用于治疗性递送的环糊精类聚合物的制作方法

用于治疗性递送的环糊精类聚合物的制作方法
【专利摘要】提供的是涉及将CDP-治疗剂偶联物用于治疗例如自身免疫性疾病、炎性疾病、中枢神经系统病症、心血管疾病或代谢障碍等疾病或病症的方法。还提供的是CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒和包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。
【专利说明】用于治疗性递送的环糊精类聚合物
[0001] 优先权申明
[0002] 本申请要求于2012年1月31日提交的U.S.S.N. 61/593, 265的优先权，其全部内 容通过引用并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 由于包括半衰期、毒性、分布等在内的数种问题，小分子治疗剂例如喜树碱的药物 递送和施用会存在问题。
[0005] 发明概述
[0006] 在一方面，本发明特征为在受治疗者（例如，人受治疗者）中治疗例如自身免疫性 疾病、炎性疾病、代谢障碍、心血管病症、中枢神经系统病症等疾病或病症的方法，所述方法 给受治疗者（例如，人受治疗者）施用有效治疗所述疾病的量的CDP-治疗剂偶联物、颗粒 或组合物。
[0007] 在一个实施方案中，所述疾病或病症是一种自身免疫性病症。可根据本发明方法 治疗的自身免疫性疾病的实例包括强直性脊柱炎、关节炎（例如，类风湿性关节炎、骨关节 炎、痛风）、查加斯氏病、慢性阻塞性肺病（C0PD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古 德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征（GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎氏 病、IgA肾病变、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病（例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、 胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠 炎、未定型结肠炎、间质性膀胱炎）、狼疮（例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型 狼疮、新生儿狼疮）、混合性结缔组织病、硬斑病、多发性硬化、重症肌无力、嗜眠发作、神经 性肌强直、寻常天疱疮、恶性贫血、银屑病、牛皮癣关节炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、复 发性多软骨炎、精神分裂症、巨细胞动脉炎、硬皮病、舍格伦氏综合症、僵人综合征、颞动脉 炎（也称为巨细胞动脉炎）、脉管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病。在一些实施方案中，所述 方法包括抑制移植器官排斥，例如肾移植物排斥，例如肺移植物排斥，例如肝移植物排斥。 在实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼 疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如克罗 恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、溃疡性结肠炎、改道性结肠炎 (diversion colitis)、白塞综合征（Behcet's syndrome)、感染性结肠炎、未定型结肠炎； 银屑病；或多发性硬化。
[0008] 在一个实施方案中，所述疾病或病症是一种炎性疾病或病症，例如本文所描述的 炎性疾病或病症。
[0009] 在一个实施方案中，所述疾病或病症是一种代谢障碍，例如本文所描述的代谢障 碍。
[0010] 在一个实施方案中，所述疾病或病症是一种心血管病症，例如本文所描述的心血 管病症。
[0011] 在一个实施方案中，所述疾病或病症是一种中枢神经系统病症，例如神经退化性 病症，例如本文所描述的中枢神经系统病症。
[0012] 在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-细胞毒性剂偶 联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑 异构酶抑制剂I偶联物（例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物、CDP-伊立替康偶联物、 颗粒或组合物、或CDP-SN-38偶联物、颗粒或组合物、CDP-托泊替康偶联物、颗粒或组合物、 CDP-片螺素 D偶联物、颗粒或组合物、CDP-勒托替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-依沙替康 偶联物、颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合物、或CDP-拓扑异构酶I抑制剂 偶联物、颗粒或组合物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片螺素 D、勒托替康、依沙替康或二 氟替康）的衍生物。
[0013] 所述拓扑异构酶抑制剂可以是拓扑异构酶II抑制剂，因此在实施方案中所述偶 联物、颗粒或组合物是：CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-依托 泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-替尼泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-安吖啶偶联物、颗 粒或组合物、或CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒或组合物，其包括依托泊苷、替尼泊 苷和安吖啶的衍生物）。
[0014] 所述治疗剂可以是抗代谢物，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是： ⑶P-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物（例如⑶P-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物（例如 CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物、CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物、或CDP-雷 替曲塞偶联物、颗粒或组合物）；或CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-卡培 他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-吉西他滨偶联物、 颗粒或组合物、或⑶P-5FU偶联物、颗粒或组合物））。
[0015] 所述治疗剂可以是烷化剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是： CDP-烷化剂偶联物、颗粒或组合物。
[0016] 所述治疗剂可以是蒽环霉素，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是： ⑶P-蒽环霉素偶联物、颗粒或组合物。
[0017] 所述治疗剂可以是抗肿瘤抗生素，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物 是⑶P-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物（例如⑶P-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合 物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物、CDP-坦螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物或 ⑶P-阿螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物）。
[0018] 所述治疗剂可以是抗炎剂，例如本文所描述的抗炎剂。
[0019] 在一个实施方案中，所述药剂可以是治疗细胞，或使代谢障碍的症状治愈、缓和、 减轻或改善的一种药剂，例如本文所描述的药剂。
[0020] 在一个实施方案中，所述药剂可以是治疗细胞，或使心血管病症的症状治愈、缓 和、减轻或改善的一种药剂，例如本文所描述的药剂。
[0021] 所述治疗剂可以是钼类药剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是 CDP-钼类药剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-顺钼偶联物、颗粒或组合物、CDP-卡钼偶 联物、颗粒或组合物、或CDP-奥利沙钼偶联物、颗粒或组合物）。
[0022] 所述治疗剂可以是微管抑制剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是 CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，所述偶联物、颗粒或组合物是 CDP-紫杉烷偶联物、颗粒或组合物（例如，CDP-紫杉醇偶联物、颗粒或组合物；CDP-多西他 赛偶联物、颗粒或组合物；CDP-卡巴他赛偶联物、颗粒或组合物；CDP-拉洛他赛偶联物、颗 粒或组合物）。
[0023] 所述治疗剂可以是激酶抑制剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合物是 CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗 粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒 或组合物）。
[0024] 所述治疗剂可以是蛋白酶体抑制剂，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组合 物是CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-硼替佐米抑制剂偶联物、颗粒 或组合物。
[0025] 在实施方案中，所述CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物包括CDP-紫杉烷偶联 物、颗粒或组合物或CDP-埃博霉素偶联物、颗粒或组合物。在实施方案中，所述CDP-蛋白 酶体抑制剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-含硼酸分子偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-硼 替佐米偶联物、颗粒或组合物。
[0026] 所述治疗剂可以是免疫调节剂偶联物，因此在实施方案中所述偶联物、颗粒或组 合物是CDP-免疫调节剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组 合物。在实施方案中，所述CDP-免疫调节剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-激酶抑制剂偶 联物、颗粒或组合物（例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如 ⑶P-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如⑶P-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物）。
[0027] 在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联 物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇不是（或不为）甲泼尼龙。在实施方案中，所述 CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述 皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇或D组皮质类固醇。在实施方案中，所述 CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮 质类固醇是氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼 龙、或泼尼松。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇 偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇、D组皮质 类固醇、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、 或泼尼松。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联 物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇、D组皮质类固 醇、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、或泼 尼松。在实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物例如CDP-甲泼尼龙偶联物，包括连接所 述皮质类固醇与CDP的连接体，其中所述连接体不是甘氨酸。在一个实施方案中，所述连接 体是下述中的一种或多种：丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏 氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨 酸、酪氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中，所述连接体是本文所述的连接体。在一些实施方 案中，所述连接体不是氨基酸（例如，α氨基酸）。在一些实施方案中，所述连接体是丙氨酸 羟乙酸盐或氨基己酸钠。在一些实施方案中，⑶Ρ上所述皮质类固醇的载量是至少约13% (例如，至少约14%、15%、16%、17%、18%、19%、或20% )重量的偶联物。在一些实施方 案中，⑶Ρ上所述皮质类固醇的载量是少于约12% (例如，少于约11%、10%、9%、8%、或 7%)重量的偶联物。
[0028] 在实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物是本文所述的CDP-皮 质类固醇偶联物、颗粒或组合物。
[0029] 在实施方案中，所述自身免疫性疾病不是（或不为）类风湿性关节炎。在实施方 案中，所述自身免疫性疾病不是（或不为）类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物、颗 粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物。
[0030] 在实施方案中，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联 物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇不是（或 不为）甲泼尼龙。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治 疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固 醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇或D组皮质类固醇。在实施方案中，所述自身免疫性 疾病是类风湿性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联 物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可 的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、或泼尼松。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是类风湿 性关节炎且所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组 合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇或D组皮质类固醇、氢化可 的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、或泼尼松。在实 施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物是本文所述的CDP-皮质类固醇偶联 物、颗粒或组合物。
[0031] 在实施方案中，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎，且所述CDP-皮质类固醇 偶联物、颗粒或组合物是CDP-甲泼尼龙偶联物、颗粒或组合物。在实施方案中，所述CDP-甲 泼尼龙偶联物包括连接所述皮质类固醇与⑶P的连接体，其中所述连接体不是甘氨酸。在 一个实施方案中，所述连接体是下述中的一种或多种：丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天 冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨 酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中，所述连接体是本文 所述的连接体。在一些实施方案中，所述连接体不是氨基酸（例如，α氨基酸）。在一些实 施方案中，所述连接体是丙氨酸羟乙酸盐或氨基己酸钠。在一些实施方案中，CDP上所述甲 泼尼龙的载量是至少约13% (例如，至少约14%、15%、16%、17%、18%、19%、或20%)重 量的偶联物。在一些实施方案中，CDP上所述甲泼尼龙的载量是少于约12% (例如，少于约 11%、10%、9%、8%、或7%)重量的偶联物。
[0032] 在实施方案中，所述自身免疫性疾病，例如是类风湿性关节炎，且所述CDP-治疗 剂偶联物、颗粒或组合物与第二治疗剂组合被施用于受治疗者。在例如其中所述自身免疫 性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述第二治疗剂是一种或多种下述药剂：抗炎剂、 皮质类固醇、疾病缓解性抗风湿药物（DMARD)、免疫调节剂、他汀类药物和/或双磷酸盐。
[0033] 在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述抗炎剂是 一种或多种下述药剂：阿司匹林、对乙酰氨基酚和/或非留体抗炎药。
[0034] 在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述皮质类固 醇是本文所述的皮质类固醇中的一种或多种。
[0035] 在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述DMARD是 下述药剂中的一种或多种：硫唑嘌呤、环孢菌素 A、D_青霉胺、金盐、羟基氯喹、氯喹（本文也 称为抗疟药）、来氟米特、氨甲喋呤、米诺环素、柳氮磺胺吡啶和/或环磷酰胺。
[0036] 在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述免疫调节 剂包括下述药剂中的一种或多种：TNF抑制剂（例如依那西普（Enbrel?)、英夫利西单抗 CRemic.ade(S))、阿达木单抗（Humira?)、赛妥珠单抗（certolixumab pegol) (〇_da? )和戈利木单抗（Siraponi⑧））、il-1抑制剂（例如阿那白滞素（Khieret?))、抗B细胞 抗体（利妥昔单抗（Rituxan?))、T细胞共刺激抑制剂（阿巴西普（〇 rencia?))、IL-6 抑制剂（托珠单抗（RoActemra?))和/或干扰免疫细胞功能的其它药剂,例如生物制品 (例如，针对其它免疫系统靶点的抗体，例如IL-15抗体）。
[0037] 在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述他汀类 药物是一种或多种下述药剂：阿托伐他汀（Iipitor?)、西立伐他汀（Baycol?)、氟伐 他汀（LescoKD)、洛伐他汀（Mevacor?)、美伐他汀、匹伐他汀（Livalo?)、普伐他汀 (Pravacho丨?）、瑞舒伐他汀（'Crestor?)和/或辛伐他汀（Zocor+S))。
[0038] 在例如其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎的实施方案中，所述双磷酸盐 是一种或多种下述药剂：非含N(氮）双膦酸盐（例如，依替膦酸盐（Didronel?)、氯膦酸 盐（Bonefos?)和替鲁膦酸盐（Skelid?))和/或含N (氮）双膦酸盐（例如，帕米膦酸盐 (Aredia?)、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿屈膦酸盐（Fosamax?)、伊班膦酸盐（Boniva? )、利塞膦酸盐（Actonel?）和唑来膦酸盐（Zometa?)。
[0039] 在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物抑制移植器官排斥，例如 肾移植物排斥，肺移植物排斥，肝移植物排斥。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗 粒或组合物抑制肾移植物排斥且所述CDP-免疫调节剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-雷帕 霉素偶联物、颗粒或组合物或CDP-雷帕霉素类似物偶联物、颗粒或组合物。
[0040] 在实施方案中，所述自身免疫性疾病是对移植器官的免疫响应，且所述CDP-治疗 剂偶联物、颗粒或组合物与第二治疗剂组合被施用于受治疗者。在实施方案中，所述第二 治疗剂是一种或多种下述药剂：本文公开的抗炎剂、皮质类固醇、疾病缓解性抗风湿药物 (DMARD)、免疫调节剂、他汀类药物和/或双磷酸盐，例如抗炎剂、皮质类固醇、疾病缓解性 抗风湿药物（DMARD)、免疫调节剂、他汀类药物和/或双磷酸盐。在实施方案中，所述CDP-治 疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物或CDP-雷帕霉素类似物 偶联物、颗粒或组合物，且所述CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物或所述CDP-雷帕霉素 类似物偶联物、颗粒或组合物与环孢菌素结合施用以抑制移植器官排斥，例如肾移植物排 斥。
[0041] 在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物形成了具有本文所描述的偶联物数 量的颗粒或纳米颗粒。举例来说，CDP-治疗剂偶联物形成或被提供于具有以下偶联物数量 的颗粒或纳米颗粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75〇
[0042] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0043] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0044] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0045] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ;30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0046] 在另一方面，本发明特征为在受治疗者（例如，人受治疗者）中治疗狼疮例如系统 性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮的方法，所述方法包括给受治疗者施 用有效治疗狼疮的量的CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。
[0047] 在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-拓扑异构酶抑制剂 偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜 树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101且以每月30mg/m 2或更少的剂量 给受治疗者施用。在实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物按本文所述的给药 方案以每月30mg/m 2或更少的剂量施用（其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联 物）。
[0048] 在一方面，本发明特征为在受治疗者（例如人受治疗者）中治疗自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0049] 以 311^/1112、411^/1112、511^/1112、或611^/111 2(其中所述剂量表示为11^治疗剂，而不是11^ 偶联物）的剂量给所述受治疗者提供CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如 CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱 衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的首次施用，
[0050] 任选地，以311^/1112、411^/1112、511^/111 2、或611^/1112的剂量提供所述0)?-拓扑异构酶抑 制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如 本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的一次或多 次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9天之间独立地提供每次后续施 用，由此治疗自身免疫性疾病（当本文给出参数的单个值的范围时，本发明还包括参数的 范围，其中参数的上限值和下限值选自给定的单个值。例如，当本文给出剂量的单个值的范 围时，本发明还包括剂量的范围，其中范围的上限值和下限值选自给定的单个值。举例来 说，上文给出的4mg/m 2和6mg/m2的单个值提供4mg/m2至6mg/m2的范围。同样地，当本文给 出时间期限的单个值的范围时，本发明还包括时间期限的范围，其中范围的上限值和下限 值选自给定的单个值）。
[0051] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
[0052] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同 的。
[0053] 在实施方案中，每次后续施用在前一次施用后5-9天例如7天施用。
[0054] 在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治疗者。
[0055] 在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、 150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、 颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物 偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分 钟、60分钟或90分钟的时间，例如等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内通过静 脉内施用以311^/111 2、411^/1112、511^/1112、或611^/1112的剂量施用所述0)?-拓扑异构酶抑制剂偶联 物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述 的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
[0056] 在实施方案中，所述方法包括以311^/1112、411^/1112、511^/111 2、或611^/1112的剂量给所述受 治疗者首次施用CRLX101，以及
[0057] 以311^/1112、411^/1112、511^/111 2、或611^/1112的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述 受治疗者一次或多次后续施用CRLX101，在前一次施用例如首次施用后5-9天例如7天独 立地施用每次后续施用并且所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关 节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠 病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改 道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方 案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新 生儿狼疮。
[0058] 在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物形成了具有本文所描述的偶联物数 量的颗粒或纳米颗粒。举例来说，CDP-治疗剂偶联物形成或被提供于具有以下偶联物数量 的颗粒或纳米颗粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75〇
[0059] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0060] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0061] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0062] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;or 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ;30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0063] 在一方面，本发明特征为在例如受治疗者（例如人治疗者）中治疗自身免疫性疾 病的方法。所述方法包括：
[0064] 以 6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m 2、1 lmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、 15mg/m 2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m 2、20mg/m2、2 lmg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、24mg/m2、 25mg/m2、26mg/m 2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的剂量（其中所述剂量表示为 mg 治 疗剂，而不是mg偶联物）给所述受治疗者提供CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物、颗粒或组 合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如 本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例 如CRLX101的首次施用，和
[0065] 任选地，以 6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m 2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、 14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m 2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m 2、22mg/m2、23mg/m2、 24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m 2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的剂量提供所述⑶P-拓扑 异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍 生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱 衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例 如所述首次施用后9、10、11、12、13、14、15或16天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗 所述自身免疫性疾病。
[0066] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15或20次施用的剂量是相同的。
[0067] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同 的。
[0068] 在实施方案中，在前一次施用后12-16天例如14天施用每次后续施用。
[0069] 在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治疗者。
[0070] 在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、 150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、 颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物 偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分 钟、60分钟或90分钟的时间，例如在等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内通过 静脉内施用以 9mg/m2、1 Omg/m2、1 lmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m 2、16mg/m2、17mg/ m2、18mg/m2、19mg/m2、2 Omg/m2、2 lmg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、24mg/m2、2 5mg/m2、2 6mg/m2、2 7mg/ m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量施用所述⑶P-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组 合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树 碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
[0071] 在实施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m 2或15mg/m2的剂量给 所述受治疗者首次施用CRLX101，以及以12mg/m 2、13mg/m2、14mg/m2或15mg/m2的剂量例如 以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施 用后12-16天例如14天独立地施用每次后续施用，并且所述自身免疫性疾病是关节炎，例 如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型 狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性 结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病； 或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼 疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
[0072] 在实施方案中，所述方法包括以 16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m 2、20mg/m2、 2 lmg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m 2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m 2 或 30mg/ m2的剂量给所述受治疗者首次施用CRLX101，以及以16mg/m2、17mg/m 2、18mg/m2、19mg/m2、 20mg/m2 > 2 lmg/m2 > 22mg/m2 > 23mg/m2 > 24mg/m2 > 25mg/m2 > 26mg/m2 > 27mg/m2 > 28mg/m2 > 29mg/ m2或30mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用 CRLX101，其中在前一次施用后12-16天例如14天独立地施用每次后续施用，并且所述自 身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼 疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、 胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠 炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例 如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
[0073] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物（例如，CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物， 例如CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物，例如CDP-喜树喊或喜树喊衍生物偶联物，例如 CRLX101)形成了具有本文所描述的偶联物数量的颗粒或纳米颗粒。举例来说，CDP-治疗 剂偶联物形成或被提供于具有以下偶联物数量的颗粒或纳米颗粒中：1或2到25 ;1或2到 20 ;1 或 2 到 15 ;1 或 2 到 10 ;1 到 3 ;1 到 4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ; 20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 至IJ 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 至IJ 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0074] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0075] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0076] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0077] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ; 20 到 30 ;或 20 到 25 ; 1-100 ; 25 到 100 ; 50 到 100 ; 75-100 ; 25 到 75 ; 25 到 50 ;或 50 至lj 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0078] 在一方面，本发明特征为在受治疗者（例如，人受治疗者）中治疗自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0079] 以 9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m 2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/ m2、18mg/m2、19mg/m2、2 Omg/m2、2 lmg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、24mg/m2、2 5mg/m2、2 6mg/m2、2 7mg/ m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m 2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m 2 或 36mg/m2 的齐[J 量（其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物）给所述受治疗者提供CDP-拓扑异 构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合 物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的首 次施用，以及
[0080] 任选地，以 9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m 2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、 17mg/m 2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、2 lmg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m 2、26mg/m2、 27mg/m2、28mg/m2、29mg/m 2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m 2、34mg/m2、35mg/m2 或 36mg/m2 的剂量提供所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树 碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗 粒或组合物，例如CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后17、 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天之间独立地提供每次后续施用，由此 治疗所述自身免疫性疾病。
[0081] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15或20次施用的剂量是相同的。
[0082] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、1215、或20次施用之间的时间是相同 的。
[0083] 在实施方案中，在前一次施用后19-23天例如21天或25-29天，例如27或28天 施用每次后续施用。
[0084] 在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治疗者。
[0085] 在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、 150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、 颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物 偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分 钟、60分钟或90分钟的时间，例如等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内通过静脉 内施用以 9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m 2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m 2、 18mg/m2、19mg/m2、2 Omg/m2、2 lmg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、24mg/m2、2 5mg/m2、2 6mg/m2、2 7mg/m2、 28mg/m2、29mg/m2、30mg/m 2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m 2、35mg/m2 或 36mg/m2 的剂量施 用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树喊或喜树喊衍生物偶 联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物， 例如 CRLX101。
[0086] 在实施方案中，所述方法包括以 18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m 2、22mg/m2、 23mg/m2、24mg/m2、25mg/m 2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m 2、30mg/m2、3 lmg/m2、32mg/m2、 33mg/m2、34mg/m 2、35mg/m2或36mg/m2的剂量给所述受治疗者首次施用CRLX101，以及以 18mg/m2、19mg/m2、2 Omg/m2、2 lmg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、24mg/m2、2 5mg/m2、2 6mg/m2、2 7mg/m2、 2811^/1112、2911^/1112、3〇11^/1112、3111^/111 2、3211^/1112、3311^/1112、3411^/1112、3511^/111 2或3611^/1112的剂量例 如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次 施用例如首次施用后19-22天例如21天独立地施用每次后续施用，并且所述自身免疫性疾 病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼 疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠 炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型 结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性 红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
[0087] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物（例如，CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物， 例如CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物，例如CDP-喜树喊或喜树喊衍生物偶联物，例如 CRLX101)形成了具有本文所描述的偶联物数量的颗粒或纳米颗粒。举例来说，CDP-治疗 剂偶联物形成或被提供于具有以下偶联物数量的颗粒或纳米颗粒中：1或2到25 ;1或2到 20 ;1 或 2 到 15 ;1 或 2 到 10 ;1 到 3 ;1 到 4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ; 20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 至IJ 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 至IJ 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0088] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0089] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0090] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0091] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ; 25 到 40 ;25 到 50 ; 30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0092] 在一方面，本发明特征为在受治疗者（例如，人受治疗者）中治疗狼疮、例如，系统 性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮的方法。所述方法包括：与第二治疗剂 组合给所述受治疗者施用CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，所述第 二治疗剂是一种或多种下述药剂：抗炎剂、抗疟药、免疫调节剂、抗凝剂和激素。
[0093] 在一方面，本发明特征为在受治疗者（例如人受治疗者）中治疗自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0094] 给所述受治疗者提供CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶 联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培 美曲塞偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文 所述的CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组 合物，例如本文所述的CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，施 用所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例 如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组 合物，或，例如CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5氟脱氧尿 苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的 CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次 施用后 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28 天之 间独立地提供每次后续施用，由此治疗所述自身免疫性疾病。
[0095] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
[0096] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同 的。
[0097] 在实施方案中，在前一次施用后18-24天例如21天施用每次后续施用。
[0098] 在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治疗者。
[0099] 在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、 150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合 物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物， 例如本文所述的CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、 颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-雷 替曲塞偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物。
[0100] 在实施方案中，所述方法包括以 300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、380mg/m 2、400mg/ m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m2、500mg/m 2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m 2、620mg/ 1112、65〇11^/1112、68〇11^/111 2、70〇11^/1112、72〇11^/1112、或75〇11^/111 2的剂量（其中所述剂量表不为11^治 疗剂，而不是mg偶联物）给所述受治疗者首次施用CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物， 以及以 300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、380mg/m 2、400mg/m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m 2、 500mg/m2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m 2、600mg/m2、620mg/m2、650mg/m2、680mg/m 2、700mg/m2、 720mg/m2、或750mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量给所述受治疗者一次或多次后 续施用CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后18-24天 例如21天独立地施用每次后续施用。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎， 例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发 型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞 性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑 病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘 状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
[0101] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物（例如CDP-抗代谢剂偶联物，例如CDP-抗 叶酸素偶联物，例如CDP-培美曲塞偶联物，或例如CDP-5氟脱氧尿苷偶联物，或CDP-雷替 曲塞偶联物）形成了具有本文所描述的偶联物数量的颗粒或纳米颗粒。举例来说，CDP-治 疗剂偶联物形成或被提供于具有以下偶联物数量的颗粒或纳米颗粒中：1或2到25 ;1或2 到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ;30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0102] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0103] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0104] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0105] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0106] 在一方面，本发明特征为在受治疗者（例如人受治疗者）中治疗自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0107] 给所述受治疗者提供CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-卡培他 滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如 ⑶P-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的⑶P-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合 物，或，例如CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、 颗粒或组合物，或，例如CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5FU偶联物、 颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，提供所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合 物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物， 例如本文所述的CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-阿糖胞苷偶联物、颗 粒或组合物，例如本文所述的⑶P-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如⑶P-吉西他 滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如 CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物的一次或 多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗所述自身 免疫性疾病。
[0108] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
[0109] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同 的。
[0110] 在实施方案中，在前一次施用后5-14天例如7天施用每次后续施用。
[0111] 在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治疗者。
[0112] 在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、 150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或 组合物，例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合 物，例如本文所述的CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-阿糖胞苷偶联物、 颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-吉西他 滨偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，或，例如 ⑶P-5FU偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的⑶P-5FU偶联物、颗粒或组合物。
[0113] 在实施方案中，所述方法包括以 600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m 2、780mg/ m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m 2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m 2、 1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m 2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m 2、1180mg/m2、 1200mg/m2、1230mg/m 2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1330mg/m 2、1350mg/m2、1380mg/m2、 1400mg/m 2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m 2、1530mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、 1630mg/m 2、或1650mg/m2的剂量（其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物）首次 施用CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以600mg/m 2、700mg/m2、730mg/m2、 750mg/m2、780mg/m 2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m 2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、 980mg/m 2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m 2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、 1180mg/m 2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m 2、1300mg/m2、1330mg/m2、1350mg/m2、 1380mg/m 2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m 2、1500mg/m2、1530mg/m2、1580mg/m2、 1600mg/m 2、1630mg/m2、或1650mg/m2,例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用 ⑶P-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15或16天之间独立地提供每次后续施用。在一个实施方案中，所述自身免疫 性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘 状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性 结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未 定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系 统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
[0114] 在实施方案中，所述方法包括以 lmg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、 7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、llmg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、 17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、或20mg/kg的剂量（其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg 偶联物）首次施用⑶P-5FU偶联物、颗粒或组合物，以及,任选地，以lmg/kg、2mg/kg、3mg/ kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、llmg/kg、12mg/kg、13mg/kg、 14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、或 20mg/kg 的剂量例如以与首次 剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用 例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天之间独立地提供每次后续施用， 并且所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系 统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡 性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、 感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾 病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。在实施方案中， 每天静脉内施用⑶P-5FU偶联物、颗粒或组合物一次，连续施用4天。
[0115] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物（例如CDP-嘧啶类似物偶联物，例如 CDP-卡培他滨偶联物，或例如CDP-阿糖胞苷偶联物，或例如CDP-吉西他滨偶联物，或例 如CDP-5FU偶联物）形成了具有本文所描述的偶联物数量的颗粒或纳米颗粒。举例来说， CDP-治疗剂偶联物形成或被提供于具有以下偶联物数量的颗粒或纳米颗粒中：1或2到 25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ; 20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ;30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0116] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0117] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0118] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0119] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0120] 在一方面，本发明特征为在受治疗者（例如人受治疗者）中治疗自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0121] 给所述受治疗者提供⑶P-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物，例如⑶P-HSP90 抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述 的CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选地，提供所述CDP-抗肿瘤 抗生素偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格 尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物 的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗所述自身免 疫性疾病。
[0122] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
[0123] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同 的。
[0124] 在实施方案中，在前一次施用后1-15天例如3或7天施用每次后续施用。
[0125] 在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治疗者。
[0126] 在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、 150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或 组合物，例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒 或组合物，例如本文所述的CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物。
[0127] 在实施方案中，所述方法包括以 20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m 2、60mg/m2、 70mg/m2、75mg/m2、80mg/m 2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m 2、10 5mg/m2、11 Omg/m2、115mg/ m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m 2、150mg/m2、160mg/m2、或 170mg/m2 的剂量（其中 所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物）首次施用CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组 合物，以及，任选地，以 20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m 2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/ m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m 2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m 2、125mg/m2、 130mg/m2、140mg/m2、150mg/m 2、160mg/m2、或170mg/m2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量 一次或多次后续施用CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次 施用后 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 天独立地提供每次 后续施用。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关 节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠 病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改 道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方 案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新 生儿狼疮。
[0128] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物（例如，CDP-抗肿瘤抗生素偶联物，例如 CDP-HSP90抑制剂偶联物，例如CDP-格尔德霉素偶联物）形成了具有本文所描述的偶联物 数量的颗粒或纳米颗粒。举例来说，CDP-治疗剂偶联物形成或被提供于具有以下偶联物数 量的颗粒或纳米颗粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ; 1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75〇
[0129] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0130] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0131] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0132] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0133] 在一方面，本发明特征为在受治疗者（例如人受治疗者）中治疗自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0134] 提供CDP-钼类药剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-顺钼偶联物、颗粒或组合 物，例如本文所述的CDP-顺钼偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-卡钼偶联物、颗粒或组 合物，例如本文所述的CDP-卡钼偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-奥利沙钼偶联物、颗 粒或组合物，例如本文所述的CDP-奥利沙钼偶联物、颗粒或组合物的首次施用，以及，任选 地，提供所述CDP-钼类药剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-顺钼偶联物、颗粒或组合物， 例如本文所述的CDP-顺钼偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-卡钼偶联物、颗粒或组合 物，例如本文所述的CDP-卡钼偶联物、颗粒或组合物，或，例如CDP-奥利沙钼偶联物、颗粒 或组合物，例如本文所述的CDP-奥利沙钼偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用， 其中在前一次施用例如在首次施用后 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、39、30、31天之间独立地提供每次后续施用，由此治疗所 述自身免疫性疾病。
[0135] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
[0136] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同 的。
[0137] 在实施方案中，在前一次施用后17-31天例如21或28天施用每次后续施用。在 实施方案中，在前一次施用后1-5天例如1、3天施用每次后续施用。
[0138] 在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治疗者。
[0139] 在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、 150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-钼类药剂偶联物、颗粒或组 合物，例如CDP-顺钼偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-顺钼偶联物、颗粒或组合 物，或，例如CDP-卡钼偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-卡钼偶联物、颗粒或组 合物，或，例如CDP-奥利沙钼偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-奥利沙钼偶联 物、颗粒或组合物。
[0140] 在实施方案中，所述方法包括以 10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m 2、30mg/m2、 40mg/m2、50mg/m2、60mg/m 2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m 2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、 105mg/m 2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m 2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m 2、 或170mg/m2的剂量（其中所述剂量表示为mg治疗剂，而不是mg偶联物）首次施用CDP-顺 钼偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以10mg/m 2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m 2、 40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m 2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m 2、95mg/m2、100mg/m2、 105mg/m2、110mg/m 2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m 2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、 或170mg/m 2的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-顺钼偶联物、 颗粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或 31 天之间独立地提供每次后 续施用。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关 节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠 病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改 道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方 案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新 生儿狼疮。
[0141] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物（例如CDP-钼类药剂偶联物，例如CDP-顺 钼偶联物，或例如CDP-卡钼偶联物，或例如CDP-奥利沙钼偶联物）形成了具有本文所描述 的偶联物数量的颗粒或纳米颗粒。举例来说，CDP-治疗剂偶联物形成或被提供于具有以下 偶联物数量的颗粒或纳米颗粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到 3 ;1 到 4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ; 1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0142] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0143] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0144] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40%、50 %、60%、70 %、80%、90%或95%的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0145] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0146] 在一方面，本发明特征为在受治疗者（例如人受治疗者）中治疗自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0147] 给所述受治疗者提供CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-血清素 /苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物， 例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或 组合物的首次施用，以及，任选地，提供所述CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如 CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒 或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联 物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天之间独立地提供每次后续施用，由此 治疗所述自身免疫性疾病。
[0148] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的剂量是相同的。
[0149] 在实施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之间的时间是相同 的。
[0150] 在实施方案中，在前一次施用后1-21天例如1、2、3、4或5天施用每次后续施用。 在实施方案中，在前一次施用后1-5天例如1、3天施用每次后续施用。
[0151] 在实施方案中，将至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治疗者。
[0152] 在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、 150分钟、或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组 合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶联物、颗 粒或组合物。
[0153] 在实施方案中，所述方法包括以 2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、 1511^、2〇11^、2511^、3〇11^、3511^、4〇11^、4511^、或5〇11^的剂量（其中所述剂量表示为11^治疗剂， 而不是mg偶联物）首次施用CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物，以及，任选地，以2mg、 3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、 或 50mg的剂量例如以与首次剂量相同的剂量一次或多次后续施用CDP-雷帕霉素偶联物、颗 粒或组合物，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、或21天之间独立地提供每次后续施用。在一个实施方案中，所述自身免 疫性疾病是关节炎，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风；狼疮，例如，系统性红斑狼疮、 盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮；炎性肠病，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原 性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、 未定型结肠炎；银屑病；或多发性硬化。在实施方案中，所述自身免疫性疾病是狼疮，例如， 系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物诱发型狼疮、新生儿狼疮。
[0154] 在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物（例如， CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物）与抗炎剂组合施用，所述抗炎剂是一种或多种下 述药剂：阿司匹林、对乙酰氨基酚、非留体抗炎药和/或皮质类固醇。
[0155] 在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物（例如， CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物）与抗疟药组合施用，所述抗疟药是一种或多种下 述药剂：羟氯喹和/或氯喹。
[0156] 在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物（例如， CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物）与免疫调节剂组合施用，所述免疫调节剂是一种 或多种下述药剂：具有胞内靶标的免疫调节剂（例如，大环内酯）、具有细胞受体靶标的免 疫调节剂、具有血清靶标的免疫调节剂和/或干扰免疫细胞功能的其它药剂（例如，沙利度 胺、麦考酚酸吗乙酯、他克莫司、吡美莫司、环孢菌素（例如，环孢菌素 A)、雷帕霉素和雷帕 霉素类似物一这些药剂中的一些也可属于本文所述的另一类药剂）。
[0157] 在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物（例如， CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物）与免疫调节剂组合施用，其中胞内靶标是抗代谢 剂（例如,烷化剂（例如，环磷酰胺（例如，Cytoxan? )、嘌呤合成抑制剂（例如,硫唑嘌 呤（Imuran?)、啼陡合成抑制剂（例如，来氟米特（Arava?)、抗叶酸素（例如，氨甲碟 呤）、IL-2抑制剂、mTOR抑制剂、TNF抑制剂、或大环内酯。
[0158] 在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物（例 如，CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物）与免疫调节剂组合施用，其中所述受体祀标是 IL-1受体抑制剂或抑制细胞受体祀标功能的抗体。抑制细胞受体祀标功能的抗体的实例包 括抗-CD3抗体、抗-CD4抗体、抗-CD5抗体、抗-CDlla抗体、抗-BLyS抗体、抗-CD20抗体、 抗-⑶22抗体、抗-⑶23抗体、抗-⑶40抗体、抗-⑶62L抗体、抗-⑶80抗体、抗-⑶147抗体、 抗-⑶154抗体、抗-CAT抗体、抗-整联蛋白抗体、CTLA4抗体、抗-IL6受体抗体、抗-LFA1 抗体、抗-IL2抗体、和抗-人T细胞抗体。
[0159] 在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物（例如， CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物）与免疫调节剂组合施用，其中所述血清靶标是抑 制血清祀标功能的抗体。抑制血清祀标功能的抗体的实例包括抗-BLyS抗体、抗-IL5抗体、 抗-IL6抗体、和抗-干扰素 α抗体、抗-IgE抗体、抗-C5a抗体、抗-TNF抗体、抗-IL10抗 体、抗-IL12抗体、和抗-IL13抗体。其它免疫调节剂可以是本文所述的细胞受体靶标的可 溶形式。抑制血清祀标功能的优选抗体是抗-BLyS抗体、例如，贝利单抗（Benlysta?)。
[0160] 在本文提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物（例如， CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物）与抗凝剂组合施用，所述抗凝剂是一种或多种下 述药剂：阿司匹林、肝素、和/或华法林。
[0161] 在以上提供的方面的实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物（例如， CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物）与激素组合施用，所述激素选自雄激素和/或促性 腺激素释放激动剂。
[0162] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物（例如，CDP-激酶抑制剂偶联物，例如 CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物，例如CDP-雷帕霉 素偶联物）形成了具有本文所描述的偶联物数量的颗粒或纳米颗粒。举例来说，CDP-治疗 剂偶联物形成或被提供于具有以下偶联物数量的颗粒或纳米颗粒中：1或2到25 ;1或2到 20 ;1 或 2 到 15 ;1 或 2 到 10 ;1 到 3 ;1 到 4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ; 20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 至IJ 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 至IJ 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0163] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0164] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0165] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0166] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0167] 在一方面，本发明特征为例如在受治疗者中治疗自身免疫性疾病的方法。所述方 法包括给所述受治疗者施用两种或更多种CDP-治疗剂偶联物，其中一种CDP是与治疗剂偶 联而另一种CDP与第二治疗剂或组合物或颗粒（包括一种或多种CDP-治疗剂偶联物）偶 联，从而治疗所述疾病。
[0168] 在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-细胞毒性剂偶联 物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构 酶抑制剂I偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物、CDP-伊立替康 偶联物、颗粒或组合物、CDP-SN-38偶联物、颗粒或组合物、CDP-托泊替康偶联物、颗粒或组 合物、CDP-片螺素 D偶联物、颗粒或组合物、CDP-勒托替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-依沙 替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合物和CDP-拓扑异构酶I抑制 剂偶联物、颗粒和组合物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片螺素 D、勒托替康、依沙替康和 二氟替康的衍生物）、CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-依托泊 苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-替尼泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-安吖啶偶联物、颗粒 或组合物和⑶P-拓扑异构酶Π 抑制剂偶联物、颗粒和组合物，其包括依托泊苷、替尼泊苷 和安吖啶的衍生物）、CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗 粒或组合物（例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物、CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或 组合物、CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物））或CDP-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物 (例如⑶P-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物、⑶P-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物、⑶P-吉 西他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物））、CDP-烷化剂偶联物、颗 粒或组合物、CDP-蒽环霉素偶联物、颗粒或组合物、CDP-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合 物（例如CDP-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组 合物、CDP-坦螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物或CDP-阿螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物）、 CDP-钼类药剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-顺钼偶联物、颗粒或组合物、CDP-卡钼偶 联物、颗粒或组合物、CDP-奥利沙钼偶联物、颗粒或组合物）、CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒 或组合物、CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂 偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶 联物、颗粒或组合物）或⑶P-蛋白酶体抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
[0169] 在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-免疫调节剂偶联 物、颗粒或组合物，例如，皮质类固醇或雷帕霉素类似物偶联物、颗粒或组合物。
[0170] 在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物形成了具有本文所描述的偶联物数 量的颗粒或纳米颗粒。举例来说，CDP-治疗剂偶联物形成或被提供于具有以下偶联物数量 的颗粒或纳米颗粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75〇
[0171] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0172] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0173] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0174] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ; 25 到 40 ;25 到 50 ; 30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0175] 在另一方面，本发明特征为本文所述的CDP-治疗剂偶联物、和颗粒以及组合物 (包含本文所述的CDP-治疗剂偶联物）的单位剂量。
[0176] 在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物形成了具有本文所描述的偶联物数 量的颗粒或纳米颗粒。举例来说，CDP-治疗剂偶联物形成或被提供于具有以下偶联物数量 的颗粒或纳米颗粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75〇
[0177] 在一个实施方案中，偶联物数量为2到4或2到5个。
[0178] 在一个实施方案中，偶联物数量为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0179] 在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例如，药物制 齐U )中，其中所述制剂中至少40 %、50 %、60 %、70 %、80 %、90 %或95 %的颗粒具有本文所 提供的偶联物数量。在一个实施方案中，所述纳米颗粒形成或被提供于纳米颗粒制剂（例 如，药物制剂）中，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为1-5或2-5个。
[0180] 在一个实施方案中，CDP-治疗剂偶联物是以纳米颗粒或纳米颗粒制剂（例如药物 制剂）的形式施用，其中所述制剂中至少60%的颗粒具有的偶联物数量为：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0181] 在一方面，本公开特征为CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的 CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物。
[0182] 在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-细胞毒性剂偶 联物、颗粒或组合物，例如：
[0183] CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶 联物、颗粒或组合物（例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物、CDP-伊立替康偶联物、颗粒 或组合物、⑶P-SN-38偶联物、颗粒或组合物、⑶P-托泊替康偶联物、颗粒或组合物、⑶P-片 螺素 D偶联物、颗粒或组合物、CDP-勒托替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-依沙替康偶联物、 颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合物、和CDP-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、 颗粒和组合物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片螺素 D、勒托替康、依沙替康、和二氟替康 的衍生物）；
[0184] CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-依托泊苷偶联物、 颗粒或组合物、⑶P-替尼泊苷偶联物、颗粒或组合物、⑶P-安吖啶偶联物、颗粒或组合物和 ⑶P-拓扑异构酶π抑制剂偶联物、颗粒和组合物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的 衍生物）；
[0185] CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合 物（例如CDP-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物、CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物、 ⑶P-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物）或⑶P-嘧啶类似物偶联物、颗粒或组合物（例如 CDP-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-阿糖胞苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-吉西他滨 偶联物、颗粒或组合物、CDP-5FU偶联物、颗粒或组合物））；
[0186] ⑶P-烷化剂偶联物、颗粒或组合物、⑶P-蒽环霉素偶联物、颗粒或组合物；
[0187] ⑶P-抗肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物（例如⑶P-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或 组合物，例如CDP-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物、CDP-坦螺旋霉素偶联物、颗粒或组合 物或CDP-阿螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物）；
[0188] ⑶P-钼类药剂偶联物、颗粒或组合物（例如⑶P-顺钼偶联物、颗粒或组合物、 CDP-卡钼偶联物、颗粒或组合物、CDP-奥利沙钼偶联物、颗粒或组合物）；
[0189] ⑶P-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物；
[0190] CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶 联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联 物、颗粒或组合物）；
[0191] 或CDP-蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、偶联物、颗粒或组合物。
[0192] 在一个实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-免疫调节剂偶 联物、颗粒或组合物；例如，
[0193] ⑶P-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物；或
[0194] CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶 联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联 物、颗粒或组合物）。
[0195] 在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联 物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇不是（或不为）甲泼尼龙。在实施方案中，所述 CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述 皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇或D组皮质类固醇。在实施方案中，所述 CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮 质类固醇是氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼 龙、或泼尼松。在实施方案中，所述CDP-治疗剂偶联物、颗粒或组合物是CDP-皮质类固醇 偶联物、颗粒或组合物，其中所述皮质类固醇是B组皮质类固醇、C组皮质类固醇、D组皮质 类固醇、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、 或泼尼松。在实施方案中，所述CDP-皮质类固醇偶联物，例如所述CDP-甲泼尼龙偶联物包 括连接所述皮质类固醇与CDP的连接体，其中所述连接体不是甘氨酸。在一个实施方案中， 所述连接体是下述中的一种或多种：丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝 氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨 酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中，所述连接体是本文所述的连接体。在一 些实施方案中，所述连接体不是氨基酸（例如，α氨基酸）。在一些实施方案中，所述连接 体是丙氨酸羟乙酸盐或氨基己酸钠。在一些实施方案中，CDP上所述皮质类固醇的载量是 至少约13% (例如，至少约14%、15%、16%、17%、18%、19%、或20% )重量的偶联物。在 一些实施方案中，⑶Ρ上所述皮质类固醇的载量是少于约12% (例如，少于约11%、10%、 9%、8%、或7% )重量的偶联物。
[0196] 还包括的是制备本文所述的⑶Ρ-治疗剂偶联物、颗粒和组合物的方法，例如 CDP-细胞毒性剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合 物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂I偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒 或组合物、CDP-伊立替康偶联物、颗粒或组合物、⑶P-SN-38偶联物、颗粒或组合物、⑶Ρ-托 泊替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-片螺素 D偶联物、颗粒或组合物、CDP-勒托替康偶联物、 颗粒或组合物、CDP-依沙替康偶联物、颗粒或组合物、CDP-二氟替康偶联物、颗粒或组合 物、和⑶Ρ-拓扑异构酶I抑制剂偶联物、颗粒和组合物，其包括喜树碱、伊立替康、SN-38、片 螺素 D、勒托替康、依沙替康、和二氟替康的衍生物）、CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗 粒或组合物（例如CDP-依托泊苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-替尼泊苷偶联物、颗粒或组 合物、CDP-安吖啶偶联物、颗粒或组合物和CDP-拓扑异构酶II抑制剂偶联物、颗粒和组合 物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的衍生物）、CDP-抗代谢剂偶联物、颗粒或组合物 (例如⑶P-抗叶酸素偶联物、颗粒或组合物（例如⑶P-培美曲塞偶联物、颗粒或组合物、 CDP-5氟脱氧尿苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-雷替曲塞偶联物、颗粒或组合物）或CDP-嘧 啶类似物偶联物、颗粒或组合物（例如⑶P-卡培他滨偶联物、颗粒或组合物、⑶P-阿糖胞 苷偶联物、颗粒或组合物、CDP-吉西他滨偶联物、颗粒或组合物、CDP-5FU偶联物、颗粒或组 合物））、⑶P-烷化剂偶联物、颗粒或组合物、⑶P-蒽环霉素偶联物、颗粒或组合物、⑶P-抗 肿瘤抗生素偶联物、颗粒或组合物（例如⑶P-HSP90抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如 ⑶P-格尔德霉素偶联物、颗粒或组合物、⑶P-坦螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物或⑶P-阿 螺旋霉素偶联物、颗粒或组合物）、CDP-钼类药剂偶联物、颗粒或组合物（例如CDP-顺钼偶 联物、颗粒或组合物、CDP-卡钼偶联物、颗粒或组合物、CDP-奥利沙钼偶联物、颗粒或组合 物）、CDP-微管抑制剂偶联物、颗粒或组合物、CDP-激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物（例如 CDP-血清素/苏氨酸激酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-mTOR抑制剂偶联物、颗粒 或组合物，例如CDP-雷帕霉素偶联物、颗粒或组合物）或CDP-蛋白酶体抑制剂偶联物、颗 粒或组合物。
[0197] 在一个实施方案中，所述⑶P-治疗剂偶联物具有下式：
[0198]
【权利要求】
1. 一种治疗受治疗者，例如人类受治疗者的中枢神经系统（CNS)病症的方法，包括给 所述受治疗者施用有效治疗所述病症的量的CDP-治疗剂偶联物。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述CNS病症选自由以下组成的组：脊髓病；脑病； CNS感染；脑炎（例如，病毒性脑炎、细菌性脑炎、寄生虫脑炎）；脑膜炎（例如，脊髓膜炎、 细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎、真菌性脑膜炎）；神经退化性疾病（例如，亨廷顿氏病；阿尔 茨海默氏病；帕金森氏病；多发性硬化症；肌萎缩性侧索硬化；创伤性脑损伤）；精神健康 疾病（例如，精神分裂症、抑郁症、痴呆）；疼痛和药物成瘾病症；脑肿瘤（例如，轴内肿瘤、 轴外肿瘤）；成人脑肿瘤（例如，神经胶质瘤、成胶质细胞瘤）；小儿脑肿瘤（例如成神经管 细胞瘤）；认知障碍；遗传病症（例如，亨廷顿氏病、1型多发性神经纤维瘤、2型多发性神 经纤维瘤、台-萨二氏病、结节性硬化症）；头痛（例如，紧张型头痛；偏头痛、丛集性头痛、 脑膜炎头痛、脑动脉瘤和蛛网膜下腔出血头痛、脑肿瘤头痛）；中风（例如，脑缺血或脑梗 塞、短暂性脑缺血发作、出血（例如，动脉瘤性蛛网膜下腔出血、高血压性出血、其它突发性 出血）；癫痫症；脊髓疾病（例如，脊髓退化性疾病（例如，椎间盘疾病、脊椎狭窄及脊髓不 稳）、创伤性脊柱疾病、脊髓创伤及脊髓肿瘤）；脑积水（例如，交通性或非阻塞性脑积水、 非交通性或阻塞性脑积水、成人脑积水、小儿脑积水、正常压力性脑积水、导水管狭窄、肿瘤 相关性脑积水、假性脑肿瘤）；CNS血管炎（例如，原发性中枢神经系统血管炎、良性中枢神 经系统血管病；阿诺尔德基亚里畸形；神经性AIDS ;视网膜病症（例如，年龄相关性黄斑退 化、湿性年龄相关性黄斑退化、近视性黄斑退化、色素性视网膜炎、增殖性视网膜病变）；内 耳病症；热带痉挛性瘫痪；蛛网膜囊肿；闭锁综合症；图雷特氏综合症；粘连性蛛网膜炎； 意识状态改变；自主神经病变；良性原发性震颤；脑异常；马尾综合症伴神经源性膀胱；脑 水肿；脑痉挛；脑血管病症；及格林-巴利综合症。
3. -种治疗受治疗者，例如人类受治疗者的神经功能缺损的方法，所述方法包括给所 述受治疗者施用有效治疗所述神经功能缺损的量的CDP-治疗剂。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述神经功能缺损选自由以下组成的组：脑创伤；中 风；肌萎缩性侧索硬化（ALS);多发性硬化症；亨廷顿氏病；帕金森氏病；及阿尔茨海默氏 病。
5. -种治疗受治疗者，例如人类受治疗者的代谢障碍的方法，包括给所述受治疗者施 用有效治疗所述病症的量的CDP-治疗剂偶联物。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述代谢障碍选自由以下组成的组：肥胖症；糖尿 病；及肥胖症相关性病症。
7. 如权利要求5所述的方法，其中所述代谢障碍是糖尿病，例如II型糖尿病。
8. 如权利要求6所述的方法，其中所述肥胖症相关性病症选自由以下组成的组：心 血管疾病，例如高血压、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭及血脂异常；中风；胆囊疾病；骨关 节炎；睡眠呼吸暂停；生殖障碍，例如多囊卵巢综合症；癌症，例如乳癌、前列腺癌、结肠癌、 子宫内膜癌、肾癌及食道癌；静脉曲张；黑色棘皮病；湿疹；运动不耐症；胰岛素抵抗；高血 压；商胆固醇血症；胆结石；骨关节炎；矫形外科损伤；膜岛素抵抗，例如2型糖尿病和X综 合症；代谢综合症；及血栓栓塞性疾病。
9. 如权利要求6所述的方法，其中所述肥胖症相关性病症选自由以下组成的组：抑郁 症；焦虑症；惊恐发作；偏头痛；经前综合症（PMS);慢性疼痛状态；纤维肌痛；失眠；易冲 动；强迫症；肠易激综合症（IBS);及肌阵挛。
10. 如权利要求3所述的方法，其中所述CDP-治疗剂偶联物是与一种或多种其它药剂 组合施用。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述药剂选自由以下组成的组：α-葡糖 苷酶抑制剂，如米格列醇（Glysei?)、阿卡波糖（Precose?);淀粉样肽类似物，如 普兰林肽（Symlin? );二肽基肽酶4抑制剂，如西格列汀（Januvia? )、沙格列汀 (Onglyza? )、甲苯磺丁脲（〇rinase? )、利拉利汀（Tradjenta?);胰岛素，如谷赖胰 岛素（Apidra?、Apidra Solostar? )、甘精胰岛素（Lantus?、Lantus Solostar? )、赖 脯胰岛素 （Huma丨Og?、Humalog KwikPen? )、锌胰岛素 （Humulin L?、Humulin U⑩ 、Iletin -Lente?、Lente Iletin II?、Novolin L?-)、地特胰岛素 （Levemir? )、门冬 胰岛素 （N〇VO丨Og? )、低精蛋白胰岛素 （Humulin N?、Humulin N Pen?、 Νονο? in Νφ 、Relion Novolin N? )、膜岛素（Exilbera?、Humulin R?、Novolin R?、ReliOn/ Novolin R?、Vel〇sulin BR?);肠促胰岛素模拟物，如依克那肽（Bydureon?、Byetta? )、利拉鲁肽（Victoza?）；美格列奈，如瑞格列奈（Prandin? )、那格列奈（StarlixC? );磺酰脲类，如格列美脲（Amaryl?)、格列本脲（DiaBeta?、Glycron?、Glynase?、 Glynase PresTab?、Miercmase? )、氯磺丙脲（Diabinese?+)、醋酸己脲（Dymelor? )、格列吡嗪（GlipiZlDEXL?、Glucotrol?、Gluc〇tr〇l XL?)、甲苯磺丁脲（ToKFab?、 Tolinase?);非磺酰脲类，如二甲双胍（F〇rtame_、Glueophage?、Gluc〇phage XR?、 Glumetza?、Ri〇met?);噻唑烧二酮类，如吡格列酮（Actos?)、罗格列酮rAvandia?- )、曲格列酮（RezuHn#);矿物质和电解质类，如吡啶甲酸铬（i〇GTF?、CRM? );及 抗糖尿病组合，如二甲双胍/批格列酮（ActoPlus Met?、ActoPlus Met XRXEO、二甲双 胍 / 罗格列酮（-Avandamet?、Avandaryl? )、二甲双胍 / 沙格列汀（Kombiglyze XR_ )、格列美脲/卩比格列酮（Duetact? )、格列本脲/二甲双胍（Glucovance?)、二甲双 胍/西格列汀（Janumet? )、辛伐他汀/西格列汀（Juvisync?)、格列吡嗪/二甲双胍 (Metag.Hp?),及二甲双胍 / 瑞格列奈（pran<HMet?)。
12. -种治疗受治疗者，例如人类受治疗者的心血管疾病的方法，包括给所述受治疗者 施用有效治疗所述疾病的量的cdp-治疗剂偶联物。
13. 如权利要求12所述的方法，其中所述心血管疾病选自由以下组成的群组：心绞痛； 心律失常（心房或心室或两者）或长期心力衰竭；动脉硬化；动脉粥样化；动脉粥样硬化； 心脏肥大，包括心房和心室肥大；心动脉瘤或血管动脉瘤；心肌细胞功能失常；颈动脉阻 塞性疾病；充血性心力衰竭；PTCA(经皮腔内冠状动脉成形术）后内皮细胞损伤；高血压， 包括原发性高血压、肺高血压及继发性高血压（肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎）；心肌 梗塞；心肌缺血；肢体、器官或组织的周围阻塞性动脉病变；周围动脉阻塞性疾病（PA0D); 脑、心脏或其它器官或组织的缺血后再灌注损伤；再狭窄；中风；血栓症；短暂性缺血发作 (TIA);血管阻塞；血管炎；及血管收缩。
14. 如权利要求12所述的方法，其中所述心血管疾病是选自由以下组成的组的心脏炎 性疾病：心肌病；缺血性心脏病；高胆固醇血症；及动脉粥样硬化。
15. 如权利要求12所述的方法，其中所述心血管疾病是再狭窄，例如冠状动脉介入术 后再狭窄。
16. 如权利要求12所述的方法，其中所述CDP-治疗剂偶联物是与一种或多种其它药剂 组合施用。
17. 如权利要求16所述的方法，其中所述其它药剂是心血管药剂。
18. 如权利要求17所述的方法，其中所述心血管药剂选自由以下组成的组：抗心律失 常剂；抗高血压剂；钙通道阻断剂；心脏停搏液；强心剂；纤维蛋白溶解剂；硬化溶液；血管 收缩剂；血管舒张剂；一氧化氮供体；钾通道阻断剂；钠通道阻断剂；他汀类；及利尿钠剂。
19. 如权利要求16所述的方法，其中所述其它药剂选自由以下组成的组：抗血小板剂； 血栓溶解剂；抗心绞痛剂；利尿剂；抗血管生成剂；及血管阻断剂。
20. 如权利要求18所述的方法，其中所述血管舒张剂选自由以下组成的组：苄环烷；桂 利嗪；胞磷胆碱；环扁桃酯；环烟酯；象牙胺；菲噁嗪基；氟桂利嗪；异丁司特；艾芬地尔；洛 美利嗪；纳菲洛尔；尼卡马特；诺舍格林；尼莫地平；罂粟碱；喷替茶碱；诺非度林；长春胺； 长春西丁；维查泽；己酮可可碱；前列环素衍生物（如前列地尔E1和前列地尔12);内皮素 受体阻断药（如波生坦）；地尔硫卓；尼可地尔；及硝酸甘油。
21. 如权利要求19所述的方法，其中所述抗心绞痛剂选自由以下组成的组：硝酸酯药 物类（如亚硝酸戊酯、硝酸甘油及异山梨醇）；β-肾上腺素受体阻断药类（如普萘洛尔、 吲哚洛尔、茚诺洛尔、卡替洛尔、布尼洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、尼普 地洛、喷布洛尔、纳多洛尔、替利洛尔、卡维地洛、比索洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、波吲洛尔、 贝凡洛尔、拉贝洛尔、阿普洛尔、胺磺洛尔、阿罗洛尔、苯呋洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋 洛尔、布拉洛尔、布特立定、丁非洛尔、卡拉洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、 左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、莫普洛尔、萘肟洛尔、奈维洛尔、氧烯洛尔、普拉洛尔、丙 萘洛尔、索他洛尔、苏菲洛尔、他林洛尔、特塔洛尔、托利洛尔、安德本洛尔）；钙通道阻断药 (如阿雷地平、依福地平、尼卡地平、巴米地平、贝尼地平、马尼地平、西尼地平、尼索地平、尼 群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、胺氯地平、地尔硫卓、苄普地尔、克仑硫卓、芬地林、 盖洛帕米、米贝拉地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、西尼地平、依高地平、伊 拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依 他苯酮及哌克昔林）；曲美他嗪；双嘧达莫；依他苯酮；地拉卓；曲匹地尔；尼可地尔；依诺 派灵；及阿司匹林。
22. 如权利要求19所述的方法，其中所述利尿剂选自由以下组成的组：噻嗪类利尿剂 (如氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、苄氢氯噻嗪及戊氟噻嗪）；髓袢利尿剂（如呋塞米、依他 尼酸、布美他尼、吡咯他尼、阿佐寒米及托拉塞米）；保钾利尿剂（螺内酯、胺苯蝶啶如烯睾 丙酸钾）；渗透性利尿剂（如异山梨醇、D-甘露醇及甘油）；非噻嗪类利尿剂（如美替克仑、 曲帕胺、氯噻酮及美夫西特）；及乙酰唑胺。
【文档编号】C08B37/16GK104203985SQ201380017511
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年1月29日 优先权日:2012年1月31日
【发明者】S·伊莱亚索夫 申请人:天蓝制药公司