丝状聚合物颗粒和通过在乳液中的受控自由基聚合制备其的方法
【专利摘要】本发明涉及由嵌段共聚物形成的丝形式的聚合物颗粒，以及在源自硝基氧的特定活性大分子引发剂的存在下通过在乳液中的受控自由基聚合制备所述聚合物颗粒的方法。本发明特征在于：所述丝状颗粒是通过将反应介质加热至60到120℃的温度进行的所述嵌段共聚物的合成在分散水介质中获得的，最终的嵌段共聚物包含10-50摩尔%的水溶性的大分子引发剂，且疏水性单体的转化率为至少50%。根据本发明，丝状颗粒的亲水性片段的重量比小于25重量%。
【专利说明】丝状聚合物颗粒和通过在乳液中的受控自由基聚合制备其的方法
[0001]本发明涉及由嵌段共聚物组成的丝形式的聚合物颗粒，以及通过在特定的活性大分子引发剂的存在下的受控自由基乳液聚合制备它们的方法。
[0002]丝状聚合物聚集体，也称为“蠕虫状胶束”或“圆柱形胶束”或“丝状胶束(filomicelles)”，近年来由于它们日益增加的吸引力(特别是在生物医学应用如用于给药的体系中)已经被研究。这些聚合物聚集体通过在选择性溶剂中具有两亲性嵌段的共聚物的组装来制备；这些技术必须使用有机助溶剂(共溶剂)，包括许多步骤，并且引起再现性的问题。
[0003]已经提出了替代的制备途径，例如在G.Delaittre等的出版物Chem.Commun.2009，2887-2889中，其描述了两亲性嵌段PNaA_b_P4VP共聚物的囊的制备。这些聚合物是在PHll的水介质中通过乳液CRP以单步骤获得的；使用水溶性的聚丙烯酸钠大分子烷氧基胺SGl引发4VP的聚合反应。所得的共聚物经历自组装以形成聚集体，其中在疏水链的部分上发生链延长。在透射电子显微镜(TEM)下的观察已显示，形成的聚合物颗粒具有小于微米的尺寸，且它们的形状是可变的，从球状颗粒(60nm)到蠕虫状胶束(宽度60nm)，且继续到球形囊和伸长的囊或多室的囊，如该文献的图3中所示。然而，这些颗粒的长度仍然低，仅一些胶束具有大于I微米的长度。
[0004]S.Boisse 等在 Chem.Commun.2010，46，1950-1952 中描述了另一途径。该文献阐述通过可逆加成断裂转移(RAFT)自由基聚合制备由两亲性嵌段共聚物组成的纳米纤维。苯乙烯在水中在亲水性的大分子RAFT试剂(或RAFT大分子试剂)存在下聚合。当丙烯酸(AA)或聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(PEGA)的均聚物用作RAFT大分子试剂时，所获得的嵌段共聚物呈现球形胶束的形式(分别如所引用的文章的图1中(I)和(9)所示)。仅使用由AA和PEGA组成的共聚物RAFT大分子试剂容许制备与囊混合的蠕虫状胶束(如所引用的文章的图1中(2)、(3)和⑶所示)。当pH低时或当pH高且并行地，离子强度高时，有利于形成纤维形式的颗粒，`如所引用的文章的图2中所示。最后，在该文献的图3中给出的结果显示，转化率增加越大，颗粒的形态由球形形式向纤丝状形式变化的程度越大。
[0005]然而，通过RAFT试剂的聚合受限，因为在整个聚合期间必须利用额外的自由基引发剂，这对形成嵌段共聚物是有害的。
[0006]本发明的方案将克服在上述现有技术中的缺点。本发明的目的是使用活性的源自硝基氧的大分子引发剂作为引发剂通过疏水性单体的受控自由基乳液聚合制备丝状颗粒。本发明的进一步目的是用于制备丝状颗粒的直接技术，其不需要使用有机助溶剂。
[0007]为此，且根据第一目的，本发明涉及用于制备丝状颗粒的方法，所述颗粒由在源自硝基氧的活性大分子引发剂的存在下通过由至少一种疏水性单体的受控自由基乳液聚合合成的嵌段共聚物组成，特征在于:
[0008]-所述丝状颗粒是通过在60到120°C的温度下加热反应混合物进行的所述嵌段共聚物的合成过程中直接地在水介质中获得的；
[0009]-所述大分子引发剂是水溶性的，[0010]-在最终的嵌段共聚物中水溶性大分子引发剂的摩尔质量的百分比为10%-50%，且在于:
[0011 ]-疏水性单体的转化率为至少50%。
[0012]在本发明的范围中，术语“丝状颗粒”对应于两亲性大分子的组装(集合，assembly)，其当悬浮在水中时(换句话说，当它们形成水分散体时)呈现丝(换句话说，柔性的实心圆柱体)的形式，具有由所述大分子的疏水性单元(成分)构成的芯和由所述大分子的亲水性单元(成分)构成的表面。这些丝状颗粒可在透射电子显微镜(TEM)下观察。这些丝的长度为至少10微米。
[0013]与丝状颗粒相区别，悬浮在水中的球形颗粒(或胶束)是两亲性分子的组装，其呈现实心球的形式，具有由该分子的疏水性单元构成的芯和由亲水性单元构成的表面。
[0014]在文献W02009150367中， 申请人:已经描述了在源自SGl的活性硝基氧小分子引发剂的存在下由至少一种疏水性甲基丙烯酸酯单体和另外的疏水性单体制备聚合物颗粒。由此获得的聚合物颗粒不管转化率均呈现球形胶束的形式。它们在本发明的对比实施例2以及附图1中被表征。
[0015]令人惊讶地，现在已发现，在水溶性大分子引发剂的存在下，且选择水溶性大分子引发剂和第二疏水性嵌段的摩尔质量之间的特定比例，获得丝状颗粒。这些丝状颗粒有利地不处于热力学平衡(它们据说是处于冻结状态)，与上述的蠕虫状胶束对比，所述蠕虫状胶束在稀释的作用下进入球形胶束的状态，所述球形胶束的状态是热力学更稳定的状态。该非平衡热力学状态与聚合物的玻璃转化值无关，但部分地依赖于疏水性嵌段的长度。根据本发明的丝状颗粒的形式和结构在分散介质中保持，与它们在介质中的浓度、颗粒的渗析(图6)、介质的离心(图7)、和其pH(图8)或其盐度(图9)的变化无关。
[0016]根据随后的详细描述和附图，将更充分地理解本发明和其提供的优点，在附图中:
[0017]-图1是对于对比实施例2的球形颗粒的通过TEM获得的图像，对比实施例2对应于文献W02009150367中描述的发明；转化率以质量计为67.2%，且构成嵌段共聚物的亲水性部分的质量分数(或“亲水性片段的比例”)为23.4重量％;
[0018]-图2对应于根据本发明的丝状颗粒的TEM图像，转化率以质量计为25.5%且亲水性片段的比例为31重量％;
[0019]-图3对应于根据本发明的丝状颗粒的TEM图像，转化率以质量计为52%且亲水性片段的比例为18重量％ ；
[0020]-图4对应于根据本发明的丝状颗粒的TEM图像，转化率以质量计为68%且亲水性片段的比例为14.4重量％ ；
[0021]-图5说明根据本发明的交联的丝状颗粒，转化率以质量计为68%且亲水性片段的比例为14.4重量％，如在TEM中观察到的；
[0022]-图6对应于以0.2重量％的溶液制备且对超纯水进行渗析4天的丝状颗粒的TEM图像；
[0023]-图7对应于这些丝状颗粒在离心之后的TEM图像；
[0024]-图8对应于在pH5的溶液中稀释的丝状颗粒的TEM图像；
[0025]-图9对应于在每Ikg水中包含35g盐(NaCl)的水溶液中稀释的丝状颗粒的TEM图像。
[0026] 申请人:进行的研究涉及开发容许制备在水分散体中稳定的丝状颗粒的技术。
[0027]为此，根据第一方面，本发明提供用于制备丝状聚合物颗粒的方法，所述颗粒是由在源自硝基氧的活性大分子引发剂的存在下通过由至少一种疏水性单体进行的受控自由基乳液聚合合成的嵌段共聚物组成的。
[0028]所述丝状颗粒特征上是通过在60到120°C的温度下加热反应混合物原位进行的所述嵌段共聚物的合成在分散水介质中获得的，所述大分子引发剂是水溶性的，在最终的嵌段共聚物中水溶性大分子引发剂的摩尔质量的百分比为10%-50%，疏水性单体的转化率为至少50%。水介质的初始pH可在5和10之间变化。用于制备丝状颗粒的该直接技术不需要使用有机助溶剂。
[0029]“活性大分子引发剂”是包括至少一个适于通过在适当温度和适当压力下添加单体而再参加聚合反应(在聚合反应中重新啮合)的末端的聚合物。所述大分子引发剂有利地通过CRP制备。“水溶性的大分子引发剂”是可溶于水且在其末端包括能够再引发自由基聚合的反应性官能团的聚合物。该大分子引发剂主要由亲水性单体组成，这些是具有一个或多个能够与水形成氢键的官能团的单体。在疏水性单体的聚合的情况中，将形成两亲性共聚物，具有由大分子引发剂构成的亲水性嵌段，而疏水性嵌段将由疏水性单体的聚合获得。
[0030]根据一个变型实施方式，所述预先形成的水溶性大分子引发剂添加到包括至少一种疏水性单体的反应介质中。
[0031]根据另一变型实施方式，所述水溶性大分子引发剂是在预备步骤中在含水反应混合物中合成的，而不分离所形成的大分子引发剂且不去除任何残余的亲水性单体。该第二变型是“一锅法(one-pot)”聚合`。
[0032]疏水性单体可选自如下:
[0033]-乙烯基芳族单体，如苯乙烯或取代的苯乙烯，
[0034]-丙烯酸烷基酯、环烷基酯、或芳基酯，如丙烯酸甲酯、乙酯、丁酯、2-乙基己酯、或苯酯，
[0035]-甲基丙烯酸烷基酯、环烷基酯、烯基酯或芳基酯，如甲基丙烯酸甲酯、丁酯、月桂酯、环己酯、烯丙酯、2-乙基己酯、或苯酯，
[0036]-和乙烯基吡啶。
[0037]将这些疏水性单体添加到主要包括水的反应介质中。
[0038]在最终的嵌段共聚物中水溶性大分子引发剂的摩尔质量的百分比优选为10%-30%。
[0039]根据本发明的方法的实施产生丝状聚合物颗粒，其中构成嵌段共聚物的亲水性部分的质量分数小于25%。
[0040]根据一个实施方式，当反应介质与交联剂混合时，获得交联的丝状颗粒。所述交联剂是除了上述疏水性单体之外的交联共聚单体。
[0041]交联共聚单体是依靠其与存在于聚合介质中的其它单体的反应性能够产生共价三维网络的单体。从化学的观点看，交联共聚单体通常包括至少两个可聚合的烯属官能团，所述官能团通过反应能够在多个聚合物链之间产生桥。[0042]这些交联共聚单体可在所述颗粒的合成过程中能够与不饱和的疏水性单体反应。
[0043]所述交联共聚单体包括二乙烯基苯，三乙烯基苯，(甲基)丙烯酸烯丙酯，马来酸二烯丙酯，多元醇(甲基)丙烯酸酯如三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，在碳链中具有2-10个碳原子的亚烷基二醇二(甲基)丙烯酸酯如二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸1，4- 丁二醇酯和二(甲基)丙烯酸1，6-己二醇酯，和N，N’ -亚烷基二丙烯酰胺如N，N’ -亚甲基二丙烯酰胺。优选使用二乙烯基苯或二甲基丙烯酸酯作为交联剂。
[0044]有利地向反应混合物中以相对于疏水性单体重量的I重量％到12重量％或相对于反应混合物全部的0.2重量％到2重量％的量引入交联共聚单体。
[0045]交联共聚单体的添加可相对于疏水性单体的添加同时或独立地进行。
[0046]因此，根据第一实施方式，交联共聚单体可与疏水性单体同时添加。当交联共聚单体以相对于疏水性单体的小于10重量％、更特别地小于5重量％的量引入时，该实施方式是特别合适的。自由基聚合的受控性质允许得到适度的链生长水平，并且因此允许在形成丝状颗粒之前避免在溶液中形成交联节点。
[0047]根据第二实施方式，交联共聚单体可相对于疏水性单体独立地添加。优选在形成聚合物颗粒的步骤(称为成核步骤的步骤)之后引入交联共聚单体。当交联共聚单体以相对于疏水性单体的超过5重量％、更特别地超过10重量％的量引入时，该实施方式是特别合适的。以这种方式独立地进行交联共聚单体的添加提供从在反应混合物中的大粒凝胶形成的释出。因此，可增加交联单体的供给速率，且由此控制颗粒在其芯中的交联水平。该实施方式是特别有利的，因为其允许成核步骤与交联步骤分离，以获得在该方法期间产生的颗粒尺寸的更有效的控制。借助于它们的活性特性，使所有聚合物链引入微凝胶中。
[0048]根据第二方面，本发明涉及通过根据本发明的方法制备的丝状颗粒。这些颗粒特征上具有10%_50%的在最终的嵌段共聚物中亲水性大分子引发剂的摩尔质量的百分比。如通过TEM观察到的，这些颗粒呈现具有大于10微米的长度的纤维的形式。根据本发明的丝状颗粒在分散介质中保持其形式和结构，不依赖于它们在介质中的浓度和/或其PH或其盐度的变化。
[0049]在一个变型实施方式中，丝状颗粒是交联的，因为它们是在交联共聚单体的存在下获得的。在这种形式中，它们也在分散介质中保持其形式和结构，不依赖于它们在介质中的浓度和/或其PH或其盐度的变化。
[0050]现在借助于以下实施例描述本发明，这些实施例是作为说明而不是限制给出的。
[0051]实施例1 --聚(甲基丙烯酸-共-苯乙烯磺酸钠)大分子引发剂的制备
[0052]实施例1说明活性聚(甲基丙烯酸-共-苯乙烯磺酸钠)共聚物的制备，其用作实施本发明方法的大分子引发剂、控`制剂和稳定剂。
[0053]为此，将包含75.2g甲基丙烯酸(2.0mol.1 17.328苯乙烯磺酸钠(0.18mol.L—1或 ss=0.087)和398g DMSO的混合物通过用氮气喷射在室温下脱气。然后，添加3.782g(2.27X l(T2mol. 1)的烷氧基胺 BlocBuilder? -MA (N-(2-甲基丙基)-N-(1- 二乙
基膦酰基-2，2 二甲基丙基)-0-(2-羧基丙-2-基)轻基胺)。
[0054]
【权利要求】
1.用于制备丝状颗粒的方法，所述颗粒由在源自硝基氧的活性大分子引发剂的存在下通过由至少一种疏水性单体的受控自由基乳液聚合合成的嵌段共聚物组成，特征在于: -所述丝状颗粒是通过在60到120°C的温度下加热反应混合物进行的所述嵌段共聚物的合成过程中在水介质中获得的， -所述大分子引发剂是水溶性的， -在最终的嵌段共聚物中水溶性大分子引发剂的摩尔质量的百分比为10%-50%，且在于: -疏水性单体的转化率为至少50%。
2.权利要求1的方法，其中所述丝状颗粒具有至少10微米的长度。
3.权利要求1和2中任一项的方法，其中疏水性单体选自:乙烯基芳族单体，如苯乙烯或取代的苯乙烯；丙烯酸烷基酯、环烷基酯或芳基酯，如丙烯酸甲酯、乙酯、丁酯、2-乙基己酯或苯酯；甲基丙烯酸烷 基酯、环烷基酯、烯基酯或芳基酯，如甲基丙烯酸甲酯、丁酯、月桂酯、环己酯、烯丙酯、2-乙基己酯或苯酯；和乙烯基吡啶。
4.权利要求1到3中任一项的方法，其中在最终的嵌段共聚物中水溶性大分子引发剂的摩尔质量的百分比为10%-30%。
5.权利要求1到4中任一项的方法，其中构成最终的嵌段共聚物的亲水性部分的质量分数小于25%。
6.权利要求1到5中任一项的方法，其中反应混合物的初始pH为5-10。
7.权利要求1到6中任一项的方法，其中反应与交联共聚单体混合。
8.在先权利要求的方法，其中交联共聚单体选自二乙烯基苯、三乙烯基苯、(甲基)丙烯酸烯丙酯、马来酸二烯丙酯、多元醇(甲基)丙烯酸酯、和在碳链中具有2到10个碳原子的亚烷基二醇二(甲基)丙烯酸酯。
9.权利要求1到8中任一项的方法，作为“一锅法”方法，其中首先在水介质中合成水溶性大分子引发剂，然后通过向相同介质添加至少一种疏水性单体形成嵌段共聚物。
10.能通过如权利要求1到9中任一项的方法获得的丝状颗粒，具有小于25重量％的亲水性片段的质量比例。
11.权利要求10的丝状颗粒，能通过权利要求7和8中任一项的方法获得，所述颗粒是交联的。
【文档编号】C08F293/00GK103443156SQ201180068722
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2011年12月16日 优先权日:2010年12月23日
【发明者】S.马格内特, R.伊诺布利, L.考夫鲁尔, B.查理奥克斯, S.布鲁西奥 申请人:阿克马法国公司, 国家科学研究中心, 皮埃尔与玛丽·居里-巴黎第六大学