本发明属于医药化工领域，具体涉及以富马酸与甲醇为原料，在盐酸催化下合成富马酸二甲酯(Dimethyl fumarate)的方法。
背景技术：
作为一组重要的转录因子，NF-k B(Nuclear factor-kappa B，NF-k B)在生命活动中与疾病发生中的重要作用，已越发引人瞩目[1]。现代研究表明，许多重大疾病的发生和发展都与NF-k B有着密切关系[2]。
NF-k B是促炎症基因表达的枢纽之一，可诱导细胞因子、趋化因子、粘附因子、基质金属蛋白酶(MMP)、环加氧酶2(Cyclooxy-genase2，cox2)和诱导性一氧化氮合酶的表达。在许多炎性疾病中NF-k B皆可激活，如类风湿性关节炎、炎性手腕疾病和哮喘。
NF-k B抗凋亡、促细胞增殖和免疫激活功能是导致正常细胞恶变的潜在因素。在一些肿瘤细胞中已发现NF-k B的持续激活，如：HTLV-1中的TAX原蛋白可激活IKK复合物，引起原发性人急性淋巴瘤细胞中NF-k B蛋白表达升高；与肿瘤发生相关染色体的转位、缺失、突变影响编码NF-k B和IkB的基因；饮食过程中摄取的致癌物引起胃和小肠上皮细胞DNA损伤，通常会被p53介导的凋亡所排除，否则也将可能导致NF-k B激活。
NF-k B活化在危重病中的作用研究表明，多种炎症介质基因的启动子和增强子中存在一个或多个kB序列，如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、G-CSF、GM-CSF、ICAM-1、VCAM-1(血管细胞粘附分子)、ELAM-1(内皮细胞白细胞粘附分子)等。活化的NF-kB则参与它们的基因表达。而这些介质在危重病如ARDS的发病中起着重要的作用。NF-k B活化对细胞因子产生的重要性在体外实验中已得到公认，近几年来有关NF-k B在ARDS发病中的作用的研究也取得了许多可喜的成果。Blackwell等通过腹腔内注射内毒素的方法制作的SD大鼠中性粒细胞性肺炎模型，并采用凝胶电泳迁移率改变法(EM-SA)检测肺泡灌洗液中NF-k B的活性，发现在正常状态下核蛋白中仅有少量的NF-k B，而注射内毒素后1h NF-k B活性显著增强，其高峰出现在给药后2.5h，7h后又回复正常水平。Blackwell随后在内毒素作用小鼠后，肺泡巨噬细胞和肺组织中均可检测到高活性的NF-k B。而Schwartz等亦采用EMSA法检测ARDS患者肺泡灌洗液中几种转录因子NF-k B、CREB、SP-1、AP-1活化情况，结果显示，与对照组相比，只有NF-k B出现了变化，其活性显著增高。从以上研究可以看出，NF-k B的活化与ALI/ARDS的发病密切相关。因此早期应用拮抗NF-k B活 化的药物，对控制ALI/ARDS等全身急性炎症反应过程中炎性介质的失控性释放，改善病情和预后，可望起到积极的作用。
有关富马酸二甲酯(Dimethyl fumarate，DMF)作用机制最普遍的说法是，其可通过调节细胞的氧化还原系统而影响胞内硫醇水平，导致还原型谷胱甘肽水平升高，从而抑制NF-k B易位进入胞核，而进入胞核的NF-k B减少，致使免疫系统细胞和内皮细胞中可调节炎症细胞因子、趋化因子和黏附分子级联反应的NF-k B依赖型基因表达下调。
富马酸二甲酯肠溶胶囊于2013年3月获得FDA批准在美国上市销售，并先后获准在欧盟、加拿大等地上市销售，用于多发性硬化病(MS)的治疗。原研公司Biogen Idec公司的富马酸二甲酯原料药的生产工艺(专利号WO2012170923A，CN103649041A)是用硫酸做催化剂，收率只能达到73％。
专利CN101318901A的合成方法是用甲基磺酸亚铈为催化剂，需要先合成出甲基磺酸亚铈，再生产富马酸二甲酯，工艺需要二步。
专利CN 1103398A的合成方法是用马来酸酐为原料，在催化剂作用下与甲醇先酯化，然后再异构化生成富马酸二甲酯，产品中会有顺式异构体杂质，工艺也需要二步。
技术实现要素：
本发明相对于现有技术，尝试用磷酸、硝酸、盐酸等不同于硫酸的无机酸来催化反应，发现其他无机酸反应不理想，意外地发现采用盐酸做催化剂的生产工艺能制备生产出高纯度的富马酸二甲酯，收率能达87％，只需一步合成，工艺简单，且原料便宜。
本发明具体技术方案如下：
一种富马酸二甲酯的合成方法，以富马酸、甲醇为原料，在浓盐酸存在下发生酯化反应得到富马酸二甲酯。
合成路线如下：
上述的合成方法，酯化反应中富马酸：甲醇：浓盐酸的摩尔比为1：20～50：0.10～0.30。
上述的合成方法，酯化反应结束后，可以常压或减压蒸出一部分甲醇，以提高产品收率。
上述的合成方法，还包括对富马酸二甲酯进行精制的步骤。可在酯化反应结束后， 先常压或减压蒸出一部分甲醇再进行重结晶。精制反应经重结晶得到的母液，不需要蒸馏，直接做为反应液，可为下次反应用。
上述的合成方法，酯化反应时间为1～10小时，优选2～6小时；酯化反应温度为40～68℃，优选50～68℃。
上述的合成方法，优选酯化反应和精制反应析晶温度是0～30℃。
本发明所述的合成方法中的各个步骤在是在同一反应器中实施的，即一步法。
本发明所述合成方法，酯化反应使用精制母液和甲醇来做酯化原料和溶剂时，投料量和生产工艺不受影响。
具体的，本发明的实施方案为：
(1)将富马酸、甲醇、浓盐酸(以HCl计)投料摩尔比按1：20～50：0.10～0.30混和，在40～68℃优选为50～68℃反应，反应时间为1～10小时，优先为2～6小时，反应达终点，HPLC检测反应液产品纯度为93～95％。
(2)将上述的反应混合物常压蒸馏出一定体积的含水甲醇后，冷却至0～30℃，过滤得到富马酸二甲酯粗品。
(3)粗品经25度真空干燥后，加入甲醇，加热至回流，冷却至0～30℃析晶，过滤得富马酸二甲酯精制品。
本发明的主要优点是：
1.富马酸、甲醇和浓盐酸均是大宗化工新产品，原料来源容易。
2.主要反应及产品精制可在同一反应器中实施。
3.反应器中精制反应结晶得到的产品富马酸二甲酯纯度≥99.99％，为高纯新产品。
4.过量的甲醇起到反应物、反应溶液及结晶溶剂三者的作用。
5.酯化反应使用精制母液和甲醇来做酯化原料和溶剂时，产品纯度≥99.99％，为高纯新产品。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，该实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
下面结合具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1
在2L玻璃反应瓶中加入甲醇(726.5g，22.67mol)开启搅拌，依次加入富马酸(50.6g，0.44mol)、磷酸(9.86g，0.10mol)，加热至50～60℃，反应6小时，反应液HPLC监测富马酸二酯纯度：56％，富马酸一甲酯：32％，富马酸：12％，反应不完全。降温冷却至0～10℃析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，抽干后25℃减压干燥得到28.4g淡黄色结晶性产品，收率44.78％。反应液HPLC监测富马酸二酯纯度：73％，富马酸一甲酯：8％，富马酸：19％。
实施例2
在50L玻璃反应釜中抽入甲醇(16.59Kg，517.96mol)开启搅拌，依次加入富马酸(3.006Kg，25.90mol)、盐酸(510.40g，5.18mol)，加热至50～55℃，反应6小时，加热蒸馏出部分含水甲醇，降温冷却至0～10℃析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，抽干后25℃减压干燥得到3.623Kg白色结晶性产品，收率97.05％。粗品HPLC监测纯度及水份，粗品直接投入下一步精制。
富马酸二甲酯的精制
在50L玻璃反应釜中抽入9.539Kg甲醇，开启搅拌，加入3.623Kg粗品，加入于甲醇中，升温搅拌溶解，回流一小时，降温至10～25℃析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，25℃减压干燥，得到3.248Kg白色结晶性产品。收率87.1％。
实施例3
在50L玻璃反应釜中抽入甲醇(23.795Kg，742.66mol)开启搅拌，依次加入富马酸(3.014Kg，25.97mol)、盐酸(255.88g，2.60mol)，加热至60～68℃，反应2小时，加热蒸馏出部分含水甲醇，降温冷却至5～15℃析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，抽干后25℃减压干燥得到3.652Kg白色结晶性产品，收率97.57％。粗品HPLC监测纯度及水份，粗品直接投入下一步精制。
富马酸二甲酯的精制
在50L玻璃反应釜中抽入9.590Kg甲醇，开启搅拌，加入3.818Kg粗品，加入于甲醇中，升温搅拌溶解，回流一小时，降温至20～30℃析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，25℃减压干燥得到3.267Kg白色结晶性产品。收率87.3％。
实施例4
在50L玻璃反应釜中抽入甲醇(48.348Kg，1509.00mol)开启搅拌，依次加入富马酸(3.503Kg，30.18mol)、盐酸(892.19g，9.05mol)，加热至50～60℃，反应3小时，加热蒸馏出部分含水甲醇，降温冷却至10～20℃析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，抽干后25℃减压干燥得到4.215Kg白色结晶性产品，收率96.91％。粗品HPLC监测纯度及水份，粗品直接投入下一步精制。
富马酸二甲酯的精制
在50L玻璃反应釜中抽入9.590Kg甲醇，开启搅拌，加入4.032Kg粗品，加入于甲醇中，升温搅拌溶解，回流一小时，降温至20～30℃析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，25℃减压干燥得到3.776Kg白色结晶性产品。收率86.8％。
晶型：如下表实施例2、实施例3和实施例4所得产品通过X-射线粉末衍射图表征，其包含(原研片)中包含的度2θ(±0.05度2θ)的波峰，为同一晶型化合物。
表
注：原研片有辅料的影响。
从前面的描述中，本领域的技术人员可容易地确定本发明的基本特征，并且在不背离本发明精神和范围的前提下，可对本发明做各种变化和修改使其适应于各种用途和条件而没有过度的实验。本文引用的所有专利、专利申请和出版物通过引用以其整体并入本文。