技术领域本发明涉及药物化学领域，具体涉及喜巴辛（himbacine）类似物及其中间体的制备方法。。
背景技术：
授权公告号为CN1659162B（通过引用全文结合于本发明中）的专利公开了具有凝血酶受体拮抗作用的喜巴辛类似物，结构如下式化合物C所示：，化合物C具有治疗血栓、动脉粥样硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不齐、心脏衰竭、心急哽塞、肾小球肾炎、血栓形成性中风、周边血管疾病、大脑局部缺血、癌症等作用（参见WO03089428）。2014年05月08日，FDA批准化合物C的硫酸盐上市，主要用于有心脏病发作史的患者以及下肢动脉栓塞患者。下式化合物A是制备化合物C的关键中间体：。WO2006076415和WO2008005348公开了化合物A的制备方法，如方法1和方法2所示：方法1。方法2。WO2006076564公开了如下方法3所示化合物A（即，下式化合物6）的制备方法：方法3。WO2006076452公开化合物A的三种制备方法，具体如下方法4~6：方法4。方法5。方法6。上述方法1~6中公开的化合物A的制备方法，均是采用酯水解成羧酸，羧酸再还原成醛得到；或者由酰胺水解成羧酸或羧酸酯，再由羧酸或羧酸酯还原成对应的醛得到。上述方法均存在以下缺点：反应路线长，总收率低，反应条件苛刻，特别是要经过酰胺或酯水解得到酸，由羧酸制备醛的反应过程，涉及由羧酸先制备成酰氯，酰氯再经过钯炭催化氢化得到醛，收率低、可操作性差，尤其是钯炭催化氢化要用到无水的钯炭，使用时危险性较高，不适合工业化生产。
技术实现要素：
为克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种新的制备化合物A以及制备化合物C的方法。一种化合物A的制备方法，，所述化合物A是由化合物1经过氧化反应，转化成，，其中，R1是具有1至4个碳原子的烷基，如甲基，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基叔丁基；优选，R1为乙基。所述由化合物1经过氧化反应制备化合物A的反应溶剂选自二氯甲烷（DMC）、异丙醇、二甲基甲酰胺（DMF）或二甲基亚砜（DMSO）；所用氧化剂包括二氧化锰、吡啶氯铬酸盐（PCC）、Dess-Matin试剂或Swerm氧化试剂，进一步优选所述反应溶剂为DCM，所述氧化剂为Swerm氧化试剂（如草酰氯-DMSO，三氟乙酸酐-DMSO）。进一步的，上述方法中，所述化合物1是由化合物2与卤代甲酸烷基酯反应，转化成：，其中，所述卤代甲酸烷基酯优选为溴代-，氯代-或碘代-烷基酯；其中烷基酯中烷基部分与化合物1中的R1相同；举例说明的，当化合物1中的R1优选为乙基时，所述的卤代甲酸烷基酯优选为卤代甲酸乙酯，更优选为氯代甲酸乙酯；所述反应溶剂选自四氢呋喃（THF）、甲苯、二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯，优选所述反应溶剂四氢呋喃，温度为0℃~RT。进一步的，上述方法中，所述化合物2是由化合物3，转化成：，其中，P为羟基保护基；优选，所述羟基保护基P为取代或未取代的C1~6硅烷基，取代或未取代的C1~6的羰基，取代或未取代的C1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C1~6烷基，C1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基；更进一步的优选，羟基保护基P为三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，氯甲基乙酰基，甲基，乙基，丙基，叔丁基，乙氧基乙基，苄基，三苯甲基或对甲氧基苄基，最优选P为苄基；所述由化合物3转化成化合物2的反应可先将化合物3中的保护基P脱去，然后再将脱去保护基P的化合物3的硝基还原成氨基；也可以通过一步反应，将保护基P脱去同时将硝基还原成氨基；优选的，将化合物3中的保护基P脱去的溶剂选自THF，二氯甲烷（DCM），二甲基甲酰胺（DMF），二甲基亚砜（DMSO），甲苯，乙醇，水，或乙醇水溶液；所述脱去羟基保护基的反应条件可根据本领域常规的脱去羟基保护基反应操作。举例说明的，当羟基与保护基P形成烷基醚时，通常使用Lewis酸处理，脱去烷基部分，例如P为甲基或叔丁基时，即可采用Lewis处理，脱去甲基或叔丁基，如采用BF3-乙醚在低温条件下脱去甲基；P为三苯基甲基时，可采用加氢反应或锂金属处理，脱去；当羟基与保护基P形成苄醚或取代基的苄醚（即，当P为苄基，被一个或多个取代基取代的苄基）时，通常采用加氢反应或锂金属还原，使苄基或取代的苄基除去，所述反应优选在钯催化剂催化条件下，通过氢化还原进行，反应压力为3~6atm；所述钯催化剂可以是钯炭、氢氧化钯炭，在另一实施方式中，优选反应溶剂为THF，催化剂为Pd（OH）2/C、冰醋酸，反应压力为3~4atm，反应温度为50℃~120℃；当P为取代或未取代的C1~6硅烷基（如三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基）可以通过四烷基氟化胺（如TBAF）脱除，或者采用HCl-MeOH，HCl-二氧六环，或AcOH-THF体系除去硅基保护基，由于Si-F键结合力大于Si-O的键能，也可采用氟离子F-脱去硅基保护基；当P为烷氧基烷基（如烷氧基甲基）时，可在强酸性条件下脱除；当P为取代或未取代的C1~6的羰基（如甲酰基，乙酰基，苯甲酰基或氯甲基乙酰基）时，可通过本领域常规的酯的水解反应脱去。脱去羟基保护基P的化合物3中硝基还原成氨基的反应条件，可采用本领域普通技术人员常用的方法，例如通过氢化还原反应，例如包括但不限于，以氢氧化钯碳为催化剂，以四氢呋喃为溶剂，在冰醋酸存在下，氢化还原成氨基，得到化合物2.进一步优选的，当化合物3脱去保护基P（例如，P为苄基或取代的苄基）的条件为氢化还原时，可同时将化合物3中的硝基还原成氨基，即通过一步反应，得到化合物2。进一步的，上述方法中，所述化合物3是由化合物4环化，转化成：；优选化合物4在以N-甲基吡咯烷酮（NMP）、甲苯或二甲苯为溶剂，反应温度为100℃~200℃的条件下，环化，转化成化合物3；优选反应溶剂为NMP，反应温度为150~160℃。进一步的，上述方法中，所述化合物4是由化合物5与化合物6反应，生成：；其中，化合物5与化合物6在适当的溶剂（如甲苯、四氢呋喃或其混合溶液）中，在缚酸剂（如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉）和催化剂（如吡啶或N,N-二甲基吡啶）存在条件下，进行脱水缩合反应，反应温度优选为-20℃~20℃；更进一步的，优选以甲苯/THF的混合溶液作为反应溶剂，采用N-甲基吗啉为缚酸剂、N,N-二甲基吡啶为催化剂，在-10℃~0℃条件下，将化合物6与化合物5进行脱水缩合反应，生成化合物4。所述的溶剂甲苯/THF的混合溶液中甲苯与THF可以以任何体积比混合，优选所述溶剂为体积比为1:1~10:1的甲苯/THF的混合溶液。进一步的，上述方法中，所述化合物6是由化合物7通过还原反应，转化成：；所述化合物7中的叁键还原成含双键的化合物6的反应，可按照本领域已知的常规方法还原得到；或者优选以四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或水作为溶剂，在钯炭催化氢化条件下将化合物7还原成化合物6，反应温度优先为室温。进一步的，上述方法中，所述化合物7是由化合物8转化成：；上述步骤由化合物8转化成化合物7的反应中，优选使化合物8与化合物X-CH2-O-P，在适当的溶剂（如甲苯、乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环）中，在适当的碱性（如正丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂）条件下，以及合适的温度（如-30℃~-80℃）下，反应制备化合物7，其中化合物X-CH2-O-P中X未卤素，P为取代或未取代的C1~6烷基，苄基，或苯环上被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C1~6烷基，C1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基，文献Synthesisandconversionsofoxygen-containingunsaturatedorganiccompounds.XLIII.Synthesisandconversionsofsomeacetylenehydroxyethers.Shikhiev,I.A.FromZhurnalOrganicheskoiKhimii,4(2),247-9;1968，公开了类似的反应，其公开的全部内容通过引用结合到本发明中。上述反应中，当P为取代或未取代的C1~6硅烷基（例如三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基），取代或未取代的C1~6的羰基（例如甲酰基，乙酰基，氯甲基乙酰基）时，通常先将化合物8转化成下式化合物（8-1），再由化合物（8-1）与对应的羧酸或烷基硅基（例如，三甲基氯硅，叔丁基二甲基氯硅等）反应，得到化合物7。例如，化合物8在碱性条件下（如甲基锂，正丁基锂或KOH），在合适的溶剂（如THF，乙醚等）与甲醛反应，制备化合物（8-1）；文献Technologicalparametersofsynthesesfrom1-butyn-3-ol（KhimicheskayaPromyshlennostSegodnya(2009),(6),12-16），SynthesiswithTricarbonylironLactoneComplexes（Avail.SORD,OrderNo.1630259.(1989),Nopp.From:Sel.Org.React.Database(SORD)1989）及Preparationoftwoaggressioncontrollingsubstancesinbees（Skatteboel,Lars,ActaChemicaScandinavica,49(7),543-5;1995）公开了类似的制备方法，其公开了的内容通过引用结合到本发明中；。另一方面，本发明还提供一种化合物D的制备方法：所述化合物D是由上述方法制备的化合物A转化成，其中，R1是具有1至4个碳原子的烷基，优先R1是乙基。进一步的，上述方法中，所述的化合物A转化成化合物D的步骤包括，化合物A与化合物B反应，其中，R2选自C1~C10烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，以产生化合物D；优选R1、R2均为乙基；优选化合物A与化合物B在合适的溶剂（如甲苯、四氢呋喃或1,4-二氧六环）中，在合适的碱性（如正丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂）条件，以及适当温度（如-30℃~-80℃）条件下反应，制备得到化合物D；进一步的优选合适的溶剂为四氢呋喃；合适的碱为正丁基锂，以及适当的反应温度为-78℃。更进一步的，本发明提供了一种化合物C的制备方法:，包括以下步骤：（1）使化合物8在碱性条件下转化成化合物7：；（2）化合物7通过还原反应，制备化合物6：，（3）化合物6与化合物5通过脱水缩合，制备化合物4：；（5）化合物4经过环化反应，制备化合物3：；（6）化合物3通过氢化还原，脱去保护基P，并将硝基还原为氨基，得到化合物2：；（7）化合物2与卤代甲酸乙酯反应，得到化合物1：；（8）化合物1经过氧化反应，制备得到化合物A：（9）化合物A与化合物B经过偶联，制备得到化合物C：。其中，P为羟基保护基；优选所述羟基保护基P为取代或未取代的C1~6硅烷基，取代或未取代的C1~6的羰基，取代或未取代的C1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C1~6烷基，C1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基；更进一步的优选，所述羟基保护基P为三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，甲酰基，乙酰基，氯甲基乙酰基，甲基，乙基，丙基，叔丁基，乙氧基乙基，苄基，三苯甲基或对甲氧基苄基。上述方法中，步骤（1）~（9）的反应条件类似化合物D相应合成方法。第三方面，本发明提供了如下式化合物4的制备方法，，包括以下步骤：使化合物6与化合物5通过脱水缩合，得到化合物4：。更进一步的，所述化合物4的制备方法，包括以下步骤：（1）、使化合物8转化成化合物7：；（2）、化合物7通过还原反应，制备化合物6：，（3）、使化合物6与化合物5通过脱水缩合，得到化合物4：；其中，P为羟基保护基；优选所述羟基保护基P为取代或未取代的C1~6硅烷基，取代或未取代的C1~6的羰基，取代或未取代的C1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C1~6烷基，C1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基；更进一步的优选，所述羟基保护基P为三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，甲酰基，乙酰基，氯甲基乙酰基，甲基，乙基，丙基，叔丁基，乙氧基乙基，苄基，三苯甲基或对甲氧基苄基。在另一方面，本发明提供了如下化合物：，其中，P为取代或未取代的C1~6硅烷基，取代或未取代的C1~6的羰基，取代或未取代的C1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C1~6烷基，C1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基；和，其中，R3为H或COOR4；其中R4选自C1~4的烷基，卤素取代的烷基；更进一步的，本发明提供了如下结构的化合物：、、、和；其中，P选自，苄基，对甲氧基苄基，三苯基苄基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基，乙酰基，叔丁基和甲基。更具体的，在一些实施方案中，本发明所提供的化合物A及化合物D的制备方法可用如下反应式表示：。其中，R1是具有1至4个碳原子的烷基，R2选自R2选自C1~C10烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，P为羟基保护基；优选，P为取代或未取代的C1~6硅烷基，取代或未取代的C1~6的羰基，取代或未取代的C1~6烷基，苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基选自：C1~6烷基，C1~6烷氧基，苯基，卤素和硝基；更优选的，P为三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，甲酰基，乙酰基，氯甲基乙酰基，甲基，乙基，丙基，叔丁基，乙氧基乙基，苄基，三苯甲基或对甲氧基苄基；进一步的，优选R1、R2均为乙基，P为苄基。在本文使用或技术人员已经以其他方式知道下列定义和术语。除非另有指明，这些定义适用于整篇说明书和权利要求书。化学名、俗名和化学结构可互换用于描述相同结构。因此，“烷基”的定义用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。本发明所述具有1至4个碳原子的烷基，1至10个碳原子的烷基是例如甲基、乙基、丙基或丁基，C1~6烷基包括直链烷基和支链烷基，例如具有1至4个碳原子的直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基；含有支链的烷基包括异丙基、叔丁基、2-甲基丁基等。所述“烷氧基”是指烷基-O-基团，所述的烷基如上所述。C1~6烷氧基例如，可以是甲氧基，乙氧基，正丙氧基、异丙氧基、丁基氧基或叔丁氧基等。所述“卤素”包括F、Cl、Br和I。本发明所用到的化合物B：，其中，R2选自C1~C10烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，可按照专利CN101511852B和CN101511852B（即专利中的化合物116）公开的具体方法制备获得，这些专利公开的全部内容通过引用结合到本发明。本发明用的化合物5：，可按照下列流程由丙烯醛和硝基甲烷制备化合物5；用无机碱，例如，金属氢氧化物(例如，LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2)、金属碳酸盐(例如，Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、CS2CO3)和丙烯醛在C1-C8醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇和辛醇)或醇的混合物中处理硝基甲烷，得到粗化合物8。为纯化化合物8，通过用选自NaHSO3、KHSO3、Na2S2O5和K2S2O5的金属亚硫酸氢盐试剂处理，使粗化合物8分离为它的金属亚硫酸氢盐9。通过用含有水和与水不溶混的溶剂的双相系统中的低级烷基羰基化合物(例如，乙醛、丙酮、乙醛酸或乙醛酸的盐)和碳酸盐碱(例如，LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3)处理，使亚硫酸氢盐化合物9转化为纯化的化合物8。通过用无机溶剂（例如，CH2Cl2、氯苯、叔丁基甲基醚或甲苯)中的仲胺（例如，哌啶、吡咯烷、哌嗪、二烷基胺和二芳烷基胺）和羧酸（例如，脂族和芳族羧酸）处理，环化化合物8，生成化合物10。使化合物10转化为化合物6有两种方法，本文中称为方法C和方法D。在方法C中，通过使10与Wittig试剂反应，首先使化合物10转化为化合物6A。下列流程中所给出的Wittig试剂中的R8选自C1-C10烷基或芳烷基。再经无机碱或酸催化水解，使化合物6A转化为化合物6。可应用的无机碱包括，但不限于，碱性氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐碱。可应用的酸包括，但不限于，无机和有机酸。方法D中，通过在适当的溶剂或溶剂混合物(例如，烃溶剂包括卤化溶剂、芳族溶剂和含氮溶剂)中，使化合物10与丙二酸反应，使化合物10直接转化为化合物6。在某些实施方案中，溶剂是吡啶或甲苯或它们的混合物。任选地，可引入催化剂(例如，哌啶、吡咯烷、哌嗪、吡啶和三乙胺)，以加速反应。公开号为CN101193880B的专利公开了上述化合物5的具体制备方法，该专利公开的内容通过引用结合到本发明中。本发明提供一种化合物A的改进制备方法，以及化合物C和化合物D的改进制备方法，本发明提供的方法，制备路线短，操作步骤简单，所用到的中间体性质稳定，易于纯化；本发明提供的制备化合物A的方案不需经过将羧酸还原成醛，而是直接将相应的醇（本发明方案中的化合物5）氧化成对应醛，操作安全，避免了现有技术中羧酸先转化成酰氯再通过钯催化剂催化氢化成醛时，需要用到无水的钯炭的苛刻条件；更惊喜的是，本发明中，当羟基保护基P为苄基或取代的苄基时，在脱去醇的保护基P的同时能将硝基还原成氨基，简化反应步骤，节省原料和试剂，降低生产成本。另外，本发明可操作性高，安全性提高，操作简便，收率较高，成本较低，适合工业化生产。具体实施例：以下结合具体实施例对本发明内容及其他方面优点做进一步阐释。实施例1：化合物7的制备于1L三口瓶中依次加入四氢呋喃60mL和浓硫酸10μL，搅拌下再加入化合物8（10g，0.14mol）和六甲基二硅氮烷（11.5g，0.07mol），经氮气置换三次后，升温至60℃回流反应3h。将反应液缓慢冷却至-40℃的同时加入四氢呋喃272mL，控温-30℃以下滴加正丁基锂（正己烷中2.5M，68.5mL，0.17mol），滴完后再控温-30℃以下滴加氯甲基苄醚（26.8g，0.17mol）的甲苯（110mL）溶液，滴完搅拌1h。用水（20mL）淬灭反应，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼后并入滤液，将滤液拉干后经柱层析提纯得到淡黄色液体20.4g，收率：75.25%。1HNMR（400MHz，CDCl3-d1）：δ1.47（d，3H），δ2.86（brs，1H），δ4.19（d，2H），δ4.54-4.66（m，3H），δ7.26-7.36（m，5H）；MS[M+H]+：191。实施例2：化合物6的制备于500mL三口瓶依次加入化合物7（19g，0.1mol）、Lindlar催化剂（5%Pb布毒，1.9g5%Pd/CaCO3，0.018mol）和乙酸乙酯380mL，经氮气置换三次、氢气置换三次后，常压25℃搅拌5h。过滤除去催化剂，乙酸乙酯洗涤滤饼后并入滤液，将滤液拉干得到淡黄色液体18.4g，收率：95.83%。MS[M+H]+：193。实施例3：化合物4的制备于250mL三口瓶中依次加入化合物5（10g，0.05mol）和甲苯50mL，悬浊液冷却至0℃，控温5℃以下缓缓加入N-甲基吗啉（10.5g，0.10mol）和三甲基乙酰氯（6g，0.05mol）的甲苯（25mL）溶液，滴完后0℃搅拌1h。控温5℃以下缓缓加入化合物6（9.6g，0.05mol）的甲苯（40mL）和四氢呋喃（22mL）溶液，随后加入4-二甲基氨基吡啶（0.61g，0.005mol）的四氢呋喃（6mL）溶液，约0℃下搅拌混合液12h。反应完成后加入4NH2SO4（25mL）溶液淬灭反应，升温至不超过25℃搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，分离各层，乙酸乙酯（2*25mL）萃取水层后并入有机层，有机层依次用5%K2CO3溶液（3*30mL）、5%NaCl（3*30mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥后脱去溶剂，得到红棕色液体15.8g，收率：85.18%。1HNMR（400MHz，CDCl3-d1）：δ1.23-1.27（s，1H），δ1.32-1.37（d，3H），δ2.17-2.21（m，1H），δ2.27-2.31（m，1H），δ2.37-2.43（m，2H），δ2.77-2.78（s，2H），δ4.19-4.21（d，2H），δ4.49-4.55（d，2H），δ4.67-4.71（m，1H），δ5.55-5.60（t，1H），δ5.65-5.73（m，2H），δ5.74-5.81（d，1H），δ6.15（s，1H），δ7.26-7.34（m，5H）；MS[M+H]+：372。实施例4：化合物3的制备于250mL三口瓶中依次加入化合物4（10g，0.027mol）和N-甲基吡咯烷酮100mL，经氮气置换三次后，升温至160℃回流反应7h。将反应液冷却至约25℃，加入20mLDBU，搅拌2h。用0.2NH2SO4（500mL）淬灭反应，EA（500mL）萃取，分离各层，EA（3*100mL）洗涤水层后并入有机层，有机层用水洗去N-甲基吡咯烷酮，干燥脱溶后经柱层析提纯得到淡黄色液体7.46g，收率：74.6%。1HNMR（400MHz，CDCl3-d1）：δ0.85-0.90（m，1H），δ1.17-1.22（m，1H），δ1.24-1.29（d，6H），δ1.48-1.63（s，6H），δ4.04-4.18（m，2H），δ4.50-4.53（s，2H），δ4.57-4.61（m，1H），δ5.65-5.67（brs，1H），δ7.26-7.38（m，5H）；MS[M+H]+：372。实施例5：化合物2的制备于150mL氢化釜内依次加入化合物3（4g，0.011mol）、15%氢氧化钯碳（59.6%湿度，1g，）、四氢呋喃100mL和冰醋酸1mL，氮气置换三次、氢气置换三次后，4atm下70℃回流反应6h。将反应液冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液经干燥后脱溶得到类白色固体2.34g，收率：84.08%。MS[M+H]+：254。实施例6：化合物1的制备 于500mL三口瓶中依次加入化合物2（25.3g，0.1mol）和四氢呋喃250mL，氮气置换三次，加入三乙胺（18.2g，0.18mol），降温至-20℃，控温-17℃以下滴加氯甲酸乙酯（11.9，0.11mol）的THF（50mL）溶液，滴完后-20℃搅拌1h。反应完成后，加入12%H2SO4（250mL），DCM（250mL）萃取，分离各层，DCM（150mL*2）洗涤水层后并入有机层，有机层依次用12%H2SO4、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶后得到类白色固体27.3g，收率84%。MS[M+H]+:326。实施例7：化合物I的制备于100mL三口瓶中依次加入DMSO（0.9g，11.06mmol）和二氯甲烷20mL，氮气置换三次，降温至-78℃，控温-78℃以下滴加草酰氯（1.1g，8.30mmol）的DCM（10mL）溶液，滴完后在-78℃搅拌5min。再控温-78℃以下滴加化合物1（1.5g，4.61mmol）的DCM（20mL）溶液，滴完后在-78℃搅拌2h。反应完成后用三乙胺（2.2g，22.13mmol）淬灭反应，加入水（50mL）,EA（50mL）萃取，分离各层，EA（20mL*2）洗涤水层后并入有机层，有机层经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥后脱溶得到白色固体1.2g，收率：80.5%。1HNMR（400MHz，CD3CN-d3）：δ0.92-1.03（m，2H），δ1.20（m，6H），δ1.27（d，3H），δ1.54（qd，1H），δ1.82（dt，2H），δ1.93（d，2H），δ2.50（dt，1H），δ2.67（m，2H），δ3.43（qt，1H），δ4.03（q，2H），δ4.69（m，1H），δ5.42（br，1H），δ9.74（d，1H）；MS[M+H]+：324。实施例8：化合物C的制备于100mL三口瓶中依次加入化合物B（13g，0.04mol）和四氢呋喃30mL，将反应液降温至-20℃以下，缓慢滴加二异丙基氨基锂（2M，20mL）,氮气置换三次，-20℃搅拌1h得到溶液a。于另一100mL三口瓶中依次加入化合物I（10g，0.03mol）和四氢呋喃75mL，搅拌30min得到溶液b。控温-20℃以下将溶液b缓缓加入溶液a中，加完后-20℃搅拌1h。加水（20mL）淬灭反应，将反应液升温至0℃，用25%H2SO4（11mL）调节pH至7左右。反应液继续升温至20℃并用乙酸乙酯（100mL）、水（70mL）稀释。分离各层，乙酸乙酯（50mL）萃取水层后并入有机层，有机层干燥脱溶得到类白色固体。将此类白色固体用乙醇溶解，于35~40℃下加入一粒晶种使化合物C结晶析出，再降温至0℃搅拌1h，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤后置于真空干燥箱内50℃干燥，得到白色固体12.7g，收率83%。1HNMR（400MHz，CDCl3-d1）：δ0.84（m，1H），δ0.98（m，1H），δ1.14（t，3H），δ1.19（m，4H），δ1.30（d，3H），δ1.76（m，4H），δ2.33（m，2H），δ2.66（m，1H），δ3.29（m，1H），δ3.95（dd，2H），δ4.85（dd，1H），δ6.58（d，1H），δ6.68（dd，1H），δ7.08（d，1H），δ7.25（dt，1H），δ7.51（d，1H），δ7.55（m，1H），δ7.61（d，1H），δ7.64（d，1H），δ8.10（dd，1H），δ8.88（d，1H）；MS[M+H]+：493。实施例9：由化合物8制备化合物21）、化合物（7-1）的制备：于1L三口瓶中依次加入无水乙醚60mL，搅拌下再加入化合物8（10g，0.14mol）和六甲基二硅氮烷（11.5g，0.07mol），经氮气置换三次后，升温至60℃回流反应3h。将反应液缓慢冷却至-40℃的同时加入无水乙醚272mL，控温-30℃以下滴加CH3OCH2Cl（正己烷中2.5M，68.5mL，0.14mol），滴完后再控温-30℃以下滴加氯甲基乙醚（26.8g，0.17mol），反应结束后，用水（20mL）淬灭反应，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼后并入滤液，将滤液拉干后经柱层析提纯得到淡黄色液体，为化合物（7-1）收率：77.25%。MS[M+H]+：129。2）、化合物（3-1）的制备：可参考实施例2~4的方法由化合物（7-1）经过三步反应制备化合物（3-1）。3）、由化合物（3-1）制备化合物2：于150mL氢化釜内依次加入化合物（3-1）（0.011mol）、15%氢氧化钯碳（59.6%湿度，1g，）、四氢呋喃100mL和冰醋酸1mL，氮气置换三次、氢气置换三次后，4atm下70℃回流反应6h。将反应液冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液经干燥后脱溶得到类白色固体2.4g，收率：82%；将上述类白色固体(2.4g，0.01mol)加入到二氯甲烷溶液中，然后慢慢滴加三氯化硼，于-4~7℃反应，反应结束后，过滤，干燥，得到类白色固体，即为化合物2，收率97%。实施例10由化合物8制备化合物(8-1)将100ml的化合物8（71.5mmol）的THF溶液冷却到-50℃，慢慢加入62.5ml2.29M（143mmol）甲基锂的乙醚溶液，搅拌约20min，慢慢加入甲醛（71.5mmol），搅拌1h后，于0℃过夜，然后倒入预先冷冻到0℃的100ml饱和NH4Cl（aq）中，随后加入饱和氯化钠，乙醚萃取（6*60ml），硫酸镁干燥，浓缩，得到目标化合物（8-1）。实施例11由化合物（8-1）制备化合物21）、由化合物（8-1）制备化合物（7-2）：于250mL三口瓶中依次加入化合物（8-1）（10.0g，0.1mol）和乙腈80mL，氮气保护，降温至-10℃，滴加乙酸酐（10.2，0.1mol），滴完后-10℃搅拌6h。反应完成后，加入7%NaHCO3（250mL），TBME（250mL）萃取，分离各层，TBME（150mL*2）萃取水层后并入有机层，有机层依次用7%NaHCO3、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶后得到化合物（7-2）9.95g，收率70%，MS[M+H]+:143。2）由化合物（7-2）制备化合物（3-2）：按照实施例2~4方法由化合物（7-2）经过三步反应制备化合物（3-2）。3）、由化合物（3-2）制备化合物2：于250mL氢化釜内依次加入化合物3-2（8.0g，0.025mol）、15%氢氧化钯碳（59.6%湿度，2g，）、四氢呋喃100mL和冰醋酸1mL，氮气置换三次、氢气置换三次后，4atm下70℃回流反应12h。将反应液冷却至室温，过滤除去催化剂，浓缩至50mL，加入3N氢氧化钠水溶液，室温下搅拌2h,叔丁基甲基醚（250ml*2）萃取,无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物（2）4.76g,收率：76.0%，MS[M+H]+：254。实施例12由化合物（8-1）制备化合物21）、由化合物（8-1）制备化合物（7-3）：于250mL三口瓶中依次加入化合物（8-1）（10.0g，0.1mol）和乙腈80mL，氮气保护，降温至-10℃，滴加叔丁基二甲基氯化硅（15.1，0.1mol），滴完后-10℃搅拌5h。反应完成后，加入7%NaHCO3（250mL），TBME（250mL）萃取，分离各层，TBME（150mL*2）萃取水层后并入有机层，有机层依次用7%NaHCO3、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶后得到化合物（7-3）15.65g，收率73%，MS[M+H]+:215。2）由化合物（7-3）制备化合物（3-3）：按照实施例2~4方法由化合物（7-3）经过三步反应制备化合物（3-3）。3）、由化合物（3-3）制备化合物2：于250mL氢化釜内依次加入化合物3-2（8.0g，0.02mol）、15%氢氧化钯碳（59.6%湿度，2g，）、四氢呋喃100mL，氮气置换三次、氢气置换三次后，4atm下70℃回流反应12h。将反应液冷却至室温，过滤除去催化剂，浓缩至50mL，加入1N四丁基氟化铵水溶液，室温下搅拌1h,叔丁基甲基醚（250ml*2）萃取,无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物（2）4.10g,收率：81.0%，MS[M+H]+：254。虽然本发明已经结合上文给出的具体实施例方案进行了描述，但其许多改变、修改和变化对于本领域普通技术人员是显而易见的。所有这些改变、修改和变化都落入本发明的精神和范围内。