作为TAAR1调节剂的5‑氧杂‑2‑氮杂二环[2.2.2]辛‑4‑基和5‑氧杂‑2‑氮杂二环[2.2.1]庚‑4‑基衍生物的制作方法

技术特征：

1.式I的化合物

其中

----C-----是-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

X是-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；

Ar是苯基或含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基；

R¹是卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基取代的低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或是环烷基；

-( )-是-CH₂-；

n是0或1；

m是0、1或2；

或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。

2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中····C····是-CH₂-并且n是1。

3.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中所述化合物是

1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲

1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲

1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲

1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲

4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺

4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

3-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺

N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

4-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺

1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲

1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲

1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲

4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺

6-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺

N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺

2-环丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺

4-氯-3-环丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺

5-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺

N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺

N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺

3-异丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺

3-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺

N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

5-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺

1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲

1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲

4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺

6-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺

N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺

4-氯-3-环丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺

4-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺

2-乙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺

2-环丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺

3-异丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，或

N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。

4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中····C····是-CH₂-并且n是0。

5.根据权利要求4所述的式I的化合物，其中所述化合物是

5-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺

5-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺

4-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺

3-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺

N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺

N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺

4-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺

3-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺

N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，或

N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。

6.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中····C····是-CH₂CH₂-并且n是1。

7.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中····C····是-CH₂CH₂-并且n是0。

8.根据权利要求7所述的式I的化合物，其中所述化合物是

RS)-5-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-2-胺

(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺

3-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺

(RS)-4-(环丙基甲氧基)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺

(RS)-6-乙氧基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺

(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺

(RS)-2-环丙基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺

(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

(RS)-2-乙基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺

N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺

(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺

4-乙氧基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺

(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺

(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。

其中“卤素”是氟

(RS)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲

(RS)-1-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，或

(RS)-1-(3-氯苯基)-3-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲。

9.用于制备根据权利要求1-8中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：

a)将N-保护基(R²)从下式的化合物断开

从而生成式I的化合物

其中R²是选自-C(O)O-叔丁基或BOC的N-保护基并且其他定义如权利要求1中所述，并且，

如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。

10.通过根据权利要求9所述的方法制备的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物。

11.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料。

12.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。

14.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

15.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

16.如上所述的本发明。