0 g)加入至滴液漏斗。将该溶液缓 慢滴入1，3-二氯丙-2-醇溶液中。所得物质为微红色，反应溶液的温度增 加。由DC检测反应进度，其中使用CH2Cl2作为运转剂，苯硫酚用作对 比。再加入50 ml的甲醇并在回流(7(TC)下加热过夜。第二天，反应溶液 为清晰，略微发灰并混有油状珠。反应时间在70'C下约20小时。
首先，将溶液在旋转蒸发器上浓縮，然后用CH2Cl2(约100ml三次)振 荡并在Na2S04上千燥。首先在旋转蒸发器上进行浓縮，然后在混合油泵 上进行。
获得的结果为12.85 g (0.0465 mol)的黄色油状液体。其相当于对于 0.05 mol的2,3-二氯丙-1-醇的理论收率为93%。
特征
用'H-NMR + "C-NMR在CDrOD中检测产品。存在具有约80°/。该化 合物的对映异构体混合物和20%的丙-2-醇衍生物。 如下测定折射率r) = 1.6255/T = 25.3°C
实施例6 合成(上述Mol.gew.是指分子量)
反应方程式
<formula>formula see original document page 26</formula>
(上述Mol.gew.是指分子量)
试剂
苯-1.3-二硫醇，99% 4-乙烯基苄基氯，技术级9(P/。(GC)
实验部分
使用具有冷凝器、滴液漏斗和N2入口的250 ml的三颈烧瓶，将溶于 约30 ml水中的0.01 mol的1,3-二硫代苯[99%] (1.437 g)和0.02 mol的 NaOH (约0.8 g)引入至该烧瓶中。所得物为无色晶体沉淀。将混合物加热至4(TC并加入80 ml的甲醇。 所得物为乳状溶液。然后，加入0.02 mol的4-乙烯基苄基氯&90%] (3.0524g)，形成乳状液。为了溶解剩余部分的4-乙烯基苄基氯，再加入60 ml的甲醇。将混合物加热至70°C,并在回流下保持过夜(约65°C)。反应 时间23小时后，将反应溶液过滤并用醚萃取(每次用80 ml，共三次)。然 后，首先用80 ml的1 N的NaOH振荡结合的醚相，用水蒸馏，然后在硫 酸钠上干燥，并在旋转蒸发器上浓縮(35°C， p=700-750 mbars)。
获得1.S2 g的黄色油状液。加入甲醇并加热至66°C。在该情形下，几 乎所有物质都溶解，黄色消失。然后进行热过滤并略微加热滤液。在该情 形下，立即沉淀无色针状物。在G3玻璃料上进行抽吸移除，然后在混合 油泵(首先p=120 mbars，然后为0.12 mbar)上进行干燥。收率为0.76 g (0.00203 mol)，相应于20.3%的理论值。
'H-NMR: 499.84 MHz，在CD2C12中
7.33 ppm (4H， d, 2J(4,5) = 8.1 Hz, H4), 7.22 ppm (4 H， d, 2J(5，4) = 8.1 Hz， H5)， 7.185-7.20 ppm (1 H, m, Hll), 7.01-7.16 ppm (3 H， m, 2 H9, 1 HIO)， 6.68 ppm (2 H， q, 2J(2，1,) = 11.0 Hz， 2J(2,1) = 17.6 Hz, H2)， 5.73 ppm (2 H， dd, 2J(U，)= 1.0 Hz， 2J(1,2)= 17.6 Hz, HI), 5.22 ppm (2 H， dd, 2J(1，,2) = 11.0 Hz， 2J(1，,1)= 1.0 Hz, Hl，)， 4.05 ppm (4 H， s, H7),
13C-NMR: 125.69画z，在CD2C12中
C3 137.42 ppm, C6 137.25 ppm， C8 136.87 ppm, C2 136.58 ppm, Cll 130.23 ppm， CIO 129.33 ppm， C5 129.26 ppm, C9 127.59 ppm, C4 126.53 ppm， CI 113.93 ppm, C7 38,56 ppm.
实施例7
将实施例1的1.0 g的单体与0.2%的Irgarcure 2022混合，并填充在通 过厚度为0.9 mm的间隔器分离的两个硅烷化的目标载体之间。在N2气氛 中用"Super Actinic"牌的UV灯(Lampe TL-D15W/03，入腿=420 nm,照射距 离18 cm)进行光聚合2小时。通过加入3%的乙二醇二甲基丙烯酸酯实现 聚合物的交联。
权利要求
1、聚合组合物用于眼科器件的用途，所述聚合组合物通过聚合以下物质获得如下通式的至少一种主要单体a)其中，X可以是O或NRc，Y可以分别是O、S或NRc，R是具有1-6个碳原子的直链、支链或环状的烃残基，Ra是氢或甲基残基，Rb可以是氢、C1-C5烷基残基或Y-Ar3，Rc是氢；具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烃基残基；或芳基，Ar1、Ar2和Ar3分别独立地是通过键合或通过(-CH2)n连接至Y的芳基，其中n可以是0、1、2或3，其中芳基可以取代有1-4个选自如下的取代基C1-C5烷基、C1-C5-烷氧基、单-和双取代的氨基，其中取代基可以选自如上所述的残基Rc，b)交联单体，和c)任选存在地，用于调节如下性能的其它单体折射率、表面性能、玻璃化转变温度、强度性能、UV吸收和/或着色。
2、 如权利要求1所述的聚合组合物的用途，其中在单体a)中，Y代 表S。
3、 如权利要求1或2所述的聚合组合物的用途，其中将如下化合物中的一种或它们的混合物用作单体a):
4、 如前述权利要求之一所述的用途，其中将POEMA或HEMA用作 单体c)。
5、 如前述权利要求之一所述的聚合组合物，其特征在于将如下通式 II的化合物用作交联单体其中在两端均带有分别终端不饱和的基团，其中Y可以代表O或S， Ar是芳香族的，尤其是苯基残基，其可以被0或l-4个选自如下的取代基取代C广C5垸基残基、C,-Cs垸氧基残基和卤素，其中n可以是1-4的整 数并优选是1或2，其中W和W是键或(CH2)m残基，其中m是1、 2或 3。
6、如前述权利要求之一的用途，其特征在于将如下化合物之一用作交联单体
7、 如前述权利要求之一的用途，其特征在于单体a)以至少30重量％ 的比例存在。
8、 如前述权利要求之一的用途，其特征在于所述聚合物的折射率为 1.60或更大。
9、 如权利要求l-8之一所述的聚合组合物的用途，其用作眼植入物、 特别是角膜植入物。
10、 如权利要求1-9之一所述的用途，其特征在于将所述组合物用于 隐形眼镜、人工角膜、角膜环或嵌体、或IOL。
11、 前述权利要求之一所述的聚合组合物的制备方法，其特征在于在引发剂I存在下，由单体a)和任选存在的单体b)制备预聚物，将交联单体 c)、任选存在的另外的单体和引发剂II加入至所述预聚物，聚合所得混合 物。
12、 如权利要求11所述的方法，其特征在于在步骤1和步骤2中使用 的引发剂是相同的。
13、 如权利要求11或12所述的方法，其特征在于所述引发剂是光可 活化的引发剂。
全文摘要
本发明公开了具有高折射率的聚合物用于眼科产品的用途及其制备方法。
文档编号C08F220/00GK101316873SQ200680044925
公开日2008年12月3日 申请日期2006年12月1日 优先权日2005年12月1日
发明者A·拉舍夫斯基, E·格尔尼兹, E·温特, J·施托斯贝格, 沃尔夫冈·米勒-利尔海姆 申请人:科罗尼斯有限公司