具有凉爽性质的环丙烷甲酰胺的制作方法

本发明涉及个人护理组合物诸如包含风味剂/香料体系的口腔护理和皮肤护理组合物，所述风味剂/香料体系包含一种或多种凉爽剂，其中由凉爽剂提供的凉爽感在更快发生、更高强度和/或更长持续时间方面得到增强，从而改善了所述组合物对消费者的吸引力和可接受性。
背景技术：
：口腔护理产品例如牙粉和漱口水被消费者日常用作它们口腔护理卫生方案的一部分。熟知，口腔护理产品可向消费者提供治疗和美容卫生有益效果。治疗有益效果包括龋齿预防，齿龈炎预防或超敏性控制，所述龋齿预防通常通过使用各种氟化物盐来实现；所述齿龈炎预防通过使用抗微生物剂例如氟化亚锡、三氯生、精油来实现；或超敏性控制通过使用例如氯化锶或硝酸钾的成分来实现。由口腔护理制品提供的美容有益效果包括控制牙斑和牙结石的形成、牙齿色斑的去除和预防、牙齿美白、清新口气、以及口感印象的总体改善，所述口感印象可被广义地表征为口感美观性。牙结石和牙斑以及行为和环境因素导致牙齿色斑的形成，严重影响了牙齿的美观。趋于促生牙齿变色特性的行为和环境因素包括定期饮用咖啡、茶、可乐或吸食烟草产品，并且还包括使用某些口腔产品，所述口腔产品包含促进牙齿变色的成分如阳离子抗微生物剂和金属盐。因此，家庭日常口腔护理需要含有多种成分的产品，所述成分通过不同的机制起作用来提供完整的治疗和美观有益效果范围，包括防龋、抗微生物、抗齿龈炎、抗牙斑、抗牙结石和抗腐蚀、以及抗异味、口腔清新、色斑去除、色斑控制和牙齿美白。为了使日常使用的口腔护理产品如牙粉和漱口液提供完整的口腔护理功效，通常需要将活性物质和添加剂组合在一起，其中许多具有在使用期间会造成负面美观性的缺点，具体地是令人不悦的味道和感觉以及促生色斑。令人不悦的味道和口感已被描述为具有以下中的一个或多个：苦味、金属腥味、涩味、咸味、麻味、针刺感、灼热感或刺痛感、甚至是刺激感。伴随有这些负面美观性的用于口腔护理用途的典型成分包括抗微生物剂，例如西吡氯铵、氯己定、亚锡盐和锌盐；牙齿漂白剂，例如过氧化物；抗牙垢剂，例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐和六偏磷酸盐；和赋形剂，例如碳酸氢钠和表面活性剂。为了减轻这些成分的美学负面影响，通常将口腔护理产品与风味剂、甜味剂和凉爽剂进行配制，以尝起来味道尽可能好并且提供令人愉快的体验。具体地，希望口腔护理产品在使用期间和之后提供清新凉爽的感觉。除了缓解负面感觉以外，还将感觉剂分子配制到口腔护理组合物中以传达功效信号。此类功效信号包括凉爽感、麻刺感、麻木感、温热感、甘甜感、和流变感如相变和发泡或起泡。已描述了大量天然或合成源的凉爽剂化合物。最熟知的化合物为薄荷醇，尤其是l-薄荷醇，其天然存在于薄荷油，特别是野薄荷（MenthaarvensisL）和绿薄荷（MenthaviridisL）中。在薄荷醇异构体中，l-异构体最广泛存在于自然界中，并且是通常被命名为薄荷醇的物质，具有凉爽剂性质。L-薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷气味，具有爽口清新的味道，并且当施用到皮肤和黏膜表面上时，产生凉爽的感觉。其它薄荷醇异构体（新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇）部分相似，但是气味和味道不同，即某些具有令人不悦的味道，描述为泥土味、樟脑味、霉味。异构体之间的主要差异在于它们的凉爽效力。L-薄荷醇提供最具效力的凉爽感，即具有约800ppb的凉爽度下限，即可清晰辨识凉爽效果时的浓度。在此含量下，其它异构体无凉爽效果。例如，据报导，d-新薄荷醇具有约25,000ppb的凉爽度阈值，并且l-新薄荷醇具有约3,000ppb的凉爽度阈值。（R.Emberger和R.Hopp，“SynthesisandSensoryCharacterizationofMentholEnantiomersandTheirDerivativesfortheUseinNatureIdenticalPeppermintOils”，SpecialtyChemicals（1987），7（3），193-201）。该研究展示了l-薄荷醇在凉爽和清新方面的优异感官性质以及立体化学对这些分子活性的影响。在合成的凉爽剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者是与薄荷醇结构上相关的，即包含环己烷部分，以及是官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。示例包括对薄荷烷甲酰胺化合物如商业上被称为“WS-3”的N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺，以及此系列的其它化合物如WS-5（N-乙氧基羰基甲基对薄荷烷-3-甲酰胺）、WS-12[N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷烷-3-甲酰胺]和WS-14（N-叔丁基对薄荷烷-3-甲酰胺）。薄荷烷羧基酯的示例包括WS-4和WS-30。结构上与薄荷醇不相关的合成羧酰胺凉爽剂的示例是被称为“WS-23”的N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。合成凉爽剂的其它示例包括醇衍生物，如称为TK-10的3-(1-薄荷氧基）-丙-1,2-二醇、异蒲勒醇（商品名为CoolactP）和对薄荷烷-3,8-二醇（商品名为Coolact38D）；称为MGA的薄荷酮甘油缩醛；薄荷酯如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、由HaarmarmandReimer提供的称为的乳酸薄荷酯、和以商品名Physcool得自V.Mane的琥珀酸单薄荷酯。TK-10描述于Amano等人的美国专利4,459,425中。薄荷醇的其它醇和醚衍生物描述于例如GB1,315,626和美国专利4,029,759；5,608,119和6,956,139中。WS-3和其它甲酰胺凉爽剂描述于例如美国专利4,136,163；4,150,052；4,153,679；4,157,384；4,178,459和4,230,688中。附加的N-取代的对薄荷烷甲酰胺描述于WO2005/049553A1中，包括N-(4-氰甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氨磺酰苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧苯基)对薄荷烷甲酰胺。其它N-取代的对薄荷烷甲酰胺包括氨基酸衍生物，如公开于WO2006/103401以及美国专利4,136,163；4,178,459和7,189,760中的那些，如N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)丙氨酸乙酯。包括那些氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的薄荷基酯公开于例如EP310299和美国专利3,111,127、3,917,613、3,991,178、5,703,123、5,725,865、5,843,466、6,365,215、6,451,844和6,884,903中。缩酮衍生物描述于例如美国专利5,266,592；5,977,166和5,451,404中。结构上与薄荷醇无关但是已报道具有类似的生理凉爽效果的附加试剂包括α-酮基烯胺衍生物，其描述于美国专利6,592,884中，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮（3-MPC）、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮（5-MPC）、和2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮（DMPF）；icilin（也称为AG-3-5，化学名1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-2-酮），描述于Wei等人，J.Pharm.Pharmacol.(1983),35:110-112中。对薄荷醇和合成凉爽剂的凉爽剂活性的综述包括H.R.Watson等人的J.Soc.Cosmet.Chem.（1978），29，185-200和R.Eccles，J.Pharm.Pharmacol.（1994），46，618-630。本发明提供了包含一种或多种凉爽剂的组合物，其中由所述一种或多种凉爽剂提供的凉爽感和清新感在发生、强度和/或持续时间方面得到增效。技术实现要素：提供了一种组合物，所述组合物具有以下结构：R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；对于n=0，X、Y=独立地选自H、芳基、萘基；对于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族CH2、芳族CH或杂原子；A=低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立体化学可在标记*的位置处变化。提供具有上文所示结构的化合物，其中化合物在约5.2E-5%的浓度下提供比约30mM浓度的WS5更大的TRPM8活化；比约50mM浓度的异硫氰酸烯丙酯更大的TRPA1活化；和比约350nM浓度的辣椒素更大的TRPV1活化。提供具有上文所示结构的化合物，其中化合物在约5.2E-5%的浓度下提供与约30mM浓度的WS5相比至少约100%、105%、110%、115%、120%、125%或130%的TRPM8活化；与约50mM浓度的异硫氰酸烯丙酯相比至少约100%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、210%、220%、230%或240%的TRPA1活化；以及与约350nM浓度的辣椒素相比至少约95%、100%、105%、110%、或115%的TRPV1活化。提供了一种组合物，所述组合物具有以下结构：R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；对于n=0，X、Y=独立地选自H、芳基、萘基；对于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族CH2、芳族CH或杂原子；A=低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立体化学可在标记*的位置处变化。提供组合物，所述组合物具有以下结构：R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；对于n=0，X、Y=独立地选自H、芳基、萘基；对于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族CH2、芳族CH或杂原子；A=低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立体化学可在标记*的位置处变化。提供了一种组合物，所述组合物具有以下结构：提供了个人护理组合物，所述组合物包含具有以下结构的化合物：R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；对于n=0，X、Y=独立地选自H、芳基、萘基；对于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族CH2、芳族CH或杂原子；A=低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立体化学可在标记*的位置处变化；并且其中所述化合物活化TRPV1、TRPV1或TRPM8中的至少一种。对于本领域的技术人员来说，通过下面的详细描述，本发明的这些和其它的特征、方面和优点将变得显而易见。附图说明图1为化合物28级分1三次平行注射的UV色谱图叠加。相对峰面积百分比示于该混合物中观察到的每种同分异构化合物上方。所有峰出现在QDa质谱的标称m/z374处，表明这些是同分异构物质。图2为化合物28级分2三次平行注射的UV色谱图叠加。相对峰面积百分比示于该混合物中观察到的每种同分异构化合物上方。所有峰出现在QDa质谱的标称m/z374处，表明这些是同分异构物质。级分2具有比级分1更高的同分异构纯度。图3为化合物28级分1（虚线）和级分2（实线）分离分析期间产生的UV色谱图迹线叠加。这些叠加示出，一些组分包含于两个级分中，而一些组分基本上是独特的，并且这两种级分内的异构体的比率不同。所有峰出现在QDa质谱的标称m/z374处，表明这些是同分异构物质。具体实施方式本发明涉及某些环丙烷甲酰胺结构在低浓度下递送促使凉爽响应的途径的发现。已发现，具有2-氨基-丙酰胺（CAS#4726-84-5）的(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-(2-苯乙基)-环丙烷甲酰胺（CAS#824947-52-6）和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-(2-苯乙基)-环丙烷甲酰胺（CAS#847564-71-0）结构具有增强的持久凉爽特性，并且具有氨基乙烷（CAS#75-04-7）部分的(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-苯基-环丙烷甲酰胺和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-1-萘基--环丙烷甲酰胺（CAS#863091-95-6）结构递送温热感。两种类型的环丙烷甲酰胺（凉爽和温热）在低使用含量（1-10ppm）下是有效的。上文化合物指定的立体化学基于由薄荷醇原料衍生的主要异构体（1R,2S,5R）。由于从酰胺键构建出另外的手性位点，因此可出现一种或多种附加的异构体和/或对映体。如WO2009/067410中所公开的，由环丙烷甲酰胺主链构建出的结构已被用作抗癌剂。如美国专利4,150,052中所示，仅一些所选环丙烷甲酰胺衍生物具有显著的凉爽感。对WO2009/067410中所公开的分子进行它们在破坏前列腺癌细胞方面的TRPM8活性的评定。本文所示数据示出，激发TRPM8不一定表示将察觉到凉爽感。因此，凉爽将为不可取的效应，并且有时它们将被避免。因此，本发明基于以下发现：当配制成消费产品时，可使用所选分子促发凉爽响应。本发明的第二目的示出以下发现：所选环丙烷甲酰胺衍生物在非常低含量下可提供持久凉爽感，获得制剂效率，尤其是凉爽剂化合物（凉爽剂），如下文所述那些。除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计。除非另外指明，本文提及的所有成分的百分比、比率和含量均基于该成分的实际含量，并且不包括在市售产品中可与这些成分一起使用的溶剂、填料或其它物质。除非另外指明，本文所涉及的所有测量均在25℃下进行。所谓“个人护理组合物”是指在常规使用过程中被施用至身体表面或与身体表面接触以提供有益效果的产品。身体表面包括皮肤，例如表皮或粘膜；身体表面还包括与身体表面相关联的结构，例如毛发、牙齿、或指/趾甲。个人护理组合物的示例包括被施用于人体以改善外观、清洁、以及气味控制或整体美观的产品。个人护理组合物的非限制性示例包括口腔护理组合物，如牙粉、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿增白条带、牙线和牙线涂层、口气清新可溶解条带、义齿护理产品、义齿粘合剂产品；剃须后凝胶和霜膏、剃须前准备物、剃须凝胶、霜膏或泡沫、保湿剂和洗剂；咳嗽和感冒组合物、凝胶、胶囊、和咽喉喷剂；免洗型皮肤洗剂和霜膏、洗发剂、沐浴剂、身体搽剂如VicksVaporub；毛发调理剂、毛发染色和漂白组合物、摩丝、沐浴凝胶、条皂、止汗剂、除臭剂、脱毛剂、口红、粉底、睫毛膏、防晒美黑霜和防晒乳液；女性护理组合物，如涉及吸收制品的洗剂和洗剂组合物；涉及吸收或一次性制品的婴儿护理组合物；以及用于动物如狗和猫的口腔清洁组合物。本发明还涉及“口腔健康组合物”，如本文所用，“口腔健康组合物”是指在需要时可通过口腔、嘴巴、喉咙、鼻通道或它们的组合递送至哺乳动物的形式的组合物。非限制性示例包括液体组合物、咳嗽糖浆、呼吸系统用制剂、饮料、补给水、药丸、软凝胶、片剂、胶囊、凝胶组合物、泡沫组合物、盐水洗液、以及它们的组合。液体组合物、凝胶组合物可以是可直接递送至口腔和咽喉的形式。这些组合物和/或制剂可通过递送装置递送，所述递送装置选自点滴器、泵、喷涂器、液体点滴器、经由鼻通道递送的含盐洗液、杯子、瓶子、液体填充的凝胶、液体填充的树胶、中心填充的胶、咀嚼物、薄膜、中心填充的锭剂、胶填充的锭剂、加压喷涂器、喷雾器、吸气装置、液体填充的压片、液体填充的胶质胶囊、液体填充的胶囊、可压挤的小药囊、强力注射器、以及其它包装和设备、以及它们的组合。喷涂器、雾化器和吸气装置可与电池或电功率源相联。本发明还涉及呼吸系统用制剂。在一个实施方案中，所述呼吸系统用制剂包含成膜剂；和增稠剂。所述制剂按需提供减轻。所述制剂可发挥作用以物理涂覆口腔和喉咙，在位于咽喉层的上皮细胞上产生起缓和作用的屏障。另外，所述制剂可减轻炎症，并且缓解与咳嗽和/或咽喉痛相关的轻微疼痛。优选地，所述呼吸系统用制剂将不含药物活性物质。本发明还涉及洗剂组合物和吸收制品，具体地涉及一次性吸收制品，所述制品具有施用于其上的洗剂处理组合物。一次性吸收制品可以为婴儿尿布或妇女卫生制品，包括失禁用品和经期用品，如棉塞、卫生巾、短裤护垫、阴唇间产品，等等。为了方便起见，本发明在下文公开了关于经期用具的实施方案，如卫生巾或短裤护垫。所述吸收制品可包括任何已知的或换句话讲有效的顶片，例如对穿着者的身体适形、感觉柔软并且无刺激的那种。适宜的顶片材料包括液体可透过的材料，其朝向穿着者的身体取向并接触穿着者的身体，从而允许身体排出物迅速透过顶片，而不使流体经过顶片流回到穿着者的皮肤。虽然顶片能够使流体穿过其中而迅速转移，但是也使洗剂组合物转移或迁移到穿着者身体的外部或内部上。适宜的顶片可由多种材料制成，如织造和非织造材料；开孔膜材料，包括开孔成形热塑性膜、开孔塑料膜和纤维缠绕的开孔膜；液压成形的热塑性膜；多孔泡沫；蜂窝状泡沫；蜂窝状热塑性膜；热塑性稀松布；或它们的组合，如本领域熟知的制备如卫生巾、卫生护垫、失禁衬垫等经期用品的材料。本发明的洗剂组合物包含至少一种通常为固体的流变结构剂。洗剂组合物还可以包含其它任选成分，如表面能调节剂。在一个实施方案中，洗剂组合物基本上由以下组成或由以下组成：流变结构剂如微晶蜡、烷基聚二甲基硅氧烷、二山萮酸乙二醇酯、二硬脂酸乙二醇酯、三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、和亚乙基二油酸酰胺。个人洗剂组合物可包含单一流变结构剂，或两种或多种流变结构剂的混合物。在制备根据本发明所述的加洗剂的经期用具时，可将所述洗剂组合物施加到所述吸收制品的外表面上，诸如例如顶片的外表面上。可使用分配具有熔融或液体稠度的光滑材料的多种施加方法中的任一种，如美国专利5,968,025和美国专利申请公布2005/0208113中所述。适宜的方法包括但不限于喷雾、印刷（例如柔性版印刷）、涂布（例如凹版涂布）、挤出、浸渍、或这些施加技术的组合，例如将洗剂组合物喷到旋转表面如砑光辊上，然后该旋转表面将组合物转移到卫生巾顶片的外表面上。此外，向经期用具的一部分上施加洗剂组合物的方式可以使得基底或组件不会变得被洗剂组合物所饱和。可在装配期间的任何点将洗剂组合物施加到经期用具上。例如，所述洗剂组合物还可施加到顶片外表面上，然后使其与其它原料结合以形成最终经期用具。如本文所用，术语“牙粉”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶、或液体制剂，除非另外指明。牙粉组合物可以是单相组合物，或可以是两种或更多种单独牙粉组合物的组合。牙粉组合物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独牙粉组合物的牙粉中，每种牙粉组合物均可被包含于物理上独立的分配器隔室中，并且并排分配。如本文所用，术语“分配器”是指适于分配组合物（如牙粉）的任何泵、管或容器。如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。术语“口部可接受的载体或赋形剂”包括安全有效的用于口腔护理组合物中的材料和常规添加剂，包括但不限于氟化物离子源、抗牙结石剂或抗牙垢剂、缓冲液、研磨剂例如二氧化硅、碱金属碳酸氢盐、增稠材料、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、风味剂、甜味剂、木糖醇、着色剂、以及它们的混合物。本文中，术语“牙垢”和“牙结石”互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物膜。本发明组合物的组分描述于以下段落中。SEQIDNO序列1人TRPV1DNA序列2人TRPA1DNA序列3人TRPM8DNA序列如本文所用，术语“TRPV1”或“TRPV1受体”是指瞬时受体电位香草酸受体亚型1，其是优先表达在小直径的感觉神经元上的配体门控型、非选择性阳离子通道并且检测到有毒物以及其它物质。TRPV1受体以SEQIDNO:1提供。TRPV1受体响应于，例如，伤害和疼痛刺激。有毒刺激将包括提供辛辣（即辣）感觉的那些。如本文所用，术语“TRPV1激动剂”是指根据本文所述的FLIPR方法，在1mM的浓度下提供比细胞中存在的基值钙含量高至少1000计数或20%的钙通量计数的任何化合物。术语“计数”定义为细胞系由于钙离子跨细胞膜流入时导致的荧光变化，所述钙离子与细胞内存在的钙离子敏感染料反应。如本文所用，术语“TRPV1拮抗剂”是指根据在1mM浓度下提供比350μM辣椒素对TRPV1受体的活化低至少1000计数或20%钙通量计数的任何化合物。如本文所用，术语“TRPV1减敏剂”是指显示激动剂活性并且造成已知TRPV1激动剂所致活化下降的任何化合物。如本文所用，术语“TRPA1”或“TRPA1受体”是指瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1，具有包含18个预测的锚蛋白重复的大的富含半胱氨酸的N末端。TRPA1受体以SEQIDNO:2提供。TRPA1是配体门控型的、非选择性阳离子通道，优先在小直径感觉神经元上表达。如本文所用，术语“TRPA1激动剂”是指根据本文所述的FLIPR方法，在1mM的浓度下提供比细胞中存在的基值钙含量高至少1000计数或20%的钙通量计数的任何化合物。术语“计数”定义为细胞系由于钙离子跨细胞膜流入时导致的荧光变化，所述钙离子与细胞内存在的钙离子敏感染料反应。如本文所用，术语“TRPA1拮抗剂”是指根据在1mM浓度下提供比50μM异硫氰酸烯丙酯对TRPV1受体的活化低至少1000计数或20%钙通量计数的任何化合物。如本文所用，术语“TRPA1减敏剂”是指显示激动剂活性并且造成已知TRPA1激动剂所致活化下降的任何化合物。如本文所用，术语“TRPM8”或“TRPM8受体”是指对冷-和薄荷醇-敏感的受体（CMR1）或TRPM8。用于所述受体的TRPM8命名来自于其作为瞬时受体电位（TRP）家族的非选择性阳离子通道的特性，其通过刺激包括低温、薄荷醇和其它化学凉爽剂而被活化。TRPM8受体以SEQIDNO:3提供。通常称为TRPM8或薄荷醇受体的凉爽受体已被示为区分引发和传播非热性凉爽感觉的有机分子强度和持续时间的途径（D.D.Mckemy，TheOpenDrugDiscoveryJournal2:81-882010）。McKemy报导了许多TRPM8激动剂的EC50值，所述值在100nM至19mM范围区间内，从而示出，信道可在不同浓度的宽泛结构范围内被活化。该信道还具有CRM1和TRPP8的命名。后者如此命名归因于其对前列腺细胞的辨识，其中它被用作识别以前列腺癌为靶标的分子的途径。如本文所用，术语“TRPM8激动剂”是指根据本文所述的FLIPR方法，加入到TRPM8受体时，产生相对于背景的任何荧光增加的任何化合物。如本文所用，术语“TRPM8拮抗剂”是指直接加入时不显示任何激动活性并且抑制已知TRPM8激动剂所致TRPM8受体活化的任何化合物。使用本文所述的FLIPR方法，相对于WS5活化TRPM8受体，钙通量下降>20%的分子被认为是TRPM8拮抗剂。如MerckManual定义的术语效能是指，如分级剂量响应曲线如所描绘的，产生50%化学最大效应所需的化合物浓度（EC50）或剂量（ED50）。当占用和响应之间存在线性关系时，EC50等于Kd（解离常数，其为50%的与所述受体结合的所考虑物质的量度）。通常，在受体占用和响应之间存在信号放大，这致使响应的EC50大幅小于（即位于对数剂量响应曲线横坐标的左边）受体占用的KD。效能取决于化合物对其受体的亲和力，以及化合物-受体交互作用与响应相关联的效率。产生效应所需的化合物的剂量与效能负相关。一般来讲，仅在造成施用不可行的大剂量化合物的需要时，低效能才是重要的。量子剂量响应曲线提供化合物效能信息，所述信息不同于由分级剂量响应曲线导出的信息。在量子剂量响应关系中，ED50为50%个体表现出指定量子效应的剂量。对口腔和其它粘膜表面以及皮肤尤其具有生理凉爽效果的凉爽剂或化合物是多种产品中的常见成分，所述产品包括可食用组合物、个人护理组合物、以及风味剂或香料组合物。可食用组合物的示例包括糖果、蜜饯、巧克力、口香糖、饮料和口服药物。先前已描述了个人护理组合物，包括口腔护理组合物。由凉爽剂提供的舒适凉爽感觉有利于产品的吸引力和可接受性。具体地，口腔护理产品如牙粉和洗口液配有凉爽剂，因为它们在口腔中提供口气清新效果以及清洁、凉爽、清新的感觉。现在得到确认的是诸如凉爽或寒冷等感觉可归因于在末梢神经纤维处的受体通过刺激如低温或化学凉爽剂的活化，其产生电化学信号，该信号传送至大脑，然后其将进来的信号翻译、组织并且整合成知觉或感觉。在哺乳动物的感觉神经纤维处，不同种类的受体已被涉及到感觉寒冷的温度或化学凉爽剂刺激中。在这些受体中，涉及感觉寒冷的主要候选者已被鉴别并且指定为寒冷和薄荷醇敏感受体（CMR1）或TRPM8。用于所述受体的TRPM8命名来自于其作为瞬时受体电位（TRP）家族的非选择性阳离子通道的特性，其通过刺激包括低温、薄荷醇和其它化学凉爽剂而被活化。然而，感知皮肤或口腔表面上令人愉快的凉爽感觉下的精确机理目前还未被清楚地理解。虽然已证明TRPM8受体被薄荷醇和其它凉爽剂活化，但是未完全理解的是其它哪些受体可能被涉及，并且这些受体需要被刺激或者也许被压制到什么样的程度，以使得总体感觉是愉快、凉爽和清新的。例如，薄荷醇广泛用作凉爽剂，但是薄荷醇还能够产生其它感觉，包括发麻、灼热、刺痛和灼痛以及薄荷气味和苦味。因此，能够推断出的是薄荷醇作用在多种不同的受体上，包括寒冷、温暖、疼痛和味觉受体。可用于溶解本发明化合物如下文所述化合物28的溶剂示例基于溶解度参数和粘结性能，所述溶解度参数和粘结性能由CharlesHansen在CharlesM.Hansen的“HansenSolubilityParameters:AUser'sHandbook”（CRCPress，2007）和由AllanF.M.Barton（1999）编辑的“TheCRCHandbookandSolubilityParametersandCohesionParameters”中进行了解释。每种材料由三维空间中的三个点界定，并且这三个点被称为Hansen溶解度参数（HSP），其可如下定义。溶解度参数是理论计算出的数值常数，它是预测溶剂材料对特定溶质溶解能力的可用工具。当溶剂的溶解度参数在溶质即待溶解材料的溶解度参数范围内时，可能发生所述溶质的溶解。存在三个Hansen经验和理论导出的溶解度参数：分散力组分（δD）、极性或偶极交互作用组分（δP）和氢键组分（δH）。三个参数（即分散、极性和氢键）中的每一个表示溶解力或溶剂能力的不同特性。将三个参数组合在一起为溶剂总体强度和选择性的量度。总Hansen溶解度参数为前述三个参数平方之和的平方根，其提供了更加综合的溶剂溶解力描述。单独溶解度参数和总溶解度参数单位以MPa0.5示出。然后，可将材料的溶解度参数绘制于正规三维图中。由所述位置（δD、δP、δH），投射半径以形成包围溶解度区域的球体，因此其参数位于此空间内的任何溶剂应能够溶解所关注的溶质。材料（即溶质）的HSP坐标与材料（溶剂）的HSP坐标间的距离在本文中被指定为Ra。三维距离Ra由下式定义：Ra2=4(δD1-δD2)2+(δP1-δP2)2+(δH1-δH2)2。以所选目标分子为中心计算Hansen球体公式，在此情况下，所选目标分子为化合物28和各自的各种异构体（L、D和新）和对映体。目标极性、分散力和氢键HSP是由5.1.9版“MolecularModelingPro”软件（ChemSW，FairfieldCalif.，www.chemsw.com）计算出的目标分子的Hansen溶解度参数或是得自Dynacomp软件的Hansen溶解度。在此分析中，同样经由此软件计算出每种溶剂的溶解度参数。半径Ra=14的球体内的是化合物28和异构体物质将溶解于其中的溶剂。为使在所选溶剂中的溶解度>5%，δ分散的优选范围为±3个单位，约15.2至21.2（MPa）0.5。δ极性的优选范围为±6个单位，约0至10.8（MPa）0.5。δ氢键的优选范围为±13个单位，约0至25（MPa）0.5。化合物28的HSP计算为分散=17.8，极性=5.6，并且氢键=9.0。用于溶解所述羧酰胺衍生物的具有适宜Hansen溶解度参数的风味剂和芳香剂原材料的非限制性示例包括薄荷酮、香芹酮、松油、肉桂醛、乙醇、苄醇、桉油精、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、己烷、乙醇胺、环糊精和三醋精。理想的是，凉爽剂可产生与薄荷醇所产生的类似的凉爽或清新感觉，但是没有与薄荷醇相关的某些缺点，如风味改变、苦的余味、异味、强的气味和灼热或刺激的感觉，尤其是在高浓度下。希望所述凉爽剂化合物仅仅拥有区别性的气味或风味，同时提供持久的令人愉快的清新清凉的感觉，使得在使用后所述效应仍能够在相当长的时间内被察觉到，例如长于15分钟。薄荷醇一般提供起始高强度的凉爽作用，但是由于凉爽感觉在使用后几分钟内急剧下降，因此其效果是相当短暂的。相反，许多较长持续时间的凉爽剂化合物可能无法提供立即的凉爽感觉，即在施用的几秒钟之内，尤其是当以低含量使用时。因此，有持续的对在以下方面加强凉爽剂化学品的活性的方法的需要：加快凉爽感觉的发生、加强凉爽感觉（尤其是在较低浓度时）并且产生比薄荷醇所提供的更加持久的凉爽和清新的感觉。如前所述，本发明涉及以下发现：如下所示的特点(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-(2-苯乙基)-环丙烷甲酰胺结构在低浓度下递送促使凉爽响应的途径。如下所示的结构I，包括本发明化合物并且包括化合物28，代表已令人惊奇地发现可用作TRPM8活化调节剂的类属。结构I代表具有下文所示结构的甲醇的杂烷基取代的芳基或杂烷基-芳基取代的烷基酰胺，并且包括其任何可接受的盐或溶剂化物；其中：结构IR1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；对于n=0，X、Y=独立地选自H、芳基、萘基；对于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族CH2、芳族CH或杂原子；A=低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立体化学可在标记*的位置处变化。上文结构I中设想了多种立体异构体，其中允许取代，并且每个立体中心的相对构型将决定对受体的活性。虽然已知侧链基团的立体化学对分子活性可能是重要的，但是这些化合物的体内活性是高度不可预测的。在一些情况下，相同分子的异构体可具有能与之相比的活性。在其它情况下，相同分子的立体异构体可具有增强或减弱的对受体的活性。在一些情况下，单独的立体异构体可不具有活性。受关注的特定化合物可衍生自存在于天然(-)-薄荷醇中的1R,2S,5R构型。在这些情况下，1R,2S,5R-薄荷基酰胺的立体异构衍生物将存在于所述分子的取代烷基侧链片段中。虽然已知1R,2S,5R构型对活性而言是重要的，但是N-取代的薄荷基酰胺衍生物的1S,2S,5R新-异构体也已示出前途。R1选自H、烷基、氨基烷基、烷氧基；Q=H2、O、-OR1、-N(R1)2、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；V=NR1、O、-OPO(OR1)x、-PO(OR1)x、-P(OR1)x，其中x=1-2；W=H2、O；对于n=0，X、Y=独立地选自H、芳基、萘基；对于n≥1，X、Y=脂族CH2或芳族CH，并且Z选自脂族CH2、芳族CH或杂原子；A=低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、取代的芳基或稠合芳基；并且立体化学可在标记*的位置处变化。在化合物28和776情况下（其将归入结构IA；并且更详细论述于下文中），观察到优异的活性，其中氨基酸衍生的侧链（丙氨酸）包含R（28）和S（776）两者构型。在这些情况下，虽然不受理论的限制，但是除了确切的立体化学以外，异构体中的特定活性还由分子内独特结构元素确定。虽然已知具有氢键合基团（即-NHR、-OH、-CONHR等）、LogP值和分子量范围的恰当平衡的分子是优选的，但是独特的结构元素可有助于这些优选范围内的活性。受关注的当前化合物在侧链中包含极性基团，所述极性基团能够氢键合，并且平衡整个结构的亲脂性。这些分子内的立体化学特征也向所述结构赋予3D维数，这可增强与特定受体的交互作用。据信，这些独特的结构特征致使对受体的亲和力增强，这转化为已观察到的持久凉爽功效。已发现，具有2-氨基-丙酰胺（CAS#4726-84-5）的(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-(2-苯乙基)-环丙烷甲酰胺（CAS#824947-52-6）和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-(2-苯乙基)-环丙烷甲酰胺（CAS#847564-71-0）结构（上文示出）具有增强的持久凉爽特性，并且具有氨基乙烷（CAS#75-04-7）部分的(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-苯基-环丙烷甲酰胺和(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-1-萘基--环丙烷甲酰胺（CAS#863091-95-6）结构递送温热感。两种类型的环丙烷甲酰胺（凉爽和温热）在低使用含量（1-10ppm）下是有效的。使用如此低含量的这些材料的优点使得它们能够被配制成含水更高的组合物如漱口水，而无需另外的加工助剂如辅助表面活性剂、油或其它悬浮剂。这些材料也可提供味感减轻，如来自金属盐、过氧化物和CPC的味感。如化合物28示例的，持久TRPM8活性的其它适宜用途为用于食品应用；皮肤调理，如处理非角质化的多层上皮；止痛应用如疼痛缓解剂；减轻炎症；香烟添加剂；用于肌肉疼痛、用于骨性关节炎慢性疼痛、和用于化疗引起的神经病变的局部用药膏；皮肤屏障恢复促进剂；和止痒或杀菌药物；以及用于扩张血管时的血管收缩。本发明化合物如化合物28的用量取决于身体靶向TRPM8区域。例如在本发明化合物的口腔应用如牙粉、牙线、口香糖或美白贴条中，使用含量可为按所述组合物的重量计约0.00001%至约0.1%；约0.00005%至约0.1%；约0.0001%至约0.05%；或约0.001%至约0.01%。当本发明化合物用于漱口水中时，使用含量可为按所述组合物的重量计约0.000001%至约0.01%，或约0.0001%至约0.001%。当以例如洗发剂和洗剂形式局部递送本发明化合物如化合物28时，所述含量可为按所述组合物的重量计约0.001%至约0.5%，或按所述组合物的重量计约.01%至约0.4%。实施例实施例1为测定受试化合物（示于表1中）对TRPM8（SEQIDNO:3）、TRPA1（SEQIDNO:2）和TRPV1（SEQIDNO:1）活化所具有的效应（如果有的话），采用下列方案。TRPM8方案-FLIPR测定为测定TRPM8是否活化，由具有TRPM8受体序列（SEQIDNO:3）的转染细胞，测量细胞内钙离子（Ca2+）含量。在设至5%CO2的37℃哺乳动物细胞培养箱中，使采用人TRPM8稳定转染的HEK-293（人胚肾）细胞在75cm2烧瓶内的15mL生长介质[补充有10%FBS（胎牛血清）、100ug/mL青霉素/链霉素、5μg/mL杀稻瘟菌素、和100μg/mL博来霉素的高糖DMEM（Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium）]内生长3天。在约2-3分钟内加入2mL的胰蛋白酶-EDTA缓冲液（25200，Invitrogen，GrandIsland，NY），分离细胞。通过加入8mL生长介质使胰蛋白酶失活。将细胞转移至50mL管中并且以850rpm离心3分钟以除去介质。在离心后，细胞沉淀形成在管子底部，使它们与上层溶液分离。弃去上清液，将细胞沉淀物悬浮在1mL新鲜生长介质中，其中加入5μl（12.5μg）Fluo-4AM（MolecularProbes，Inc.,Eugene,OR）钙指示剂，并且轻轻振荡培养30分钟。Fluo-4AM是用于定量在100nM至1微摩尔范围内的细胞Ca2+浓度的荧光染料。在30分钟结束时，加入45mL分析缓冲液（1xHBSS（Hank平衡盐溶液）、20mMHEPES（4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸））以洗涤细胞，然后将所得混合物在850rpm下离心3分钟以除去过量的缓冲液和Fluo-4AM钙指示剂。将沉淀的细胞重新悬浮在10mL分析缓冲液中，并且将90μL等分试样（约50,000个细胞）/孔递送至96-孔的包含10μL受试化合物（1mM，在分析缓冲液中，最终浓度100μM）或者缓冲液对照物的检测板上，并且在室温下温育30分钟。在30分钟后，将板置于荧光成像读板仪（FLIPR384，得自MolecularDevices，Sunnyvale，CA）中，并且记录基底的荧光（激发波长488nm，并且发射波长510nm）。然后加入溶于检测缓冲液中的20μL的100mM的TRPM8激动剂WS5凉爽剂，并且记录荧光。为了确定受试化合物对TRPM8的直接影响，在添加每种化合物（表2和3）之后立即测量荧光。FLIPR方法的附加讨论可见于Smart等人的“CharacterizationusingFLIPRofhumanvanilloidVR1receptorpharmacology”（EuropeanJournalofPharmacology417，51-58，2001）和Liu等人的“Developmentandvalidationofaplateletcalciumfluxassayusingafluorescentimagingplatereader”（AnalyticalBiochemistry357，216-224，2006）。TRPA1方案--FLIPR测定为测定TRPA1是否活化，由具有TRPA1受体序列（SEQIDNO:2）的转染细胞来测量细胞内钙离子（Ca2+）含量。在设至5%CO2的37℃哺乳动物细胞培养箱中，使采用人TRPA1稳定转染的HEK-293细胞在75cm2烧瓶内的15mL生长介质[补充有10%FBS（胎牛血清）、100μg/mL青霉素/链霉素、100μg/mLG418的高糖DMEM（Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium）]内生长3天。加入10mLPBS（磷酸盐缓冲盐水溶液），通过手动轻摇使细胞分离，并转移至50mL管中，并以850rpm离心3分钟，以除去PBS。在离心后，细胞沉淀形成在管子底部，使它们与上层溶液分离。弃去上清液，并将细胞沉淀物悬浮在1mL新鲜生长介质中，其中加入5μL（12.5μg）Fluo-4AM（MolecularProbes，Inc.）钙指示剂，并且轻轻振荡培养30分钟。在30分钟结束时，加入45mL分析缓冲液（1xHBSS（Hank平衡盐溶液）、20mMHEPES（4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸））以洗涤细胞，并且然后将所得混合物在850rpm下离心3分钟以除去过量的缓冲液和Fluo-4AM钙指示剂。将沉淀的细胞重新悬浮在10mL分析缓冲液中，并且将递送至96-孔检测板的90μL等分试样（～50,000个细胞）/孔置于荧光成像板阅读器（FLIPRTETRA，得自MolecularDevices）上，并且记录基底的荧光（激发波长488nm，并且发射波长510nm）。然后加入20μL待测试的受试化合物，并且记录荧光（表2和3）。为了确定化合物是否为激动剂，测定受试化合物的直接效应。如果记录到高于背景的任何荧光的升高，则认为该化合物是激动剂。激动剂活性相对于用基准激动剂如针对TRPA1的50μM异硫氰酸烯丙酯所观察到的来表示。TRPV1方案--FLIPR测定为测定TRPV1是否活化，由用TRPV1受体序列（SEQIDNO:）转染的细胞，来测量细胞内钙离子（Ca+2）含量。在设至5%CO2的33℃哺乳动物细胞培养箱中，使采用人TRPV1稳定转染的HEK-239细胞在75cm2烧瓶内的15mL生长介质[补充有10%FBS（胎牛血清）、100μg/mL青霉素/链霉素、100μg/mLG418的高糖DMEM（Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium）]内生长3天。加入10mL的PBS（磷酸盐缓冲液），轻轻手摇振荡分离细胞。将细胞转移至50mL管中并且以850rpm离心3分钟以除去PBS。在离心后，细胞沉淀形成在管子底部，使它们与上层溶液分离。弃去上清液，将细胞沉淀物悬浮在1ml新鲜生长培养基中，其中加入5μl（12.5μg）Fluo-4AM（MolecularProbes，Inc.,Eugene,OR）钙指示剂并轻轻振荡温育30分钟。在30分钟结束时，加入45mL分析缓冲液（1xHBSS（Hank平衡盐溶液）、20mMHEPES（4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸））以洗涤细胞，并且然后将所得混合物在850rpm下离心3分钟以除去过量的缓冲液和Fluo-4AM钙指示剂。将沉淀的细胞重新悬浮在10mL分析缓冲液中，并且将递送至96-孔检测板的90μL等分试样（～50,000个细胞）/孔置于荧光成像板阅读器（FLIPRTETRA，得自MolecularDevices）上，并且记录基底的荧光（激发波长488nm，并且发射波长510nm）。然后加入20μL待测试的受试化合物作为TRPV1受体激活剂，并且记录荧光。将用化合物预处理的细胞的观测值与缓冲液对照物比较；二者之间的差值表示受试化合物对激动剂的效应的量度（表2和3）。如果记录到高于背景的任何荧光的升高，则认为该化合物是激动剂。激动剂活性相对于用基准激动剂如针对TRPV1的350nM辣椒素所观测到的表示。表1表2：对HEK293受体表达细胞测得的浓度每种受试化合物的浓度TRPM8TRPA1TRPV11800.001%0.001%0.001%7730.004%0.02%0.02%7760.004%0.02%0.02%7770.004%0.02%0.02%285.2E-6%5.2E-5%5.2E-5%305.2E-5%5.2E-5%5.2E-5%WS530微摩尔--异硫氰酸烯丙酯（AITC）-50微摩尔-辣椒素--350纳摩尔表2示出对包含HEK293受体的细胞测试时，每种受试化合物的浓度。表3：受体活性受试的化合物TRPM8TRPA1TRPV1180108.80%68.02%0.01%773141.07%198.79%92.07%776139.41%112.99%94.61%777139.37%173.88%60.5%28130.42%242.50%104.50%30109.70%38.18%16.24%WS5100%--异硫氰酸烯丙酯（AITC）-100%-辣椒素--100%表3示出基于细胞的受体对三种受体（TRPM8、TRPA1和TRPV1）的活性。化合物28对所有三种受体具有令人惊奇地高的活性，表明在体内测试时，它可根据浓度递送多种感觉。表3示出每种结构对以下受体的影响：TRPM8（凉爽）；TRPA1（灼热、麻木、麻刺、刺激）；和TRPV1（温热）。将所期望的受试化合物对三种受体（TRPM8、TRPA1和TRPV1）的强度与对照受试化合物（用于TRPM8的WS5，用于TRPA1的异硫氰酸烯丙酯，和用于TRPV1的辣椒素）的强度进行比较。化合物773和777上的氨基乙烷部分朝向下面的苯基环丙烷甲酰胺，以从感知的凉爽感转变成灼热感（来自777的高TRPA1活性）和温热感（来自773的高TRPV1活性）。另外，化合物28相对于其它酰胺结构的效能由表2和3示出。例如，在0.0000052%筛选含量下，化合物28递送130%的WS5活性，并且在0.003%下测试WS5。在0.001%下测试N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺，以获得109%的WS5活性。因此，在单个浓度下，化合物28的质量效率比类别中的下一个最佳凉爽剂N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺高100倍。如下文所述，EC50值示出，在稀释时其质量效率更高，因为它在非常低的使用含量下保持高活性。化合物28和30示出另外的结构，具有提供凉爽感的邻近苯环的上述部分2-氨基丙酰胺；和提供温热和/或灼热感的邻近苯环的乙醇胺。当氨基乙烷背离苯环时，分子的感觉组分似乎减少，如由来自受试化合物30的凉爽或温热感觉减少所示。萘部分上的氨基乙烷（受试化合物777）递送灼热感。如表3中和由专门小组成员报导的凉爽感中所示，化合物28对TRPM8受体活化是高度强效的。实施例2使用仿效M.C.Meilgaard等人的“SensoryEvaluationTechniques”第4版（2007）中所述技术的方法来实施凉爽剂活性的感觉评定研究。五位专门小组成员用表4（样品A至G）牙粉刷牙两分钟，样品C至G在风味剂（胡椒薄荷）中包含10份每百万份（ppm）的表1中的受试化合物，并且样品B包含100ppm化合物180（环己酰胺，N-[4-(氰基甲基)苯基]-5-甲基-2-(1-甲基乙基)）作为对照凉爽剂。刷吐后，专门小组成员接着用15mL漱口液漱洗他们的口腔，并且吐出。如表5中所示，专门小组成员接着评定凉爽强度，指定介于0（无凉爽感）至90之间的数。将表1的受试化合物放入到表4中所示的牙粉4C-4G中，并且评定它们的强度和凉爽感持续时间，如表5和6中所示。标度为0，这是无凉爽感，至90，这是如同冰一样凉的感觉。表4：包含表1的化合物的牙粉制剂*适量是指术语足够量的，是指多达足够，其中该配方的剩余部分用这种物质补足。表5：专门小组成员评估凉爽特性表6：专门小组成员感官观察表5和6中所示结果表明，表1中所示化合物28甚至在10份每百万份的低浓度下，递送强烈的持久凉爽感，而100份每百万份的化合物180在60分钟内强度下降。化合物28提供15分钟至整个测试持续期间的凉爽感。大多数专门小组成员评定，感觉持续超过3小时。就化合物28而言，饮水使得凉爽感强度放大，专门小组成员注意到，当水在齿龈和喉咙的软组织上流过后，它提供一阵凉爽感。化合物776也表现出持续两至三小时的强烈凉爽感，然而它没有化合物28强烈。由于两种化合物（776和28）均在10份每百万份下测试，因此预计它们的感知强度随着浓度的增加而更高，并且持续更久。令人惊奇的是，化合物773和777表现出高度的灼热和/或温热，然而它们的TRPM8活性大于比较对照性凉爽剂分子WS5。化合物30不具有感觉，然而它具有大于WS5的TRPM8活性。专门小组成员的观察是，某些风味剂类型将在凉爽感之前，产生灼热/麻刺感。例如，化合物28与冬青风味剂相混合，它将在使用的前半小时，除了凉爽感以外，还表现出喉咙灼热/麻刺感。当与胡椒薄荷风味剂相混合时，它将主要感知为凉爽感。这些观察与特定TRP受体的放大效应相符。冬青风味剂本来包含两种强效TRPA1活化剂：肉桂醛和水杨酸甲酯。由于化合物28除了对TRPM8以外，还具有强效TRPA1活化，因此在向大脑建立比没有风味剂A1组分更强的A1信号时，附加的A1信号可能是协同增效的。然而，胡椒薄荷主要包含TRPM8激动剂，但是具有比化合物28更低的TRPM8EC50，从而与凉爽信号协同增效。另外，加入如美国专利公布2010/0086498中所示例的钙信道增强剂（钙可溶性螯合剂），可通过放大TRPM8感知，提供附加的感知凉爽感增益。凉爽剂增强剂的此类非限制性示例将为植酸、具有大于或等于3的链长的多磷酸盐、羧酸盐聚合物如GantrezS-97、和多元醇。可通过与所选TRPV1加温剂组合，进一步增强凉爽感。TRPV1加温剂的非限制性示例将为辣椒素、香草醇丁醚、香草醇乙醚、姜油酮和胡椒碱。其它加温剂已先前描述于美国专利6,673,844中。化合物28与其它TRPM8凉爽剂的组合可提供比单独使用任一种更快的凉爽发生和更高的强度。化合物28与另一种凉爽剂的组合将使得所用化合物28甚至更少，同时仍提供相当长（>3小时）的清新持久性，这可感知为凉爽感。可用的凉爽剂组合的示例包括WS23、薄荷烷二醇、薄荷基甲酰胺衍生物，如WS3、WS5、N-(4-氰基甲基苯基)-p-薄荷烷甲酰胺、和WS12。实施例3：化合物28的异构体表征收集克数量的如下所述的化合物28的两种级分。这两种化合物28级分的异构体含量通过使用WatersAcuityHClass超高效液相色谱仪（UPLC），由LC-UV-MS来表征，所述色谱仪配备样本管理器、四元溶剂管理器、可调紫外（TUV）检测器和QDa质量选择性单四极杆质量分析器（WatersCorporation，Milford，MA）。为准备进行分析和表征，将每种级分的固体样品称重并且以约100μg/mL溶解于由50%去离子水/50%甲醇（MeOH，HPLC等级，得自EMDMilliporeCorporation，Billerica，MA）组成并且还包含0.1%三氟乙酸（TFA，SigmaAldrichCorporation，St.Louis，MO）的溶液中。使用具有1.7μm颗粒（WatersCorporation，Milford，MA）的2.1×100mmAcuityUPLCBEHShieldRP18柱，实现包含于化合物28各级分中的异构体的分离。使用移动相梯度，移动相（A）由水和0.1%的得自SigmaAldrich的TFA组成，并且移动相（B）由得自EMD的MeOH组成。注入前使移动相组成平衡至75%（A）/25%（B），然后进行5μl样品注入，在10分钟时使移动相组成线性阶升至100%（B）。使100%移动相（B）保持3分钟，然后在2分钟内阶降回至初始条件。始终保持0.4mL/min的移动相流量。通过监测215nm处的检测器吸光度，获得UV迹线。给定化合物28的结构，示于图1至3中的UV迹线中的QDa正离子质谱峰按预期在m/z374处显示强的质子化分子离子，并且表明图1至3中凸显的组分是化合物28的异构体物质。化合物28-级分1和2的UV分析分别示于图1和2中，表明优异的保留时间重复性和非常好的存在于这些混合物中的异构体的分离。图3提供级分1和级分2的代表性分析的UV叠加，凸显化合物28的这两种级分的异构组成的差异。图3示出化合物28的异构体的HPLC。标记为级分1的在7.4至7.5分钟收集的级分对应于递送强烈凉爽感和由TRPM8活性测得的低EC50的主要异构体和次要异构体，如下表7、8和9中所示。标记为级分2的在7.20至7.38分钟收集的级分对应于具有低得多的TRPM8值的化合物28的异构体，其在所测试剂量下不提供凉爽响应，如表7、8和9中所示。如实施例1中所述，由用TRPM8受体基因转染的细胞测量细胞内钙离子（Ca2+）含量，确定TRPM8活化，其结果示于表7和8中。表7：化合物28的TRPM8时间进程活化表8：化合物28的异构体的TRPM8时间进程活化表7和8中所示的TRPM8数据（其中表7对应于级分1，并且表8对应于级分2）比较化合物28的异构体（级分1、级分2）的两个HPLC分离的剂量响应。如表7和8中所示，两个级分各自在781nM下快速活化TRPM8。然而，级分1在与级分2相比越来越低的剂量下持续活化。在由12.2nM剂量活化5分钟时，级分1为对照物的103.8%；而相同时间点和剂量下，级分2为对照物的65.7%。活化10分钟时，12.2nM剂量级分1为对照物的115.5%，而12.2nM剂量级分2为对照物的71.1%。异构体的这些差异进一步由如下表9所示的EC50值示出。表9：异构体级分的EC50计算在由例如牙粉、锭剂、牙线、口香糖或美白贴条口腔施用本发明化合物时，当化合物28分离成异构体或混合的异构体时，使用含量可为约10%至约70%的级分1和约10%至约70%的级分2，或约30%至约60%的级分1和约30%至约60%的级分2。当为异构体或混合的异构体的化合物28与TRPA1激动剂、TRPV1激动剂或二者混合时，TRPA1或TRPV1激动剂的用量将在按所述组合物的重量计约0.001%至约0.5%，或约0.01%至约0.2%的TRPA1或TRPV1激动剂范围内，其中TRPA1激动剂和/或TRPV1激动剂可分别或同时加入到包含化合物28的组合物中。当除了化合物28以外，还使用另一种TRPM8激动剂时，附加TRPM8激动剂的使用含量可为按所述组合物的重量计约0.001%至约0.5%，或约0.005%至约0.3%。如果除了化合物28以外，还使用TRPM8增强剂，则它可以按所述组合物的重量计约0.001%至约0.2%，或约0.005%至约0.1%的范围加入。本发明的组合物可包含上文所公开范围内的多种TRPA1和TRPV1激动剂，以由化合物28递送增强的感觉信号。在以例如洗发剂和洗剂形式局部施用本发明化合物时，当化合物28分离成异构体或混合的异构体时，使用含量可为约10%至约70%的级分1和约10%至约70%的级分2，或约30%至约60%的级分1和约30%至约60%的级分2。当为异构体或混合的异构体的化合物28与TRPA1和/或TRPV1激动剂混合时，TRPA1或TRPV1激动剂的使用含量可在按所述组合物的重量计约0.001%至约0.5%，或约0.01%至约0.2%的TRPA1或TRPV1激动剂范围内，其中TRPA1激动剂和TRPV1激动剂可分别或同时加入到包含化合物28的组合物中。当除了化合物28以外，还使用另一种TRPM8激动剂时，附加TRPM8激动剂的使用含量可为按所述组合物的重量计约0.001%至约0.5%，或约0.005%至约0.3%。如果除了化合物28以外，还使用TRPM8增强剂，则它可以按所述组合物的重量计约0.001%至约0.2%，或约0.005%至约0.1%的含量使用。所述组合物可包含所述范围内的多种TRPA1和TRPV1激动剂，以由化合物28递送增强的感觉信号。实施例4：化合物28溶解度表10：溶解度参数计算如前所述，表10概述了化合物28及其异构体（级分1、级分2）的Hansen溶解度参数。这些参数有助于识别将用于形成>5%原液的良好候选物的溶剂。由于口腔护理产品中的低使用含量，～1%的典型原液将足以递送1至10ppm。较高（>5%）的溶剂将采用Hansen球体计算，并且5-6范围内的球体半径将足以识别用于较高原液的溶剂。在1-5%范围内的原液的口腔护理用途范围内，通常用于口腔护理产物中的溶剂如乙醇、薄荷醇、香芹酮、茴香脑、苄醇、和多元醇可用于制备原液。实施例5：漱口水异构体凉爽感使用常规方法制备漱口水，其包含化合物28的级分1或级分2，并且供予专门小组成员，以评定它们的凉爽特性。专门小组成员将漱口水在他们的口腔中漱洗1分钟，然后吐出。吐出后，零时间点开始，并且自此计算漱洗后的时间，直至12小时。专门小组成员随后评定呼吸体验到的感知清新体验，并且注意口腔内部和嘴唇上的凉爽/清新感。自评定标度为零（无凉爽感）至100（最大凉爽感）。表11：漱口水制剂成分对照物样品A样品B样品C十六烷基氯化吡啶USP0.074%0.074%0.074%0.074%化合物28级分100.00005%00.0001%化合物28级分200.00005%0.0001%0Superol植物99.7%甘油USP/FCC5%5%5%5%泊洛沙姆4070.06%0.06%0.06%0.06%三氯蔗糖NF0.015%0.015%0.015%0.015%糖精钠USP颗粒状，高湿0.01%0.01%0.01%0.01%对羟基苯甲酸甲酯0.02%0.02%0.02%0.02%对羟基苯甲酸丙酯0.005%0.005%0.005%0.005%胡椒薄荷风味剂0.1%0.1%0.1%0.1%纯化水USP（瓶装）适量适量适量适量*适量是指术语足够量的，是指多达足够，其中该配方的剩余部分用这种物质补足。表12：专门小组成员对具有凉爽剂级分的漱口水的测试的结果表12的结果示出，化合物28的级分1和2的混合物（样品A）与级分1（样品C）或级分2（样品B）单独相比，在使用后前两小时期间递送更高的凉爽强度。级分1（样品C）与级分2（样品B）之间的凉爽感差异表明，如图1中7.4分钟处的峰所示的化合物28的异构体（级分1）为提供持久凉爽特性的异构体（级分1）。与图2中7.20至7.38分钟处的峰相对应的异构体（级分2）不提供强效或持久的凉爽感。它被描述为比凉爽感更强的灼热/麻刺感，并且感觉强度在1和2小时之间逐渐变弱。在级分1和2之间显然存在增效，其中无凉爽感的级分2提升级分1的强度。级分1的凉爽感的强度和持续时间不同于任何先前所测凉爽剂，因为仅1ppm的为单独异构体（级分1或2）或异构体混合物（级分1和2）的总凉爽剂（化合物28–级分1和2）就能够递送凉爽功效，其中甚至最强效的可商购获得的凉爽剂将需至少15ppm以递送类似的初始强度，但是不能比拟化合物28的持续时间。实施例6：口香糖凉爽感口香糖制备通过将口香糖基料在微波中以20秒增量熔融直至软化来制备表13中所示的口香糖制剂。将硬脂酸镁撒布在一张蜡纸上，并且将软化的口香糖基料放置在蜡纸的涂覆硬脂酸镁的部分上。使口香糖基料涂覆有硬脂酸镁，并且用带手套的手揉捏，直至变软。将口香糖基料压成1/4英寸厚的块；将粉末状甜味剂和喷雾干燥的粉末状风味剂加入到口香糖表面的中央。将液体风味剂和两滴着色剂加在粉末状甜味剂和喷雾干燥的粉末状风味剂的表面上，使液体风味剂和着色剂吸收到喷雾干燥的粉末状风味剂和粉末状甜味剂中，使其混合到口香糖基料中，而不损失任何材料。按需要微波化，以保持口香糖基料柔韧。将硬脂酸镁和粉末状甜味剂（1.2克）撒在蜡纸上以能够铺开，而口香糖基料不粘结，而且用少量甜味剂涂覆外部。将口香糖基料设置到硬脂酸镁和粉末状甜味剂上。使不锈钢烧杯涂覆硬脂酸镁，并且用它压制/铺展口香糖基料外侧，以提供初始甜度。使用模压机将口香糖基料切成长条，并且在垂直方向再次切割，获得各～1.0克的正方体。对于包含化合物28级分1的批料，将化合物28级分1加入到液体风味剂中，并且如上所述制备，以得到1ppm的最终浓度。表13：口香糖制剂表14示出专门小组成员对口香糖对照物以及包含化合物28级分1的口香糖进行取样的结果。专门小组成员将口香糖咀嚼30分钟，并且评定口香糖的应用咀嚼属性。那些属性为甜度、风味剂强度、凉爽感、苦味和清新感。专门小组成员按0（无属性感知）至100（属性最大感知），评定这些属性。报导与包含化合物28级分1的口香糖相比，无凉爽剂的口香糖（对照物）的数据。表14：口香糖组应用属性包含化合物28级分1的口香糖示出应用甜度特征的改善，如表14中所示。专门小组成员停止咀嚼上述口香糖后，他们继而评定他们的呼吸和口腔的清新感，如表15中所示。专门小组成员通过呼吸监控使用后由口香糖递送的清新感，并且注意凉爽感和味觉感知以及他们口腔内和他们嘴唇上的总体感知。他们在4小时期间按0（无清新感）至100（最大清新感）进行评定，每小时进行评定。数据报导于下表15中。表15：咀嚼后属性使用后清新感1h2h3h4h口香糖对照物6.70.00.00.0具有化合物28级分1的口香糖33.333.330.026.7表15中报导的数据表明，包含化合物28级分1的口香糖与口香糖对照物相比，递送持久的清新感。实施例7表16和17示出剃刮准备组合物。将水溶性聚合物（聚环氧乙烷、羟乙基纤维素）加入到水中，并且通过搅拌混合，直至所述聚合物完全溶解（约30分钟）。然后将所述含水混合物加热并且在约60℃下加入油酸甘油酯、山梨醇和脂肪酸，并且充分搅拌混合，同时持续加热。在80-85℃下加入三乙醇胺，并且搅拌约20分钟以形成含水皂相。在将所述含水皂相冷却至室温（～25℃）后，将剩余的组分（即芦芭胶油、甘油、芳香剂、着色剂、植物制剂）加入到所述含水皂相中，并且通过搅拌充分混合以形成凝胶浓缩物。如果需要的话，加入水以使批料重量达到100%，从而补偿任何由于蒸发而引起的水分损失。然后将浓缩物在填充线的压力下与所述挥发性的后发泡剂混合，并且在氮气压下用剪切通过阀门填充到底部充气的气溶胶罐中。表16：剃刮准备组合物1以Natrosol250HHR购自HerculesInc.（Wilmington，DE）2以PolyoxWSR-301购自AmercholCorp.（Piscataway，NJ）3以PolyoxWSRN-12K购自AmercholCorp.（Piscataway，NJ）4以Microslip519购自MicroPowdersInc.（Tarrytown，NY）4购自GuardianLaboratories（Hauppauge，NY）*适量是指术语足够量的，是指多达足够，其中该配方的剩余部分用这种物质补足。表17中所示的剃刮前准备样品是通过在足够容纳整个批次的容器中称出水制备的。将具有叶轮的顶置式搅拌器插入容器中，并且增速搅拌以产生涡旋。将增稠剂和聚合物粉末（Polyox和HEC）预共混。将聚合物共混物撒入涡旋中直至混合。将批料加热至70℃以水合所述聚合物。将液体分散体聚合物（例如Sepigel）加入批料中，并且混合直至均匀并且水合，增加rpm以保持良好混合。加入表面活性剂（例如Brig35）并且混合，直至均匀并且分散。将批料冷却至低于45℃。一旦低于45℃，加入香料、防腐剂和其它温度敏感的添加剂。冷却至低于35℃并用水补足余量。表17：预剃刮制剂实施例8使用常规方法制备如下表18中所示的洗发剂组合物。表18使用常规方法制备如下表19-23中所示的调理剂组合物。用于表19-22中的组分的定义1.聚季铵盐-6:聚(二烯丙基二甲基氯化铵)，以商品名Merquat100由Lubrizol提供，具有约6.2meq/g的电荷密度，和约150,000g/mol的分子量2.聚季铵盐-6:聚(二烯丙基二甲基氯化铵)，以商品名Merquat106由Lubrizol提供，具有约6.2meq/g的电荷密度，和约15,000g/mol的分子量3.吡啶硫酮锌：具有约1至约10微米的粒度4.碳酸锌：具有约1至约10微米的粒度5.氨基硅氧烷：末端氨基硅氧烷，其购自MomentivePerformanceMaterials，具有约10,000mPa·s的粘度，并且具有下式：(R1)aG3-a-Si-(-OSiG2)n-O-SiG3-a(R1)a其中G为甲基；a为整数1；n为400至约600的数；R1为符合通式CqH2qL的一价基团，其中q为整数3，并且L为–NH2。表19表20表21表22与表19中的样品1-5相比，表20中的样品6-10向消费者提供凉爽感。与表21中的样品11-15相比，在表22的样品16-20中，存在赋予消费者的凉爽感。表23使用常规方法制备如下表24中所示的免洗型毛发组合物。表24*1以CarbopolUltrez21购自Lubrizol（Wickliffe，OH）*2以CarbopolUltrez30购自Lubrizol*3以Sepigel305购自Seppic（Puteaux，France）*4以SepiMaxZen购自Seppic*5以AmazeXT购自AkzoNovel（Amsterdam，Netherlands）*6以JeesperseCPW-CG-02购自Jeen（Fairfield，NewJersey）*7以StructurePlus购自AkzoNobel*8a以ZPT购自LonzaPersonalCare（Basel，Switzerland）*8b以ZincCarbonate购自BrueggemannChemical（Newtown，PA）*9以Silsoft430DimethiconeCopolyol购自Momentive（Waterford，NY）*10以AbilCare85购自Evonik（Zurich，Switzerland）*11以CelquatH-100购自AkzoNobel*12以LipofructylArganLS9779购自BASF（Ludwigshafen，Germany）*13以PVPK-30购自ISPTechnologies（Wayne，NewJersey）*14以MicrotheneFN510-00购自EquistarChemicals（Houston，TX）*15以DryFloTS购自AkzoNobel*16以Neolone950购自RohmandHaas（Philadelphia，PA）*17以CremophorRH-40Surfactant购自BASF*18以NeutrolTe购自BASF*19以Trolamine购自DowChemical（Houston，TX）*20以Glypure购自DuPont（Wilmington，DE）本文所公开的量纲和值不应被理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。除非明确排除或换句话讲有所限制，将本文引用的每篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为与本发明任何公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了此发明任何方面的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明实质和范围的情况下可作出多个其它改变和变型。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类改变和变型。当前第1页1 2 3