技术领域本发明涉及一种制备O-去甲文拉法辛的方法。
背景技术：
O-去甲文拉法辛(ODV，II)的化学名为1-[1-(4-羟基苯基)-2-(二甲胺基)乙基]-环己醇，是文拉法辛的主要代谢产物，能够有效治疗抑郁、焦虑和惊恐障碍。其中，琥珀酸O-去甲文拉法辛缓释片已用于治疗重性抑郁症(MDD)。现有技术中，对于O-去甲文拉法辛的制备方法报道较多，参见专利文献US6673838、WO02/64543、WO03/103603、US2009/0234020等。O-去甲文拉法辛的制备主要以文拉法辛为原料，经由O-去甲基后制成，重点在于O-去甲基化。文献报道了三仲丁基硼氢化锂脱O-甲基、十二烷硫醇/PEG-400回流脱甲基、硫酚类脱甲基、三溴化硼脱O-甲基、40％氢溴酸回流脱O-甲基、硫化钠去甲基化等方法。然而，上述方法都存在一定的缺点，如三仲丁基硼氢化锂、十二烷硫醇/PEG-400回流、硫酚类脱甲基反应条件苛刻，例如需在-78℃下反应，且硫醇类化合物具有极臭的气味，为非环境友好物质。专利文献WO2007/071404使用了无水硫化钠回流30小时以脱甲基，但是无水硫化钠价格昂贵且易燃，不利于工业化生产。专利文献CN102249936A和US4535186中使用了Pd/C进行脱苄基，容易造成Pd残留。因此，需要一种反应条件温和、后处理方式简易或安全性高的方法来制备O-去甲文拉法辛。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术中的至少一种不足，提供一种反应条件温和、后处理方式简易或安全性高的方法来制备O-去甲文拉法辛。本发明的目的是这样实现的：提供一种制备O-去甲文拉法辛或其可药用盐的方法，包括使1-[1-(4-苄氧基苯基)-2-(二甲胺基)乙基]-环己醇在惰性溶剂中与金属硫化物反应，从而形成O-去甲文拉法辛。其中原料1-[1-(4-苄氧基苯基)-2-(二甲胺基)乙基]-环己醇可以通过以下合成路线获得：也可以通过本领域已知的其它方法获得。由于1-[1-(4-苄氧基苯基)-2-(二甲胺基)乙基]-环己醇中存在一个手性碳原子，因此，本发明所用的1-[1-(4-苄氧基苯基)-2-(二甲胺基)乙基]-环己醇包括其任意一种对映异构体以及对映异构体以任意比例存在的混合物，包括外消旋体。所得产物O-去甲文拉法辛也包括任意一种对映异构体以及对映异构体以任意比例存在的混合物，包括外消旋体。本发明中的所述金属硫化物作为还原剂将苯基4位上的苄氧基还原为羟基，可以使用例如，硫化钠、硫氢化钠、二硫化钠或其水溶液、硫化钾、硫化镁、硫化钙等；优选使用无水硫化钠和硫化钠水合物，更优选使用九水合硫化钠。所述金属硫化物的用量可以为0.1～6当量，即相对于1摩尔的1-[1-(4-苄氧基苯基)-2-(二甲胺基)乙基]-环己醇，使用0.1～6摩尔的金属硫化物，优选0.5-3摩尔或4-6摩尔。本发明中的所述惰性溶剂优选为沸点高于100℃并且能够与水共沸的有机溶剂，优选是可蒸馏的并且不发生分解的溶剂，例如，甲苯、二甲基亚砜、一缩二乙二醇、二缩二乙二醇、二缩三乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等。优选为一缩二乙二醇、二缩三乙二醇和N-甲基吡咯烷酮。所述1-[1-(4-苄氧基苯基)-2-(二甲胺基)乙基]-环己醇在惰性溶剂中与金属硫化物的反应在100～160℃、优选130～150℃下进行。作为具体优选，当使用N-甲基吡咯烷酮作为惰性溶剂时，优选在130～150℃、更优选140～150℃下进行反应；当使用甲苯作为惰性溶剂时，优选在100～110℃下进行反应。反应时间可以为5～20小时，优选10～15小时，最优选12-13小时。反应优选在常压下进行，但是也可以在加压或减压条件进行。优选在惰性气体如氮气或氩气的保护下进行反应。作为优选，可使用分水装置，以及时移除反应中所产生的水。特别优选在使用硫化钠水合物(如九水硫化钠)作为还原剂时，使用分水装置。该O-去甲文拉法辛或其可药用盐的方法进一步包括精制的步骤：在反应结束后，将反应混合物放冷，向其中加入水和乙酸乙酯，放置一定时间析出沉淀物。必要时，该方法还进一步包括使O-去甲文拉法辛与药学上可接受的酸形成可药用盐的步骤。所述药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸或磷酸；有机酸例如，琥珀酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、抗坏血酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。优选盐酸、琥珀酸和富马酸。与现有技术的制备方法相比，本发明使用1-[1-(4-苄氧基苯基)-2-(二甲胺基)乙基]-环己醇作为原料，与金属硫化物反应脱去苄基从而形成O-去甲文拉法辛，反应时间明显缩短，并且不需要太高或太低的极端温度，反应条件温和，利于工业化生产。此外，在优选的实施方案中使用硫化钠水合物如九水硫化钠，其价格低廉并且具有较高的安全性，对工业化生产也非常有利。在更优选的实施方案中，通过使用分水装置及时移除反应中形成的水，或者通过使用高沸点(沸点高于100℃)、可蒸馏的并且不发生分解的溶剂，而使得后处理更为简单。附图说明图1a为实施例1所得产物的HPLC图谱，图1b为实施例1所得产物的MS图谱；图1c为实施例1所得产物的1H-NMR图谱。图2a为实施例2所得产物的HPLC图谱，图2b为实施例2所得产物的MS图谱。图3a为实施例3所得产物的HPLC图谱，图3b为实施例3所得产物的MS图谱。具体实施方式实施例下面的实施例仅仅是示例性的，并不意图限制本发明的范围。在不背离本发明精神的前提下，可以作出多种修改。实施例1氮气保护下，往安装分水器的三口瓶中依次加入72.0g九水硫化钠，50mlN-甲基吡咯烷酮，搅拌加热至145±3℃，溶解，然后加入17.68g1-(1-(4-(苄氧基)-苯基)-2-(二甲氨基)-乙基)-环己醇；混合物在145℃、氮气保护下反应，同时不断收集分出的水分，搅拌反应12小时，然后放冷至室温，混合物加入290ml乙酸乙酯，200ml水。将混合物冷却(0℃以下)放置过夜，析出固体，抽滤，干燥得10.65gO-去甲基文拉法辛。收率约81.0％，HPLC纯度为99.02％，MS：264.22(M+1)。产物的检测结果如图1所示，其中图1a为HPLC图谱，图1b为MS图谱，图1c为1H-NMR图谱(图中的英文具有如下含义：Auto-scaledchromatogram：自动缩放的色谱图，Minutes：分钟，Peakname：峰名称，Injection：注入，RT：保留时间，Area：峰面积，Height：峰高，Mean：平均值，Std.Dev.：标准偏差，RSD：相对标准偏差，relativeabundance：相对丰度；Parameter：参数，Value：数值，Title：标题，Spectrometer：光谱仪，Solvent：溶剂，Temperature：温度，Experiment：试验，NumberofScan：扫描次数，RelaxationDelay：弛豫延迟，PulseWidth：脉冲宽度，AcquisitionDate：采集日期，ModificationDate：修改日期，SpectrometerFrequency：光谱仪频率，SpectralWidth：谱宽，LowestFrequency：最低频率，Nucleus：原子核，AcquiredSize：获得的尺寸，SpectralSize：光谱尺寸；下同)。所得产物的1HNMR数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ6.96(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(d,J＝8.2Hz,2H),5.40(d,J＝1.7Hz,1H),3.01–2.96(m,1H),2.79–2.64(m,2H),2.42–2.27(m,2H),2.14(s,6H),1.98(d,J＝8.5Hz,1H),1.52(ddd,J＝12.2,8.3,1.9Hz,4H),1.45–1.14(m,6H)。实施例2氮气保护下，三口瓶中依次加入23.4g无水硫化钠，50mlN-甲基吡咯烷酮，搅拌加热至145±3℃，溶解，然后加入17.68g1-(1-(4-(苄氧基)-苯基)-2-(二甲氨基)-乙基)-环己醇；混合物在145℃、氮气保护下反应，搅拌反应12小时，然后放冷至室温，混合物加入290ml乙酸乙酯，200ml水。将混合物冷却(0℃以下)放置过夜，析出固体，抽滤，干燥得10.97gO-去甲基文拉法辛。收率约83.5％，HPLC纯度为99.42％，MS：264.22(M+1)。实施例3氮气保护下，三口瓶中依次加入16.82g硫氢化钠，50mlN-甲基吡咯烷酮，搅拌加热至145±3℃，溶解，然后加入17.68g1-(1-(4-(苄氧基)-苯基)-2-(二甲氨基)-乙基)-环己醇；混合物在145℃、氮气保护下反应，搅拌反应12小时，然后放冷至室温，混合物加入290ml乙酸乙酯，200ml水。将混合物冷却(0℃以下)放置过夜，析出固体，抽滤，干燥得10.21gO-去甲基文拉法辛。收率约77.8％，HPLC纯度为98.12％，MS：264.22(M+1)。实施例4氮气保护下，往安装分水器的三口瓶中依次加入72.0g九水硫化钠，50mlN-甲基吡咯烷酮，搅拌加热至145±3℃，溶解，然后加入17.68g1-(1-(4-(苄氧基)-苯基)-2-(二甲氨基)-乙基)-环己醇；混合物在145℃、氮气保护下反应，同时不断收集分出的水分，搅拌反应13小时，然后放冷至室温，混合物加入290ml乙酸乙酯，200ml水。将混合物冷却(0℃以下)放置过夜，析出固体，抽滤，干燥得10.76gO-去甲基文拉法辛。收率约82.0％，HPLC纯度为98.52％，MS：264.22(M+1)。实施例5氮气保护下，往安装分水器的三口瓶中依次加入72.0g九水硫化钠，50ml甲苯，搅拌加热至100±3℃，溶解，然后加入17.68g1-(1-(4-(苄氧基)-苯基)-2-(二甲氨基)-乙基)-环己醇；混合物在100℃、氮气保护下反应，同时不断收集分出的水分，搅拌反应12小时，然后放冷至室温，混合物加入290ml乙酸乙酯，200ml水。将混合物冷却(0℃以下)放置过夜，析出固体，抽滤，干燥得10.33gO-去甲基文拉法辛。收率约78.5％，HPLC纯度为98.92％，MS：264.22(M+1)。实施例6氮气保护下，三口瓶中依次加入72.0g九水硫化钠，50mlN-甲基吡咯烷酮，搅拌加热至145±3℃，溶解，然后加入17.68g1-(1-(4-(苄氧基)-苯基)-2-(二甲氨基)-乙基)-环己醇；混合物在145℃、氮气保护下反应，搅拌反应12小时，然后放冷至室温，混合物加入290ml乙酸乙酯，200ml水。将混合物冷却(0℃以下)放置过夜，析出固体，抽滤，干燥得7.46gO-去甲基文拉法辛。收率约56.8％，HPLC纯度为79.82％。实施例7氮气保护下，往安装分水器的三口瓶中依次加入48.0g九水硫化钠，45mlN-甲基吡咯烷酮，搅拌加热至145±3℃，溶解，然后加入17.68g1-(1-(4-(苄氧基)-苯基)-2-(二甲氨基)-乙基)-环己醇；混合物在145℃、氮气保护下反应，同时不断收集分出的水分，搅拌反应13小时，然后放冷至室温，混合物加入290ml乙酸乙酯，200ml水。将混合物冷却(0℃以下)放置过夜，析出固体，抽滤，干燥得10.15gO-去甲基文拉法辛。收率约77.2％，HPLC纯度为98.11％，MS：264.22(M+1)。产物的检测结果如图2所示。实施例8氮气保护下，往安装分水器的三口瓶中依次加入48.0g九水硫化钠，45ml一缩二乙二醇，搅拌加热至145±3℃，溶解，然后加入17.68g1-(1-(4-(苄氧基)-苯基)-2-(二甲氨基)-乙基)-环己醇；混合物在145℃、氮气保护下反应，同时不断收集分出的水分，搅拌反应13小时，然后放冷至室温，混合物加入290ml乙酸乙酯，200ml水。将混合物冷却(0℃以下)放置过夜，析出固体，抽滤，干燥得9.15gO-去甲基文拉法辛。收率约69.6％，HPLC纯度为94.36％，MS：264.22(M+1)。产物的检测结果如图3所示。对比实施例以下对比实施例1和2是按照本发明优选的反应方法和反应条件，但采用文拉法辛为起始原料而作出的。对比实施例1：氮气保护下，往安装分水器的三口瓶中依次加入78.5g九水硫化钠，525mlN-甲基吡咯烷酮，搅拌加热至145±3℃，溶解，然后加入145g文拉法辛；混合物在145℃、氮气保护下反应，同时不断收集分出的水分，搅拌反应30小时，然后放冷至室温，混合物加入2900ml乙酸乙酯，2000ml水。将混合物冷却(0℃以下)放置过夜，析出固体，抽滤，干燥得103.7gO-去甲基文拉法辛。收率约74.9％，HPLC纯度为97.25％，MS：263.19。对比实施例2：氮气保护下，往安装分水器的三口瓶中依次加入78.5g九水硫化钠，525mlN-甲基吡咯烷酮，搅拌加热至145±3℃，溶解，然后加入145g文拉法辛；混合物在145℃、氮气保护下反应，同时不断收集分出的水分，搅拌反应13小时，然后放冷至室温，混合物加入2900ml乙酸乙酯，2000ml水。将混合物冷却(0℃以下)放置过夜，析出固体，抽滤，干燥得63.62gO-去甲基文拉法辛。收率约46％，HPLC纯度为91.68％，MS：263.19。由上述对比实施例可知，当采用文拉法辛为起始原料时，为了获得合适的收率，其反应时间很长(如长达30小时)，而如果缩短反应时间，则收率大大降低。