专利名称：放射性核素标记的可生物降解及吸收的高分子超细纤维膜及其制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于含放射性核素的聚合物超细纤维膜领域，特别涉及放射性核 素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维膜及其制备方法和医用 用途。
背景技术：
肿瘤的治疗方法基本上可以分为外科手术、药物疗法和放射治疗。在药 物疗法中，通过口服或静脉注射抗癌药物，由于缺乏靶向性只有少量药物积 蓄于肿瘤处，药物的全身分布会造成严重的副作用。另外通过动脉注射，会 使比较大的计量积蓄于肿瘤部位，提高疗效，但仍然不可避免的会在肝脏、 肾脏及脾等器官累积，造成上述器官的严重损伤。目前放疗手段多是采用体外辐射治疗或采用静脉注射、动脉注射或间质 注射等方法。体外辐射治疗不可避免会导致其他正常组织的损伤；通过动脉 栓塞技术使带放射性核素的粒子栓塞在肿瘤部位，借栓塞肿瘤组织内的毛细 血管来阻断肿瘤的营养供应，同时进行辐射治疗。目前研究的携带放射性核 素的颗粒可以由玻璃珠(JNuclMed 1994， 35:1637)，陶瓷(Mucl Med Co腿 1994， 15:545)，硅胶(US 5362473， 1994)，聚甲基丙烯酸酯(PMMA)(US2004/0258614A1，2004)，磺化聚苯乙烯(US4505888， 1985)或苯乙烯 共聚物(US2003/0007928A1， 2003)等不可降解的材料组成，亦可由可降解 的聚合物，如聚L一乳酸(PLLA)及其改性物(J Nucl Med 1992, 33:398; Biomaterials 2002， 23: 1831; Pharmaceutical Research, 1992， 9:149) 壳聚糖(中国发明专利申请号95120818. 7， US 5762903， 1998)或其组合物(Biomaterials 28 (2007) 1236 1247， US 2006/0067883A1, 2006)等组 成。无论是采用可降解的或不可降解的材料制备栓塞粒子，其缺点是动脉栓 塞不完全，会导致肿瘤细胞在不完全栓塞处快速发展，导致病情恶化。在使 用放射性的颗粒时，放射性核素不能自由脱离颗粒，以免他们通过血液积蓄 于其他器官或组织，尤其是骨髓。因此不可降解的材料如玻璃珠和PMMA珠仍在临床应用。在放射性衰败几乎完成可以生物降解的材料则是更为理想的人 性化的核素载体。
靶向放射治疗通过对小分子化合物(多肽化合物)或水溶性高分子进行 化学修饰，其中包括化学键接上螯合核素的双功能连接剂以及能与靶细胞结 合的靶向化合物。当在体内施用放射性核素时，希望放射性核素集中于耙器
官或肿瘤部位，但是特异性靶向策略的研究困难很大(C""cwi 仏W卯，5& 2183; J附.乂尸"Ao/. 7卯3， "2， 607;)。随后出现的是另外一种策略，即借 助长链高分子在肿瘤组织的累积效应，不进行特异性靶向结合，直接通过动 脉输送药物(Jdv. Dn^De/Zveo^ev.^^^ 335)。 目前，文献报道的用 作放射性药物载体的聚合物包括聚N—羟丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)， HPMA与 其衍生物的共聚物，聚乙二醇(PEG)及其共聚物，聚乙烯亚胺等(W4^4659， /9卵，'Jow72a/o/Cbwfra〃edi e/eose 20ft5， /_9/ ,' Jowr"a/o/Cow^x 〃ed
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HPMA及其共聚物由于具有可反应的NH2基团，不仅能与一些螯合放射性核素的 大环化合物结合，而且能与一些特异性配体(抗体、多肽如RGD)结合，从 而实现聚合物放射性药物对肿瘤细胞的靴向释放。尽管上述聚合物均为水溶 性高分子，但是由于其生物不可降解性，要实现EPR效应又要求其分子量在 40KDa以上，因此上述聚合物能否参与体内代谢并排出体外，目前尚无数据报 道。而且不可降解型聚合物在肿瘤部位的堆积是否会引起不良反应，其安全 性和有效性是开发放射性药物体系必须考虑的问题。
另外的策略是在患者的肿瘤部位涂上含放射性核素的流动液体，当施加 到组织上时液体转变为不流动的凝胶(通常为温敏型凝胶，如PE0—PP0—PE0 三嵌段共聚物，从而达到局部放射治疗的目的(中国发明专利，申请号 97192965.3， US 6352682B2， 2002)。 PE0—PP0—PE0三嵌段共聚物为不可降 解高分子，同样会面临上述安全性问题。美国专利(US 6248057 Bl， 2001) 涉及到可降解生物高分子以片材、致密膜材、棒材的形式通过注射或体外植 入进行放射治疗。片材、棒材及致密膜材料在外科医生手术上的可操作性方 面、体内营养物质的输送以及与组织器官的粘合性能等方面都存在缺陷，同 时片材会诱导肿瘤的生成。美国专利(US7008633 B2， 2006)涉及到向肿瘤 部位同时注射两种试剂， 一种试剂含放射性核素的天然可降解生物高分子水 溶液，另一种试剂是交联剂溶液，通过两种试剂的作用原位生成水凝胶。水 凝胶的强度及体内稳定性等方面存在严重不足。
静电纺丝法即聚合物喷射静电拉伸纺丝法，是一种常用的制备聚合物超细纤维技术。该方法与传统的纺丝方法明显不同，首先将聚合物流体(例如 带电的聚合物亚浓溶液或者带电的聚合物熔体)带上几千至上万伏高压静电， 带电的聚合物液滴在电场力的作用下在毛细管的锥顶点被加速，当电场场强 足够大时，聚合物液滴可克服表面张力，形成喷射细流，细流落在接地的接 收装置上，形成类似非织造布状的由超细纤维组成的聚合物纤维膜。电纺丝
技术是由Zeleny (Phys. Rev. 1914.3: 69 91)首先发明的，Formhals (US Patent, 1,975,504. 1934)对其申请了专利。Taylor等人在电驱溅射流上所 做的工作，奠定了电纺丝的基础(Proc. Roy. Soc. Lond. A. 1969， 31: 453 475.)。在过去的10年中，与静电纺丝工艺技术相关多达60多项专利以及200 多片研究论文发表，大部分研究集中在电纺纳米纤维膜的生物应用方面，另 一部分的研究集中在静电纺丝工艺的基本物理参数。静电纺丝制备的纤维比 传统的纺丝方法细的多，直径一般在数十到上千纳米，而且纤维具有多孔结 构；而传统的纺丝技术包括熔融纺丝、干纺丝和湿纺丝是依靠压力作为纺丝 驱动力，得到的纤维直径通常在10 500微米之间。通过静电纺丝技术制备 的聚合物纳米纤维或纳米非织造布材料具有极大的比表面积和表面积体积 比，同时纤维表面还会形成很多微孔，因此有很强的吸附力以及良好的过滤 性、阻隔性、粘合性和保温性等，有非常广泛的用途(Polymer 2001， 43(3): 1025 1029 ; J. Polym. Sci. ， PartB: Polym. Phys. 2001， 39(21): 2598 2606; AICHE Journal, 1999， 45 (1): 190; J. Electrostatics, 1995. 35: 151 160; Polymer, 1999， 40(16) :. 4585 4592; Adv. Mater. 2000， 12(9): 637 640; Nanotechnology, 1996， 7(3): 216 223; J. Coated Fabrics, 1998. 28: 63 72; J. Macromol. Sci. - Phys. ， 1997， B36(2): 169 173)。 目前超过100多种高分子通过电纺技术成功制备出超细纤维材料，其中 包括合成的可生物降解聚合物，例如聚乳酸，聚乙交酯，聚己内酯及其共聚 物等，天然高分子如蚕丝蛋白、纤维蛋白、胶原蛋白，壳聚糖。
发明内容
本发明的目的之一是提供物理包埋放射性核素标记的可生物降解及可生 物吸收的，具有良好生物物理力学性能及良好生物相容性的的生物高分子超 细纤维膜以及生物高分子复合超细纤维膜材料。
本发明的目的之二是提供目的一的物理包埋放射性核素标记的可生物降 解及可生物吸收的生物高分子超细纤维膜，以及生物高分子复合超细纤维膜 材料的制备方法。本发明的目的之三是提供化学方法制备的含放射性核素标记的可生物降 解及可生物吸收的，具有良好生物物理力学性能及生物相容性的生物高分子 超细纤维膜以及生物高分子复合超细纤维膜材料。本发明的目的之四是提供目的三的可生物降解及可生物吸收的生物高分 子超细纤维膜表面的化学改性及化学修饰方法。本发明的目的之五是提供目的四的化学改性及化学修饰过的生物高分子 聚合物超细纤维膜以及生物高分子复合超细纤维膜材料与双功能团连接剂的 偶联反应方法，并提供控制纤维形貌及连接剂含量的具体反应条件。本发明的目的之六是提供能够高效鳌合核素的可生物降解及可生物吸收的功能型生物高分子超细纤维膜材料以及生物高分子复合超细纤维膜材料； 并提供放射性核素的鳌合方法及工艺条件。本发明的目的之七是提供可用于肿瘤及手术部位的可生物降解及可生物 吸收的生物高分子聚合物超细纤维膜材料，以及生物高分子复合超细纤维膜 材料。本发明的放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维 膜材料，包括物理包埋放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的生物高 分子超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材料，或表面化学修饰双功能团连接 剂并鳌合放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的超细纤维膜材料或复 合超细纤维膜材料。以主体生物高分子重量为基准，该膜材料的成分组成为0<主体生物高分子《100重量份，0《其它生物高分子<100重量份，双功能团连接剂0 10重 量份，0<放射性核素《0. 1重量份；所述的生物高分子的纤维直径在50nm 5000nm;所述的物理包埋放射性核素标记的生物高分子超细纤维膜材料或复合超 细纤维膜材料，放射性核素均匀分布在构成膜材料的生物高分子超细纤维内 部；所述的表面化学修饰双功能团连接剂并鳌合放射性核素的超细纤维膜材 料或复合超细纤维膜材料，双功能团连接剂以化学键接枝分布在生物高分子 超细纤维膜表面，同时放射性核素被鳌合固定在膜表面。当其它生物高分子含量不为零，即膜材料由两种或两种以上生物高分子 组分组成时得到复合超细纤维膜材料。本发明的放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维 膜材料的纤维可以是无序排列结构、单向排列结构、交叉排列结构、巻曲无 序结构、巻曲单向排列结构或巻曲交叉排列结构。
所述的主体生物高分子材料的分子量为5 50万。选自聚(乳酸-羟基 乙酸)的共聚物(PLGA)，聚乳酸(聚丙交酯，PLA)，聚己内酯(PCL)， 聚乙交酯(PGA)，聚羟基丁酸戊酸酯，聚羟基丁酸己酸酯，聚磷酸酯，或丙 交酯、乙交酯、丁内酯、戊内酯、己内酯、环氧乙烷、环氧丙烷中的两种或 两种以上的共聚物等中的一种或一种以上。
所述的其它生物高分子材料的分子量为5 200万。选自透明质酸(HA)， 各种藻酸盐，丝蛋白，硫酸软骨素，肝素，胶原蛋白，明胶(GE)，壳聚糖， 核酸，纤维素蛋白，血清纤维结合蛋白，多肽，琼脂，各种葡聚糖或上述高 分子的衍生物等中的一种或一种以上的共混物；或
选自甲基纤维素，乙基纤维素，非晶纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基 纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素等中的一种或一种以上的共混物； 或
选自淀粉、乙基淀粉、甲基淀粉等中的一种或一种以上的共混物。 所述的双功能团连接剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、 二乙烯三胺五乙酸 (DTPA)、 二乙烯三胺五乙酸二酐(DTPA二酐)、四氮四乙酸环十二烷(DOTA)、 乙烯基磷酸氢二铵双乙酸酯(EDDA)、三(间碘酸基苯基)膦(TPPTS)、间二 羧酸嘧啶(PDA)、对羧酸嘧啶(ISONIC)、氨基酸修饰的(对-丁二酰胺)苯 基二乙烯三胺五乙酸(DTPA-Bz-NH-SA-c(KRGDf))、氨基酸修饰的对胺基苯基 二乙烯三胺五乙酸(DTPA-Bz-丽-c(ERGDf))等中的一种。
核素所述的放射性核素选自mIn、 64Cu、 67Cu、 9GY、 131I、 188Re、 153Sm、 161Tb、 177Lu、 153Sm、 165Dy、 123I、 99Tc、 68Ga等放射性核素中的一种或一种以 上。
用于制备放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维 膜材料的静电纺丝装置可采用如图1所示的单喷头装置，或如图2所示的双 喷头装置，或其它能够实施本发明方法，得到本发明放射性核素标记的可生 物降解及可生物吸收的高分子超细纤维膜材料的任何装置。
本发明的放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维
膜材料的制备方法按以下步骤进行
(1).主体生物高分子静电纺丝原液的配制将主体生物高分子溶解在 相应的纺丝有机溶剂中，配制成主体生物高分子溶液的浓度为lwt% 100wt%;向上述溶液中再加入微量放射性核素化合物水溶液，搅拌均匀，配制成主体生物高分子静电纺丝原液；其中，以主体生物高分子重量为基准，在主体生 物高分子静电纺丝原液中放射性核素化合物是0<放射性核素<1重量份(以放射性核素化合物对比高分子重量，加入放射性核素化合物的重量靠微量进样器加入核素化合物水溶液的量来控制)；所述的放射性核素化合物水溶液的浓度为lwt% 10wt%。 其它生物高分子纺丝溶液的配制将其它生物高分子溶解到有机溶剂中，配制成其它生物高分子溶液的浓度为0. 5wt% 100wt%。(2) .静电纺丝工艺为将步骤(1)得到的含有主体生物高分子的溶液 以及其它生物高分子溶液分别装入温度为20 8(TC的静电纺丝设备的给料装 置中，调整溶液的供料速率为5 300 ul/min，优选供料速率为10 150 ul/min;给料装置的喷丝头与接地的收集器之间的距离为5 25cm，优选为 7 20cm;环境温度为20 70°C，优选为40 60 °C;环境的空气流速为0 8. 5mVhr，优选为0. 5 5 mVhr;开启高压电源(静电压为1 60kV，适宜值 为15 30 kV)，开启装有主体生物高分子溶液的给料装置泵，喷射流喷射到 收集器(如滚筒)上，得到含放射性核素的可生物降解及可生物吸收的高分 子超细纤维膜材料(纺丝溶液中含核素)；或同时开启装有主体生物高分子 溶液和其它生物高分子溶液的给料装置泵，得到含放射性核素的可生物降解 及可生物吸收的复合超细纤维膜材料；其中收集器的温度范围30 80°C，适宜温度为40 60 。C;收集器的移 动速度为0 10m/nin，喷丝头的移动速度为0 5m/min;(3) .将步骤(2)所制备的高分子超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材 料反复用去离子水及无水乙醇冲洗纤维膜材料(在无水乙醇中浸泡2 24小 时以除去纤维膜材料表面的残留有机溶剂和残留的放射性核素化合物，并用 水以及无水乙醇反复淋洗纤维膜材料)，直至残余纺丝有机溶剂和放射性核 素化合物被完全洗涤掉；将纤维膜材料在20 60。C真空干燥箱中真空干燥 0. 5 50小时后，得到放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的髙分子超 细纤维膜材料，或放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子复合 超细纤维膜材料。或(a).主体生物高分子静电纺丝原液的配制将主体生物高分子溶解在 相应的纺丝有机溶剂中，配制成主体生物高分子溶液的浓度为lwt% 100wt%;其它生物高分子纺丝溶液的配制将其它生物高分子溶解到有机溶剂中， 配制成生物高分子溶液的浓度为0. 5wt% 100wt%。(b) .静电纺丝工艺为将步骤(a)得到的含有主体生物高分子的溶液 以及其它生物高分子溶液分别装入温度为20 8(TC的静电纺丝设备的给料装 置中，调整溶液的供料速率为5 300 ul/min，优选供料速率为10 150 ul/min;给料装置的喷丝头与接地的收集器之间的距离为5 25cm，优选为 7 20cm;环境温度为20 70°C，优选为40 60 °C;环境的空气流速为0 8.5m7hr,优选为0. 5 5 mVhr;开启高压电源(静电压为1 60kV，适宜值 为15 30 kV)，开启装有主体生物高分子溶液的给料装置泵，喷射流喷射到 收集器(如滚筒)上，得到可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维膜材 料(纺丝溶液中不含核素)；或同时开启装有主体生物高分子溶液和其它生 物高分子溶液的给料装置泵，得到可生物降解及可生物吸收的复合超细纤维 膜材料；
其中收集器的温度范围30 8(TC，适宜温度为40 60 °C;收集器的移 动速度为0 10m/nin，喷丝头的移动速度为0 5m/min;
(c) .将步骤(b)所制备的高分子超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材 料反复用去离子水及无水乙醇冲洗纤维膜材料，直至残余纺丝有机溶剂被完 全洗涤掉；将纤维膜在20 6(TC真空干燥箱中真空干燥0.5 50小时后，得 到可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维膜材料，或可生物降解及吸收的 生物高分子复合超细纤维膜材料；
(d) 用化学交联的方法提供不同交联度的可生物降解及吸收的生物高分 子超细纤维膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料 将步骤(c)得到的可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维膜材料，或可生 物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料置于乙醇或丙酮/水的混合 溶液中，加入计量的交联剂，于0 4(TC交联1 48小时左右，然后用大量 的去离子水洗涤直至残余的交联剂完全洗涤掉，于20 60 x:真空干燥箱中真 空干燥2天左右；其中可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维膜材料，或 可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料与乙醇或丙酮/水的混 合溶液的重量与体积比为1: 20 2000 g/ml，乙醇或丙酮与水的体积比为80 100: 0 20，交联剂在混合溶液中浓度为1 200mmol/L;
(e) 用化学改性的方法提供纤维膜材料表面具有不同官能团的可生物降 解及吸收的生物高分子超细纤维膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子 复合超细纤维膜材料将步骤(c)或步骤(d)得到的可生物降解及吸收的 生物高分子超细纤维膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤 维膜材料用光接枝聚合法进行纤维膜材料的表面改性，紫外光引发含有自由 基引发剂的单体进行纤维膜材料表面接枝聚合；接枝反应时间为5 30分钟;当所选择的生物高分子为水溶性生物高分子时，则首先需要用到步骤(d) 化学交联的方法交联超细纤维膜，以保持超细纤维膜在生物体内有水分存在 的条件下，能够稳定存在足够长的时间以完成使命；当所选择的生物高分子 中缺少有效官能团而难以进行化学交联时，需要用到步骤(e)化学改性的方 法进行超细纤维膜表面接枝改型，以实现在超细纤维膜表面引入有效官能团， 从而达到实施超细纤维膜化学交联的目的。(f) 化学键接双官能团连接剂的超细纤维膜材料将步骤(d)或步骤 (e)得到的可生物降解及可生物吸收的，含有效官能团的高分子复合超细纤维膜材料或高分子超细纤维膜材料，浸入含双功能团连接剂的溶液中反应， 反应完成后用去离子水洗涤直至残余的双功能团连接剂完全洗涤掉，于真空 干燥箱中真空干燥；(g) 放射性核素鳌合将步骤(f)得到的含双功能团连接剂的高分子 复合超细纤维膜材料或高分子超细纤维膜材料，浸入放射性核素化合物的水 溶液中进行鳌合，所述放射性核素化合物水溶液浓度为0. 01wt% 0. lwt%，反 应温度为0 25i:，反应时间为10 60分钟；得到放射性核素标记的可生物 降解及可生物吸收的高分子复合超细纤维膜材料，或放射性核素标记的可生 物降解及可生物吸收的高分子超细纤维膜材料。用于紫外光引发含有自由基引发剂的单体进行纤维膜材料表面接枝聚合 的装置可采用如图6所示的反应装置，或其它能够实施该方法的任何装置。用于紫外光引发含有自由基引发剂的单体进行纤维膜材料表面接枝聚合 的装置是一连通双体反应连通器(接枝反应装置)结构如图6所示，包括 石英盖、真空泵、惰性保护气体气源、紫外灯及控温水浴槽等；反应连通器 基体可采用玻璃、不锈钢等一切能够让反应顺利实施的有机、无机材料制造; 其形状可以为方形、圆形、椭圆形等一切能够让反应顺利实施的形状。一连通双体反应连通器，该连通双体反应连通器的一端为带有敞口的容 器，另一端为不带敞口的容器；在敞口容器里有一带有孔洞的特氟隆原盘， 一可以透过紫外线的石英盖盖在该容器的敞口上，该容器的真空泵接口通过 管路与真空泵相连接；不带敞口的容器开有保护气进气口；在带有敞口容器的上方安装有紫外灯，且紫外灯与石英盖垂直。所述的紫外灯与石英盖垂直距离为lcm 100cm。所述的特氟隆原盘位于连通双体反应连通器的连通管下方。在特氟隆原盘的孔洞处放置纤维膜，在不带敞口的容器里放有接枝功能 单体和引发剂。所述的紫外光引发含有自由基引发剂的单体进行纤维膜材料表面接枝聚A阜.
n疋
(r)将上述步骤(c)或步骤(d)得到的可生物降解及吸收的生物高分 子超细纤维膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料 水平放入一连通双体反应连通器的其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是 放在特氟隆盘中间的孔洞位置处，然后用可以透过紫外线的石英盖盖上此敞
口容器；
(2，).将反应所用液态的接枝功能单体和光引发剂混合物转移至步骤
(r)的连通双体反应连通器中的另一容器中，其中，所述的自由基引发剂浓
度为单体浓度的lwt。/。 20wt。/。；所述的单体含量可为高分子超细纤维膜重量的 1 10重量份；然后将连通双体反应连通器内部抽真空并充满惰性气体，封闭 反应连通器的进、出气口；
(3，).将步骤(2，)的连通双体反应连通器浸入温度为l(rC 9(TC的水 浴中，恒温水浴槽控温精度为土0.5'C，当体系温度恒定之后，用紫外灯照射 连通双体反应连通器中装有可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维膜材 料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料的容器，使紫外 光通过石英盖照射可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维膜材料，或可生 物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料；紫外灯与石英盖的垂直距 离为lcm 100cm;
(4').将步骤(3，)所得到的可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维 膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料反复用去离 子水及所选的可以溶解接枝功能单体的有机溶剂冲洗可生物降解及吸收的生 物高分子超细纤维膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维 膜材料；将所得到的膜在真空干燥箱中干燥1小时 120小时。 所述的紫外灯功率为50W 500W。
步骤(f)所述的溶液中的双功能团连接剂浓度为0.01^% 10^%，反应 时间为1 60分钟，反应温度0 50度，反应完成后用去离子水洗涤直至残 余的双官能团连接剂完全洗涤掉，于20 60 'C真空干燥箱中真空干燥1 48 小时。
所述的超细纤维膜或复合膜的静电纺丝加工过程所用设备包括高压电 源、供料泵、喷丝头、收集装置、环境温度控制设备等构成；高压电源一般 可采用正负直流高压输出电源，输出的最大电压在60kV;供料泵的输出方式 可以采用多种输出频率的输出泵给料， 一般的最大输出范围在300微升/分钟以下；喷丝头材料选用不锈钢、铜或铁镍合金等良导体，喷丝头直径在lmm 以下，还可以根据产量需要采用单喷头纺丝或双喷头分布纺丝的方式，双喷 头纺丝一般选用喷丝头夹角0 90度，相邻喷丝头之间距离为1 5cm;收集 装置可以为铝箔直接收集或不锈钢、铜或铁镍合金等良导体金属丝的平行排 列或是交叉排列的网状收集，收集装置部分可以采用旋转圆盘、平板、滚筒 等各种形式的收集器，亦可根据需要采用对所选体系的不良溶剂作为收集体 系的液体收集方式；电纺丝环境温度控制装置可以采用红外灯加热方式、电 阻丝加热方式、循环热空气加热方式， 一般最高加热温度不高于80°C，系统 为PID (比例积分和比例微分控制器)控制， 一般控制精度在土3。C范围内。 所述的给料装置的喷丝头的数目为l个或2个。所述的收集器在收集纤维时可以进一步浸泡在与所述的高分子相应的不 良溶剂中，能够更有效的除去残留的不易挥发溶剂。所述的有机溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等或它们的任意混合物。所述的放射性核素化合物可根据要求适当增加其含量，以不影响纺丝性 能为准，亦可通过先制备纤维后浸泡的方法以在纤维中载入更多的放射性核 素化合物。所述的放射性核素化合物是任何放射性药物，可以使用用于局部治疗的 标准放射性核素化合物，选自mIn、 64Cu、 67Cu、 90Y、 131I、 188Re、 153Sm、 161Tb、 1771^等放射性核素化合物中的一种或一种以上，或可以使用用于诊断 标记的放射性核素化合物，选自153Sm、 165Dy、 123I、 "Tc、 68Ga等放射性核 素化合物中的一种或一种以上。所述交联剂选自碳二亚胺，戊二醛，蚁醛，双环氧化合物或二乙烯基砜 等中的一种。所述的双功能团连接剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、 二乙烯三胺五乙酸 (DTPA)、 二乙烯三胺五乙酸二酐(DTPA二酐)、四氮四乙酸环十二垸(DOTA)、 乙烯基磷酸氢二铵双乙酸酯(EDDA)、三(间碘酸基苯基)膦(TPPTS)、间二 羧酸嘧啶(PDA)、对羧酸嘧啶(ISONIC)、氨基酸修饰的(对-丁二酰胺)苯 基二乙烯三胺五乙酸(DTPA-Bz-NH-SA-c(KRGDf))、氨基酸修饰的对胺基苯基 二乙烯三胺五乙酸(DTPA-Bz-NH-c(ERGDf))等中的一种。所述的单体选自N-乙烯基吡咯垸酮(VP)、丙烯酰胺(AAm) 、 N-异丙基丙烯酰胺、马来酸酐(MAH)、甲基丙烯酸酯类化合物、多异氰酸酯 类化合物等中的一种或一种以上。所述的引发剂选自过氧化物、偶氮化物、二硫化物、安息香酸类衍生物、芳香酮类衍生物中的一种或一种以上。
所述的过氧化物是过氧化苯甲酰、过氧化二叔丁基、过氧化二碳酸双(2-
乙基)己酯等中的一种或一种以上。
所述的偶氮化物是ABIN (偶氮二异丁腈)、偶氮二异庚腈等或它们的混 合物。
所述的二硫化物是二硫化氨基甲酸铁、二丁基二硫化氨基甲酸铜等或它 们的混合物。
所述的安息香酸类衍生物是二苯乙醇酮，苯偶姻乙醚，苯偶姻叔丁醚等 中的一种或一种以上。
所述的芳香酮类衍生物是苯甲酮、烷氧基苯乙酮、苄基丙酮、二苯乙醇 酮、4-二氯二苯甲酮、六羟基二苯甲酮等中的一种或一种以上。
本发明是以可生物降解的高分子经过电纺丝制备纤维膜材料，发明了物 理及化学添加放射性核素的方法，通过所述方法可以实现放射性药物在纤维 膜材料中的负载，制备出具有放射性功能的可生物降解的超细纤维膜材料或 复合纤维膜材料，制备出的功能性的超细纤维膜材料可用于肿瘤及手术部位 的可生物降解及可生物吸收的生物高分子聚合物超细纤维膜材料。
本发明的可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料可用于肿瘤术后的 防粘连、皮肤肿瘤的植入、体内直接植入等方法，用于肿瘤治疗等。
本发明的特点在于提供了一种有效的通过电纺丝制备具有放射性功能 的生物降解高分子超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材料的方法，提供了在 超细纤维中加入核素的新型思路，提供具有不同形态及组成的可物理包埋或 化学鳌合核素标记的功能型超细纤维膜材料，并提供纤维膜的形态、组成与 核素固定性能及纤维降解性能之间的关系。提供具有不同种类及含量核素标 记的功能型超细纤维膜对残余肿瘤的抑制情况，防粘连效果，生物相容性、 降解性能、组织分布依赖性。扩展了可生物降解高分子和超细纤维的应用领 域，通过实现放射性药物的负载，成功制备出具有不同降解时间和负载不同 核素的生物降解超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材料，使得最终制品兼备 了生物可降解性和具有放射性功能的双重特点，更大的发挥了电纺丝制品的 结构特点，尤其是在肿瘤的治疗、术后的防粘连及肿瘤病灶周围残余细胞的 杀灭，有效的提高了肿瘤手术的有效性，扩展了电纺丝技术、放射性核素和 生物降解高分子的应用。
图l.本发明实施例l单喷头装置示意图。图2.本发明实施例3双喷头装置示意图。图3.本发明实施例1的PLA超细纤维SEM图。图4.本发明实施例3的PLGA/HA复合超细纤维SEM图。图5.本发明实施例6的超细纤维SEM图。图6.用于紫外光引发含有自由基引发剂的单体进行纤维膜材料表面接 枝聚合的装置示意图。 附图标记l.注射器 2.高压电源 4.注射器泵 5.喷丝头7.连通双体反应连通器 9.特氟隆原盘 10.纤维膜12.真空泵接口 13.保护气进气口3.滚筒 6.紫外灯 8.石英盖 ll.单体和引发剂具体实施方式
实施例1请参见图1。高压电源2采用负直流高压输出电源，输出的最大电压为 40kV，高压电源通过导线连接到注射器1的喷丝头5的喷射端；注射器泵4 的输出方式采用多种输出频率的输出泵驱动注射器给料，最大输出范围为300 微升/分钟，注射器泵通过导管连接到注射器1的喷丝头给料端；喷丝头材料 选用不锈钢，喷丝头直径为0.8mm;收集装置为旋转滚筒，直径为80mm;静 电纺丝环境温度控制装置采用红外灯加热方式，系统为PID (比例积分和比例 微分控制器)控制，控制精度在土3。C范围内。(1) 溶液的配制配制PLA (聚乳酸，分子量20万)浓度为15w/v %的 DMF(二甲基甲酰胺)溶液10ml，加入放射性核素化合物Na1311的水溶液O. Olml， 1:"1质量PLA质量为1: IOO万，将高分子溶液置于注射器中；(2) 调整静电纺丝装置选用单喷丝头装置，旋转滚筒作为收集器；调 节喷丝头与收集装置之间的距离为12cm;纺丝的环境温度为25度，环境中的 空气流速控制在0. 5 0. 8 mVhr;(3) 设置纺丝工艺参数开启高压电源，调节电压至22KV，溶液的给料 速度为100ul/min，滚筒转速为300r/min，进行纺丝，将收集到的PLA超细 纤维膜反复用去离子水及无水乙醇冲洗后，在20 。C真空干燥箱中真空干燥2小时后，得到可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维无纺布材料，纤维平
均直径为300nm (见图3);
(4)将步骤(3)制备的纤维膜植入肿瘤术后部位，定时检测放射计量 及位置，4周后的观察手术部位的防粘连情况，肿瘤情况等，发现具有很好的 残余肿瘤灭杀效果，同时手术部位伤口愈合情况良好，无粘连。
实施例2
设备与实施例l相同。
(1) 溶液的配制配制PLGA (LA/GA=75/25，分子量15万)浓度为25w/w %的DMF溶液10ml，加入放射性核素化合物'77LuCl3的水溶液0. Olml， '"LuCl:, 质量PLA质量为1: 20万，将高分子溶液置于注射器中；
(2) 调整静电纺丝装置选用单喷丝头装置，金属平板作为收集器；调 节喷丝头与收集装置之间的距离为10cm;纺丝的环境温度为40度，环境中的 空气流速控制在0. 5 0. 8 m7hr;
(3) 设置纺丝工艺参数开启高压电源，调节电压至22KV,溶液的给料 速度为40ul/min，进行纺丝，将收集到的PLGA超细纤维膜反复用去离子水 及无水乙醇冲洗后，在20'C真空干燥箱中真空干燥2小时后，得到可生物降 解及吸收的生物高分子超细纤维膜材料，为无纺布排列结构，纤维平均直径 为500nm;
(4) 制备的含放射性"luCl3的可生物降解及吸收的PLGA生物高分子超 细纤维膜材料可用于肿瘤术后的防粘连、残余肿瘤的杀灭等。
实施例3
请参见图2。高压电源2采用负直流高压输出电源，输出的最大电压为 40kV，高压电源通过导线连接到注射器1的喷丝头5的喷射端；注射器泵4 的输出方式采用多种输出频率的输出泵驱动注射器给料，最大输出范围为300 微升/分钟，注射器泵通过导管连接到注射器1的喷丝头给料端；喷丝头材料 选用不锈钢，喷丝头直径为0.8mm;喷丝头呈60度夹角，喷丝头之间距离为 1 5cm;收集装置为铜丝平行排列的旋转滚筒3，直径为120mm，静电纺丝环 境温度控制装置采用红外灯加热方式，系统为PID控制，控制精度在土3t:范 围内。
(1)溶液的配制分别配制PLGA (LA/GA=75/25，分子量15万)浓度为 20w/w %的DMF溶液和HA (透明质酸，分子量130万)浓度为1. 3w/vX的水溶 液10ml，将高分子溶液分别置于两个注射器中；(2) 调整静电纺丝装置选用双喷丝头装置，旋转滚筒作为收集器；调 节喷丝头与收集装置之间的距离为10cm;纺丝的环境温度为40度，环境中的 空气流速控制在0. 5 0. 8 m7hr;
(3) 设置纺丝工艺参数开启高压电源，调节电压至22KV，溶液的给料 速度为100ul/min，进行纺丝，通过控制纺丝的先后顺序可以分别制备 PLGA/HA混杂复合纤维膜，PLGA/HA/PLGA三明治结构的复合纤维膜或PLGA/HA 双层结构的复合纤维膜，纤维平均直径为400nm (见图4);
(4) 所得的超细纤维膜用50mMEDC (碳二亚胺)的溶液于4。C进行交联， 溶剂为乙醇与水的混合溶液，其中乙醇与水的体积比为9/1，交联时间为12h， 然后用去离子水以及无水乙醇反复冲洗后，在20 。C真空干燥箱中真空干燥2 小时；
(5) 将烘干的HA/PLGA纤维膜浸泡入放射性核素化合物，Re(N0:,)3含量 为0. lwt。/。的水溶液中，反应温度为0 25X:, 30分钟后取出，并用去离子水 反复冲洗后植入肿瘤术后部位，发现具有很好的防粘连性及肿瘤灭杀性能。
实施例4
设备与实施例3相同。
(1) 溶液的配制分别配制PLGA (LA/GA=75/25，分子量15万)浓度为 20w/w。/。的DMF溶液和GE (明胶，分子量8万)浓度为10w/v %的水溶液10ml， 将高分子溶液分别置于两个注射器中；
(2) 调整静电纺丝装置选用双喷丝头装置，金属铜网作为收集器；调 节喷丝头与收集装置之间的距离为12cm;纺丝的环境温度为40度，环境中的 空气流速控制在0. 5 0. 8 m7hr;
(3) 设置纺丝工艺参数开启高压电源，调节电压至22KV，溶液的给料 速度为40ul/min,进行纺丝，通过控制纺丝的先后顺序可以分别制备PLGA/GE 混杂复合纤维膜，PLGA/GE/PLGA三明治结构的复合纤维膜或PLGA/GE双层结 构的复合纤维膜，纤维平均直径为300nm;
(4) 将复合超细纤维膜浸入到0.65mM戊二醛溶液中，其中丙酮与水体 积比为9/1，室温交联，交联时间为10min，然后用去离子水和无水乙醇反复 冲洗，并真空抽干；
(5) 纤维膜接枝双功能团连接剂将DTPA二酐溶解到THF (四氢呋喃) 溶液中，其浓度为0. lwt%，将复合超细纤维膜浸泡入该溶液中室温进行接枝 反应1小时，将纤维膜取出乙醇反复冲洗，真空干燥0.5小时。
(6) 将接有DTPA的PLGA/GE复合超细纤维膜浸入含放射性核素化合物，(腦3)3含量为0. 03wtyQ "Lu(N03)3含量为0. 07wt。/。的水溶液中室温进行鳌合， 鳌合时间为30分钟，之后取出，并用去离子水反复冲洗后植入肿瘤术后部位， 发现具有很好的防粘连性及肿瘤灭杀性能。
实施例5
设备与实施例3相同。
(1) 溶液的配制分别配制CTS (壳聚糖，分子量50万)浓度为2w/v呢 的乙酸水溶液以及PCL (聚己内酯，分子量20万)浓度为8w/v。/。的THF (四氢 呋喃)/丙酮溶液10ml，将高分子溶液置于两个注射器中；
(2) 调整静电纺丝装置选用双喷丝头装置，金属平板作为收集器；调 节喷丝头与收集装置之间的距离为12cm;纺丝的环境温度为40度，环境中的 空气流速控制在0. 5 0. 8 m7hr;
(3) 设置纺丝工艺参数开启高压电源，调节电压至22KV，溶液的给料 速度为40ul/min，进行纺丝，通过控制纺丝的先后顺序可以分别制备PCL/CTS 混杂复合纤维膜，PCL/CTS/PLGA三明治结构的复合纤维膜或PCL/CTS双层结 构的复合纤维膜，纤维平均直径为300nm;
(4) 将超细纤维膜浸泡至DOTA (四氮四乙酸环十二烷)的NaHC(X,缓冲溶 液中，其中缓冲液pH值为7. 5， DOTA浓度为0. 5wt%，对CTS/PCL复合纤维膜 于rc进行接枝反应8h，之后取出纤维膜用无水乙醇反复淋洗，室温真空干 燥1小时。
(5 )将接有DOTA的CTS/PCL超细纤维膜浸泡入含放射性核素化合物9QYC13 含量为0. lwt。/。的水溶液中室温进行鳌合，鳌合时间为30分钟，之后取出，并 用去离子水反复冲洗，植入肿瘤术后部位，具有良好的防粘连及残余肿瘤灭 杀效果。
实施例6
设备与实施例1相同。用于紫外光引发含有自由基引发剂的单体进行纤 维膜材料表面接枝聚合的装置如图6所示。
一玻璃的连通双体反应连通器7，该连通双体反应连通器的一端为带有敞 口的容器，另一端为不带敞口的容器；在敞口容器里有一带有孔洞的特氟隆 原盘9，且特氟隆原盘位于连通双体反应连通器的连通管下方，特氟隆原盘的 孔洞处为超细纤维膜材料或复合超细纤维膜10， 一可以透过紫外线的石英盖 8盖在该容器的敞口上，该容器的真空泵接口 12通过管路与真空泵相连接； 不带敞口的容器里放有接枝功能单体和引发剂11，该容器开有保护气进气口13;在带有敞口容器的上方安装有紫外灯6，且紫外灯与石英盖垂直距离为lcm 100cm。(1) 溶液的配制配制PLGA (分子量10万)浓度为25w/v %的DMF溶 液10ml，将高分子溶液置于注射器中；(2) 调整静电纺丝装置选用单喷丝头装置，金属铜网作为收集器；调 节喷丝头与收集装置之间的距离为12cm;纺丝的环境温度为40度，环境中的 空气流速控制在0. 5 0. 8 mVhr;(3) 设置纺丝工艺参数开启高压电源，调节电压至22KV，溶液的给料 速度为100ul/min，进行纺丝，将收集到的PLGA超细纤维膜反复用无水乙醇 和去离子水冲洗以除去残留的DMF，并真空抽干，纤维膜为单向排列结构，纤 维平均直径为1000nm (见图5);(4) 将步骤(3)得到的PLGA超细纤维膜用等离子体处理引发AAm (丙烯 酰胺)单体聚合。将PLGA超细纤维膜水平放入连通双体反应连通器(如图6)的 其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是放在特氟隆盘中间的孔洞位置处， 然后用可以透过紫外线的石英盖盖上此敞口容器；(5) 将反应所用液态的丙烯酰胺单体和自由基引发剂BPO (二苯甲酮) 混合物转移至连通双体反应连通器中的另一容器中，其中，AAm单体含量为 PLGA的10wt。/。， BP0浓度为单体AAm浓度的10wty。；然后将连通双体反应连通器 内部抽真空并充满氮气保护，封闭反应连通器的进、出气口；(6) 将连通双体反应连通器浸入温度为l(rC 9(TC的水浴中，恒温水浴 槽控温精度为士0.5。C，当体系温度恒定之后，用紫外灯(功率300W)照射 连通双体反应连通器中装有PLGA超细纤维膜材料的容器，使紫外光通过石英 盖照射PLGA超细纤维膜材料引发反应，接枝反应时间为20分钟；(7) 用乙醇和去离子水洗涤纤维膜数次后，干燥2小时左右称重，发现 PLGA表面接枝的丙烯酰胺低聚物占PLLA纤维膜重量的7%。(8) 将上述接枝改性的PLGA超细纤维膜浸泡在含有DOTA-NHS (四氮四 乙酸环十二垸-琥珀酰亚胺)的NaHC03缓冲溶液中，其中缓冲液pH值为7.5， DOTA-NHS浓度为0. 8wt%，室温反应4小时，完成了表面改性的PLGA纤维膜 与DOTA-NHS接枝反应，将接枝后的超细纤维反复用乙醇冲洗，室温真空干燥 1小时。(9) 将接有DOTA-NHS的PLGA超细纤维膜浸泡入放射性核素化合物 "CuCl2含量为0.01wtM水溶液中室温进行鳌合，鳌合时间为30分钟，之后取 出用去离子水反复冲洗后，植入肿瘤术后部位，发现具有很好的防粘连性及 肿瘤灭杀性能。
权利要求
1.一种放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维膜材料，包括物理包埋放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的生物高分子超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材料，或表面化学修饰双功能团连接剂并鳌合放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材料；其特征是以主体生物高分子重量为基准，该膜材料的成分组成为0＜主体生物高分子≤100重量份，0≤其它生物高分子＜100重量份，双功能团连接剂0～10重量份，0＜放射性核素≤0.1重量份；所述的放射性核素均匀分布在构成膜材料的生物高分子超细纤维内部；或双功能团连接剂以化学键接枝分布在生物高分子超细纤维膜表面，同时放射性核素被鳌合固定在膜表面；所述的主体生物高分子材料选自聚(乳酸-羟基乙酸)的共聚物，聚乳酸，聚己内酯，聚乙交酯，聚羟基丁酸戊酸酯，聚羟基丁酸己酸酯，聚磷酸酯，或丙交酯、乙交酯、丁内酯、戊内酯、己内酯、环氧乙烷、环氧丙烷中的两种或两种以上的共聚物中的一种或一种以上；所述的其它生物高分子材料选自透明质酸，各种藻酸盐，丝蛋白，硫酸软骨素，肝素，胶原蛋白，明胶，壳聚糖，核酸，纤维素蛋白，血清纤维结合蛋白，多肽，琼脂，各种葡聚糖或上述高分子的衍生物中的一种或一种以上的共混物；或选自甲基纤维素，乙基纤维素，非晶纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上的共混物；或选自淀粉、乙基淀粉、甲基淀粉中的一种或一种以上的共混物；所述的生物高分子的纤维直径在50nm～5000nm。
2. 根据权利要求1所述的膜材料，其特征是所述的膜材料的纤维是无序 排列结构、单向排列结构、交叉排列结构、巻曲无序结构、巻曲单向排列结 构或巻曲交叉排列结构。
3. 根据权利要求1所述的膜材料，其特征是所述的双功能团连接剂选自 乙二胺四乙酸、二乙烯三胺五乙酸、二乙烯三胺五乙酸二酐、四氮四乙酸环 十二垸、乙烯基磷酸氢二铵双乙酸酯、三(间碘酸基苯基)膦、间二羧酸嘧啶、对羧酸嘧啶、氨基酸修饰的(对-丁二酰胺)苯基二乙烯三胺五乙酸、氨 基酸修饰的对胺基苯基二乙烯三胺五乙酸中的一种。
4. 根据权利要求1所述的膜材料，其特征是所述的放射性核素选自 川In、 64Qk 67Gu、 90Y、 131I、 188Re、 153Sm、 161Tb、 177Lu、 153Sm、 165Dy、 123I、 "Tc、 "Ga放射性核素中的一种或一种以上。
5. —种根据权利要求1 5任一项所述的膜材料的制备方法，其特征是， 该方法为(1) .主体生物高分子静电纺丝原液的配制将主体生物高分子溶解在 相应的纺丝有机溶剂中，配制成主体生物高分子溶液的浓度为lwt% 100wt%;向上述溶液中再加入微量放射性核素化合物水溶液，搅拌均匀，配制成主体生物高分子静电纺丝原液；其中，以主体生物高分子重量为基准，在主体生 物高分子静电纺丝原液中放射性核素化合物是0<放射性核素<1重量份；其它生物高分子纺丝溶液的配制将其它生物高分子溶解到有机溶剂中， 配制成其它生物高分子溶液的浓度为0. 5wt% 100wt%;(2) .静电纺丝工艺为将步骤(1)得到的含有主体生物高分子的溶液以及其它生物高分子溶液分别装入温度为20 8(TC的静电纺丝设备的给料装 置中，调整溶液的供料速率为5 300ul/min，给料装置的喷丝头与接地的收 集器之间的距离为5 25cm，环境温度为20 70°C，环境的空气流速为0 8.5m7hr;开启高压电源，开启装有主体生物高分子溶液的给料装置泵，喷 射流喷射到收集器上，得到含放射性核素的可生物降解及可生物吸收的高分 子超细纤维膜材料；或同时开启装有主体生物高分子溶液和其它生物高分子 溶液的给料装置泵，得到含放射性核素的可生物降解及可生物吸收的复合超 细纤维膜材料；其中收集器的温度为30 8(TC;收集器的移动速度为0 10m/nin，喷丝 头的移动速度为0 5m/min;(3) .将步骤(2)所制备的高分子超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材 料反复用去离子水及无水乙醇冲洗纤维膜材料，直至残余纺丝有机溶剂和放 射性核素化合物被完全洗涤掉；将纤维膜材料在真空干燥箱中真空干燥后， 得到放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维膜材料， 或放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子复合超细纤维膜材 料；或(a).主体生物高分子静电纺丝原液的配制将主体生物高分子溶解在 相应的纺丝有机溶剂中，配制成主体生物高分子溶液的浓度为lwt% 100wt%;其它生物高分子纺丝溶液的配制将其它生物高分子溶解到有机溶剂中，配制成生物高分子溶液的浓度为0. 5wt% 100wt%;(b) .将步骤(a)得到的含有主体生物高分子的溶液以及其它生物高分 子溶液分别装入温度为20 8(TC的静电纺丝设备的给料装置中，调整溶液的 供料速率为5 300ul/min，给料装置的喷丝头与接地的收集器之间的距离为 5 25cm,环境温度为20 70。C，环境的空气流速为0 8. 5 m7hr;开启高压 电源，开启装有主体生物高分子溶液的给料装置泵，喷射流喷射到收集器上， 得到可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维膜材料；或同时开启装有主 体生物高分子溶液和其它生物高分子溶液的给料装置泵，得到可生物降解及 可生物吸收的复合超细纤维膜材料；其中收集器的温度为30 80。C;收集器的移动速度为0 10m/nin，喷丝 头的移动速度为0 5m/min;(c) .将步骤(b)所制备的高分子超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材 料反复用去离子水及无水乙醇冲洗纤维膜材料，直至残余纺丝有机溶剂被完 全洗涤掉；将纤维膜在20 6(TC真空干燥箱中真空干燥后，得到可生物降解 及吸收的生物高分子超细纤维膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子复 合超细纤维膜材料；(d) 将步骤(c)得到的可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维膜材 料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料置于乙醇或丙酮/ 水的混合溶液中，加入计量的交联剂，于0 40°C交联，然后用去离子水洗 涤直至残余的交联剂完全洗漆掉，然后于真空干燥箱中真空干燥；(e) 将步骤(c)或步骤(d)得到的可生物降解及吸收的生物高分子超 细纤维膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料用光 接枝聚合法进行纤维膜材料的表面改性，紫外光引发含有自由基引发剂的单 体进行纤维膜材料表面接枝聚合；接枝反应时间为5 30分钟；(f) 将步骤(d)或步骤(e)得到的可生物降解及可生物吸收的，含有 效官能团的高分子复合超细纤维膜材料或高分子超细纤维膜材料，浸入含双 功能团连接剂的溶液中反应，反应完成后用去离子水洗涤直至残余的双功能 团连接剂完全洗涤掉，于真空干燥箱中真空干燥；(g) 将步骤(f)得到的含双功能团连接剂的高分子复合超细纤维膜材 料或高分子超细纤维膜材料，浸入放射性核素化合物的水溶液中进行鳌合， 所述放射性核素化合物水溶液浓度为0. 01wt% 0. lwt%，反应温度为0 25°C ， 反应时间为10 60分钟；得到放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子复合超细纤维膜材料，或放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收 的高分子超细纤维膜材料。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征是步骤(1)所述的放射性核素 化合物水溶液的浓度为lwt% 10wt%。
7. 根据权利要求5所述的方法，其特征是所述的供料速率为10 150 ul/min。
8. 根据权利要求5所述的方法，其特征是所述的给料装置的喷丝头与接地的收集器之间的距离为7 20 cm。
9. 根据权利要求5所述的方法，其特征是所述的环境温度为40 60 °C。
10. 根据权利要求5所述的方法，其特征是所述的环境的空气流速为 0. 5 5 m3/hr。
11. 根据权利要求5所述的方法，其特征是所述的高压电源的静电压为 1 60kV。
12. 根据权利要求5所述的方法，其特征是步骤(d)所述的可生物降解及可生物吸收高分子复合纤维膜材料与乙醇或丙酮/水的混合溶液的重量 与体积比为l: 20 2000 g/ml，乙醇或丙酮与水的体积比为80 100: 0 20， 交联剂在混合溶液中浓度为1 200mmol/L。
13. 根据权利要求5所述的方法，其特征是步骤(e)所述的紫外光引发含有自由基引发剂的单体进行纤维膜材料表面接枝聚合是(r)将步骤(c)或步骤(d)得到的可生物降解及吸收的生物高分子超 细纤维膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料水平 放入一连通双体反应连通器的其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是放在 特氟隆盘中间的孔洞位置处，然后用可以透过紫外线的石英盖盖上此敞口容 器；(2，).将反应所用液态的接枝功能单体和光引发剂混合物转移至步骤 (r)的连通双体反应连通器中的另一容器中，其中，所述的自由基引发剂浓 度为单体浓度的lwty。 20wty。；然后将连通双体反应连通器内部抽真空并充满 惰性气体，封闭反应连通器的进、出气口；(3').将步骤(2')的连通双体反应连通器浸入温度为l(TC 9(rC的水 浴中，恒温水浴槽控温精度为土0.5。C，当体系温度恒定之后，用紫外灯照射 连通双体反应连通器中装有可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维膜材 料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料的容器，使紫外 光通过石英盖照射可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维膜材料，或可生 物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料；紫外灯与石英盖的垂直距离为lcm 謂cm;(4，).将步骤(3')所得到的可生物降解及吸收的生物高分子超细纤维 膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维膜材料反复用去离 子水及所选的可以溶解接枝功能单体的有机溶剂冲洗可生物降解及吸收的生 物高分子超细纤维膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子复合超细纤维 膜材料；将所得到的膜在真空干燥箱中干燥。
14. 根据权利要求5所述的方法，其特征是步骤(f)所述的溶液中的 双功能团连接剂浓度为0.01wt% 10wt%，反应时间为1 60分钟，反应温度 0 50度。
15. 根据权利要求5或13所述的方法，其特征是所述的有机溶剂为甲 酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基 亚砜或它们的任意混合物。
16. 根据权利要求5或12所述的方法，其特征是所述的交联剂选自碳二 亚胺，戊二醛，蚁醛，双环氧化合物或二乙烯基砜中的一种。
17. 根据权利要求5所述的方法，其特征是所述的放射性核素化合物选 自川In、 64Cu、 67Cu、 90Y、 131I、 188Re、 153Sm、 161Tb、 177Lu、 '53Sm、 165Dy、 123I、 "Tc、 ^Ga化合物中的一种或一种以上。
18. 根据权利要求5或13所述的方法，其特征是所述的单体选自N-乙 烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、马来酸酐、甲基丙烯酸酯类 化合物、多异氰酸酯类化合物中的一种或一种以上。
19. 一种根据权利要求1 4任一项所述的膜材料的用途，其特征是，该 材料可用于肿瘤及手术部位的可生物降解及可生物吸收的生物高分子聚合物 超细纤维膜材料。
20. —种根据权利要求1 4任一项所述的膜材料的用途，其特征是所 述的膜材料可用于肿瘤术后的防粘连、皮肤肿瘤的植入、体内直接植入，用 于肿瘤治疗。
全文摘要
本发明涉及放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维膜及其制备方法和医用用途。本发明包括物理包埋放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的生物高分子超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材料，或表面化学修饰双功能团连接剂并鳌合放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的超细纤维膜材料或复合超细纤维膜材料。本发明的膜材料是通过静电纺丝工艺制备出的由直径为几十纳米至几千纳米的纤维组成的无纺布材料，放射性核素通过物理及化学的方法复合到纤维里或纤维表面。将上述放射性核素标记的纤维膜材料包裹在肿瘤或手术切除后的病变组织部位，对残余的肿瘤细胞进行有效灭杀，可以发挥纤维膜的止血、促进伤口愈合以及防粘连等功能。
文档编号C08L5/00GK101301496SQ20071009900
公开日2008年11月12日 申请日期2007年5月8日 优先权日2007年5月8日
发明者李军星, 聂华容, 许杉杉, 贺爱华, 韩志超 申请人:中国科学院化学研究所