本发明涉及一种化合物的精制工艺领域,具体是一种氟米龙精制工艺。
背景技术:
氟米龙是非常有用的一类糖皮质激素药物,氟米龙抗炎作用很好,可以用于皮肤、眼睛等部位,广泛应用于皮炎、湿疹、炎症性眼疾。文献AnnOphthalmol.1975,(1):139-42指出病人眼部使用氟米龙和地塞米松的临床研究显示,氟米龙对眼压的影响比地塞米松小。氟米龙很好的抗炎作用,在医学上,特别是眼科上有重要的应用。
氟米龙的合成路线有很多种,比如专利US2864838、CN101397325A、Tetrahedron,2009,65,8493-8496,但是关于氟米龙的精制方法报道较少,目前主要有以下两种:方法一:在丙酮中重结晶,见专利中国专利CN101397325A;2.方法二:在丙酮和正己烷中重结晶,见国外专利US2864838。
根据实验证明以上重结晶方法都存在其局限性。根据BP2008和USP37要求,氟米龙纯度要求大于99%,单杂小于0.5%,以上方法很难达到要求。此外,根据国药食药监注[2005]106号文件附件3《化学药物杂质研究的技术指导原则》对于原料药的有关物质进行了规定,没有依据的有关物质含量不得超过0.15%,如果超过这个标准,需要对相应的有关物质进行安全性研究,该研究涉及到有关物质的结构确认,药理毒理实验等等大量的工作,将会无形中增加了仿制原料药的成本和难度。此步骤也是仿制药面临的关键问题,由此可见重结晶的优化对于药物仿制有着重要的作用,也是减少成本和难度对简单易行的办法。
技术实现要素:
为解决上述背景技术中提出的氟米龙重结晶方法存在的问题,本发明提出了一种氟米龙的精制工艺,解决了氟米龙的杂质问题,使得氟米龙的有关物质不仅完全符合英国药典BP2008和美国药典USP36中的要求,即纯度大于99%、单杂小于0.5%,而且可以保证已知单杂小于0.15%,总杂小于0.1%。
为了达到上述目的,本发明采用如下技术方案:一种氟米龙精制工艺,具体工艺步骤如下:
(1)将100g的氟米龙粗品溶解于400-500mL的酰胺类有机溶剂中的一种或者几种溶剂中,搅拌加热至80-90℃,保持0.5h;
(2)缓缓加入1-2L的醇类溶剂,整个加入过程温度保持在60-75℃范围内,,加毕保持0.5h后,降温至0-5℃并保持,结晶12h;
(3)过滤后,干燥得到类白色晶体氟米龙精品。
所述步骤(1)中的氟米龙粗品纯度为97-98%;
所述步骤(1)中的酰胺类有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N,N-二乙基甲酰胺,N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种;
所述步骤(2)中的醇类溶剂选自甲醇,乙醇,异丙醇,正丁醇中的一种或几种。
与现有技术相比,本发明达到的有益效果:
1.本发明解决了氟米龙精制中的杂质问题,使得氟米龙的有关物质不仅完全符合英国药典BP2008和美国药典USP36中的要求,即纯度大于99%,单杂小于0.5%;而且可以保证已知单杂小于0.15%,总杂小于0.1%,比之药典要求有很大的提高。
2.不仅解决了困扰已久的杂质难题,而且更加提高了对纯度的保证,本发明提供了一种氟米龙的精制工艺,具有易操作,易于工业化,收率较高等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1:
将100g氟米龙粗品(97%)加入400mL N,N-二甲基甲酰胺,搅拌加热至80-90℃,保持0.5h,全溶后,缓缓加入1L的无水甲醇,整个加入过程温度保持在60-70℃范围内,加毕,保持0.5h,降温至0-5℃,保持0-5℃结晶12h,过滤得到类白色晶体氟米龙精品,干燥得到30g氟米龙精品(纯度99.55%、已知单杂0.14%,总杂0.09%)。
实施例2:
将100g氟米龙粗品(97%)加入400mL N,N-二甲基甲酰胺,搅拌加热至80-90℃,保持0.5h,全溶后,缓缓加入1L的无水乙醇,整个加入过程温度保持在70-75℃,加毕,保持0.5h,降温至0-5℃,保持0-5℃结晶12h,过滤得到类白色晶体氟米龙精品,干燥得到35g(纯度大于99.62%、已知单杂0.13%,总杂0.08%)。
实施例3:
将100g氟米龙粗品(98%)加入400mL N,N-二甲基甲酰胺,搅拌加热至80-90℃,保持0.5h,全溶后,缓缓加入1L的异丙醇,整个加入过程温度保持在70-75℃,加毕,保持0.5h,降温至0-5℃,保持0-5℃结晶12h,过滤得到类白色晶体氟米龙精品,干燥得到25g(纯度大于99.71%、已知单杂小于0.12%, 总杂0.07%)。
实施例4:
将100g氟米龙粗品(98%)加入400mL N,N-二甲基乙酰胺,搅拌加热至80-90℃,保持0.5h,全溶后,缓缓加入1L的无水甲醇,整个加入过程温度保持在60-70℃,加毕,保持0.5h,降温至0-5℃,保持0-5℃结晶12h,过滤得到类白色晶体氟米龙精品,干燥得到33g(纯度99.76%、已知单杂0.13%,总杂0.05%)。
实施例5:
将100g氟米龙粗品(98%)加入500mL N,N-二甲基乙酰胺,搅拌至75-80℃,保持0.5h,全溶后,缓缓加入2L的异丙醇,整个加入过程温度保持在70-75℃,加毕,保持0.5h,搅拌至5-10℃,保持5-10℃搅拌0.5h,过滤得到类白色晶体,干燥得到35g(纯度99.42%、已知单杂0.14%,总杂小于0.09%)。
实施例6:
将100g氟米龙粗品(98%)加入500mL N,N-二甲基乙酰胺,搅拌至75-80℃,保持0.5h,全溶后,缓缓加入2L的乙醇,整个加入过程温度保持在70-75℃,加毕,保持0.5h,搅拌至5-10℃,保持5-10℃搅拌0.5h,过滤得到类白色晶体,干燥得到35g(纯度99.35%、已知单杂0.12%,总杂0.07%)。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何细微修改、等同替换和改进,均应包含在本发明技术方案的保护范围之内。