本发明属于药物合成领域，涉及药物化合物的制备方法，特别涉及一种糖皮质激素受体激动剂糠酸氟替卡松的制备方法。
背景技术：
糖皮质激素具有抗炎特性，可广泛用于治疗炎性疾病，如哮喘和鼻炎。美国专利US4335121公开了6α,9α-二氟-17α-(1-氧代丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯(通用名称为氟替卡松丙酸酯)及其衍生物，WO2002/012265公开了一个新的氟替卡松衍生物，即氟替卡松糠酸酯或糠酸氟替卡松，结构式如下：
糠酸氟替卡松(Ⅰ)的化学名为：6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯，是由葛兰素史克开发的一种糖皮质激素受体激动剂，2007年4月于美国上市糠酸氟替卡松鼻喷雾剂型，商品名为适应症为过敏性鼻炎，此后产品于欧洲多国及日本也相继上市，2014年商品名为的糠酸氟替卡松鼻喷雾剂于中国上市。2013年5月于美国上市糠酸氟替卡松与三氟甲磺酸维兰特罗联用粉吸入剂型，商品名为BREO适应症为哮喘。2014年8月于美国上市糠酸氟替卡松粉吸入剂型，商品名为ARNUITY适应症为哮喘。
以下列举了化合物Ⅰ的两种制备方法，其中方法一：
G.H.Phillipps等，(1994)Journal of Medicinal Chemistry,37,3717-3729公开的制备方法如下：
化合物Ⅴ经高碘酸氧化得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ与2-呋喃甲酰氯反应的得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ与N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯反应并重排得到化合物Ⅷ；化合物Ⅷ水解得硫代羧酸化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与氟甲基化试剂反应得目标化合物Ⅰ糠酸氟替卡松。
方法二：
葛兰素史克公司在WO2002/012265公开的制备方法如下：
化合物Ⅳ为原料，与至少2摩尔量的2-呋喃甲酰氯反应得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与有机伯胺或仲胺碱反应，除去与硫原子相连的呋喃甲酰基部分，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与氟甲基化试剂，优选溴氟甲烷反应得到目标化合物Ⅰ糠酸氟替卡松。该方法在均相体系反应，不分离化合物Ⅱ及Ⅳ，通过一锅法得到最终产物Ⅰ。
上述合成方法中，中间步骤会产生较多的副产物，尤其是中间体Ⅱ不稳定，并且很难提纯，若不经精制进行下一步反应，导致杂质残留在终产物糠酸氟替卡松中，需精制数次才能除去，增加精制难度，影响收率。
技术实现要素：
一方面，本发明提供了一种式Ⅱ化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在碱和醇类溶剂的存在下，式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物；
(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合，分离出水相，然后酸调节
水相的pH值至固体析出，分离所得的固体。
其中，步骤(1)中所述的碱包括无机碱和有机碱，可以列举的例子包括但不限于三乙胺、吗啡啉、脲、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、K2CO3，在一些实施方案中，所述的碱为K2CO3；所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇，在一些实施方案中，所述的有机溶剂为甲醇。在本发明的一个实施方案中，所述的碱为K2CO3，有机溶剂为甲醇。在一些实施方案中，反应温度为30-60℃，在一些优选的实施方案中，反应温度为40-45℃。
步骤(2)中，所述的无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯，在一些实施方案中，所述的无机碱为碳酸钠；所述的酯类溶剂包括《实用溶剂手册》中列举的溶剂，可以列举的例子包括但不限于甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸戊酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸苄酯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯，在一些实施方案中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；所述的酸包括无机酸和有机酸，可以列举的例子包括但不限于盐酸、硫酸、甲酸、乙酸，在一些实施方案中，所述的酸为盐酸。在一些实施方案中，用酸调节水相的pH值至固体完全析出，然后再分离所得的固体。可选的，进一步干燥分离所得的固体。
另一方面，本发明提供了一种糠酸氟替卡松的制备方法，包括如下步骤：
(1)在碱和醇类溶剂的存在下，式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物；
(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合，分离出水相，然后酸调节水相的pH值至固体析出，分离所得的固体；
(3)步骤(2)所得的固体转变为糠酸氟替卡松。
其中，步骤(1)中所述的碱包括无机碱和有机碱，可以列举的例子包括但不限于三乙胺、吗啡啉、脲、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、K2CO3，在一些实施方案中，所述的碱为K2CO3；所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇。在一些实施方案中，所述的有机溶剂为甲醇。在本发明的一个实施方案中，所述的碱为K2CO3，有机溶剂为甲醇。在一些实施方案中，反应温度为30-60℃；在一些优选的实施方案中，反应温度为40-45℃。
步骤(2)中，所述的无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯，在一些实施方案中，所述的无机碱为碳酸钠；所述的酯类溶剂包括《实用溶剂手册》中列举的溶剂，可以列举的例子包括但不限于甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸戊酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸苄酯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯，在一些实施方案中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；所述的酸包括无机酸和有机酸，可以列举的例子包括但不限于盐酸、硫酸、甲酸、乙酸，在一些实施方案中，所述的酸为盐酸。在一些实施方案中，用酸调节水相的pH值至固体完全析出，然后再分离所得的固体。可选的，进一步干燥分离所得的固体。
步骤(3)中，可按照本领域公知的方法来制备。例如使用酮类、酰胺类为溶剂，包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、丙酮或丁酮，在一些实施方案中以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂；在碱(例如Na2CO3)的存在下，发生氟甲基化反应，例如与氟溴甲烷发生氟甲基化反应，得到糠酸氟替卡松；在一些实施方案中，氟溴甲烷的用量为化合物II的0.9-1.2倍，反应温度为-20-0℃，最优选-15--5℃。
本文中，式Ⅷ化合物可按照本领域公知的方法来制备。可以列举的一个例子为：以酮类、酯类或卤代烷烃为溶剂，如乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、甲基乙基酮或二氯甲烷，优选2-丁酮，以及三乙胺和碘化钠的存在下，化合物Ⅶ(6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸)与N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯反应，得到化合物Ⅷ(6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-N,N-二甲基氨基甲酰基酯)，其中N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯的用量为化合物Ⅶ的2-3倍，反应温度为0-30℃，优选15-20℃。
本发明由化合物Ⅷ制备化合物Ⅱ时除了得到式Ⅱ化合物外，还会产生副产物Ⅸ，结构式如下，因此本文所述的“含式Ⅱ的混合物”包括式Ⅱ化合物、式Ⅸ化合物(其中R与所使用的醇类溶剂相对应，例如醇类溶剂为甲醇时，则R为甲基；醇类溶剂为乙醇时，R为乙基)，可选的，还包括未反应完全的式Ⅷ化合物。在本发明的一些实施方案中，所述的“含式Ⅱ的混合物”包括式Ⅱ化合物、式Ⅸ-1化合物，可选的，还包括未反应完全的式Ⅷ化合物。
“含式Ⅱ的混合物”若不经精制除杂直接进行下一步反应，将会导致目标产物糠酸氟替卡松粗品较难提纯，影响最终收率。本发明步骤(1)得到含化合物Ⅱ的粗品，粗品中除了杂质Ⅸ外还有未反应完全的原料式Ⅷ化合物，使用步骤(2)的纯化方法精制中间体Ⅱ的粗品，显著降低了杂质的含量。在一些实施方案中，中间体Ⅱ的粗品中式Ⅸ化合物和式Ⅷ化合物的含量均由未精制前的1.0％以上降低至精制后的痕量，显著降低了终产物糠酸氟替卡松中杂质的残留，从而降低最终粗品的精制难度，显著增加了糠酸氟替卡松的纯度，保障了用药的安全性。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例1：
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-N,N-二甲基氨基甲酰基酯的制备
将2-丁酮(3.33L)加至10L圆底玻璃烧瓶中，搅拌下加入化合物Ⅶ(222g，0.453mol)， 控制温度在10～20℃搅拌均匀后滴加三乙胺(190mL，1.359mol)；10min后加入N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯(140g，1.133mol)，再10min后加入碘化钠(81.5g，0.544mol)水溶液；15℃～20℃下搅拌5h，TLC监测至反应完全。反应液中加入N,N-二甲基乙酰胺(1.78L)，搅拌10min后滴加预先冷却至5℃以下的纯化水，滴毕0℃～10℃搅拌1.0h，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，抽滤，所得湿品于45℃±3℃鼓风干燥12h，得白色固体227.5g(即中间体Ⅷ)，收率87.0％。
实施例2：
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸的制备
将无水甲醇(2.195L)加至3L圆底玻璃烧瓶中，依次加入中间体Ⅷ(219.5g，0.38mol)和碳酸钾(157.6g，1.14mol)，N2保护下控制温度在40～45℃搅拌4.0h，TLC监测至反应完全。在10L三口瓶中，将反应液加至预冷至0～5℃的纯化水中，控制温度在0～10℃下缓慢加入2mol/L盐酸(0.222L盐酸/1.11L水)，0～10℃搅拌1.0h，抽滤，固体用纯化水洗涤，抽滤，所得粗品经HPLC分析，纯度≥96％，杂质Ⅸ和Ⅷ所占比例分别大于1.2％和1.0％。
将粗品搅拌下加入到Na2CO3(51g，0.475mol)水溶液中，加乙酸乙酯搅拌溶解，15min后分液，水相加乙酸乙酯搅拌15min后分液。水相转移至10L三口瓶中，搅拌下加入预先冷却至5℃以下的纯化水，控温在0～10℃缓慢滴加2mol/L盐酸(0.222L盐酸/1.11L水)，0～10℃搅拌1.0h，抽滤，固体用纯化水洗涤，所得湿品于45℃±3℃减压干燥24h，得白色固体157.0g，收率81.6％，HPLC分析纯度大于98.5％，杂质Ⅸ和Ⅷ均降低至痕量。
实施例3：
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸的制备
将中间体Ⅷ(1.00g，1.73mmol)及磷酸钾(1.10g,5.20mmol)溶于10mL无水甲醇中； N2保护下，控温40～45℃搅拌4.0h至中间体Ⅷ反应完；将反应液加至25mL预冷纯化水中，搅拌下滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液；抽滤，水洗得到中间体Ⅱ粗品。粗品加入碳酸钠(0.5g)/纯化水(11mL)的混合溶液中，加入4mL乙酸乙酯搅拌溶清后分液，水相再用4mL乙酸乙酯搅拌洗涤，分液得到的水相滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液，抽滤，水洗，45℃减压干燥得20.68g白色固体，收率77.5％，纯度大于98.5％。
实施例4：
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸的制备
将中间体Ⅷ(1.00g，1.73mmol)及磷酸钠(0.85g,5.20mmol)溶于10mL无水甲醇中；N2保护下，控温40～45℃搅拌4.0h至中间体Ⅷ反应完；将反应液加至25mL预冷纯化水中，搅拌下滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液；抽滤，水洗得到中间体Ⅱ粗品。粗品加入碳酸钠(0.5g)/纯化水(11mL)的混合溶液中，加入4mL乙酸乙酯搅拌溶清后分液，水相再用4mL乙酸乙酯搅拌洗涤，分液得到的水相滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液，抽滤，水洗，45℃减压干燥得20.63g白色固体，收率70.7％，纯度大于98.5％。
实施例5：
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸的制备
将中间体Ⅷ(1.00g，1.73mmol)及甲醇钠(0.28g,5.20mmol)溶于10mL无水甲醇中；N2保护下，控温40～45℃搅拌4.0h至中间体Ⅷ反应完；将反应液加至25mL预冷纯化水中，搅拌下滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液；抽滤，水洗得到中间体Ⅱ粗品；粗品加入碳酸钠(0.5g)/纯化水(11mL)的混合溶液中，加入4mL乙酸乙酯搅拌溶清后分液，水相再用4mL乙酸乙酯搅拌洗涤，分液得到的水相滴加8.6mL的2mol/L盐酸溶液，抽滤，水洗，45℃减压干燥得 20.65g白色固体，收率74.1％，纯度大于98.5％。
实施例6：
6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯制备
将N,N-二甲基甲酰胺(1.278L)加至3L三口反应瓶中，搅拌下加入实施例2最终制备得到的式Ⅱ化合物，降温至-15～-5℃，加入碳酸钠(89.0g，0.84mol)，搅拌15min后加入氟溴甲烷(17.7-17.8mL，0.0985-0.0990mol)，控温-15～-5℃搅拌3.0h，TLC监测至反应完全。将反应液转移至10L三口瓶中，搅拌下加入纯化水，析出白色固体，控温15～25℃搅拌30min，抽滤，固体用纯化水洗涤，抽滤，所得湿品于45±3℃减压干燥12h得白色固体164.5g(即糠酸氟替卡松粗品)，HPLC未检索到粗品中含有杂质Ⅸ和Ⅷ。
在3L圆底玻璃烧瓶中，加入2-丁酮(1.55L)，搅拌下加入糠酸氟替卡松粗品，于70℃～80℃下溶清，加入活性炭(15.5g)后继续搅拌15min，趁热抽滤，滤液转移至圆底玻璃烧瓶中，自然降温搅拌1.5h后于-10～0℃搅拌析晶24h，抽滤，滤饼用预先冷却至5℃以下的丁酮(155mL)淋洗，所得湿品于45±3℃减压干燥12h，得白色固体135.9g，参照上述方法，精制第二次，得白色固体122.58g，精制总收率79.08％，产品纯度大于99.5％。
实施例7(比较例)
按照实施例6相同的方法，实施例2制备得到的粗品用于制备糠酸氟替卡松，所得糠酸氟替卡松粗品中，经HPLC检测，杂质Ⅸ和Ⅷ所占比例为约0.8％-1.0％。
在3L圆底玻璃烧瓶中，加入2-丁酮(1.55L)，搅拌下加入糠酸氟替卡松粗品，于70℃～80℃下溶清，加入活性炭(15.5g)后继续搅拌15min，趁热抽滤，滤液转移至圆底玻璃烧瓶中，自然降温搅拌1.5h后于-10～0℃搅拌析晶24h，抽滤，滤饼用预先冷却至5℃以下的丁酮(155mL)淋洗，所得湿品于45±3℃减压干燥12h，得白色固体141.2g，参照上述方法，精制第二次，得白色固体121.9g，精制总收率75.6％，产品纯度98.6％，其中杂质Ⅸ和Ⅷ所占比例分别为0.53％和0.31％。