MERTK‑特异性嘧啶化合物的制作方法

本申请要求2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,268，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,281，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,290，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,321，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,443，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,485，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,513，2014年5月16日提交的美国临时申请号61/994,384，和2014年12月5日提交的美国临时申请号62/088,159的权益。这些申请的每一篇的全文为了所有的目的通过引用结合到本文中。政府利益美国政府凭借由国立卫生研究院的国立癌症研究所授予的合同号HHSN261200800001E的支持，具有本发明的权利。发明领域本发明包括选择性地抑制Mer酪氨酸激酶(MerTK)活性和/或Tyro3酪氨酸激酶活性的嘧啶化合物，和这些嘧啶化合物作为抗癌剂、免疫刺激和免疫调节剂、抗血小板剂、抗感染剂，和作为与用于肿瘤的化疗、放射或其它护理标准组合的辅助剂的用途。发明背景MerTK是称为TAM的受体酪氨酸激酶(RTK)家族的一个成员，该家族还包括AXL和TYRO3。TAM家族的每个成员含有胞外结构域、跨膜结构域和保守的胞内激酶结构域。MerTK首次于1994年在北卡罗来纳大学的H.SheltonEarp实验室中发现(Graham等,一个新的人类原癌基因c-mer的克隆和mRNA表达分析(CloningandmRNAexpressionanalysisofanovelhumanproto-oncogene,c-mer).CellGrowthDiffer5,647-657(1994))。TAM家族成员经受配体诱导的同源二聚化，接着催化酪氨酸激酶激活和细胞内信号传导。交叉磷酸化在这个RTK家族中也已得到证实，提示异源二聚化也可发生。这些RTK广泛地表达于许多上皮组织和免疫、神经和生殖系统的细胞中。MerTK由Earp实验室给出其名称，因为它被发现在单核细胞(monocytes)和在上皮(epithelial)组织和生殖(reproductive)组织中表达。如在下文更详细地描述的，配体-结合的MerTK可与磷脂酰丝氨酸缀合，并且它结合触发摄取和抑制炎性细胞因子的凋亡细胞。它在某些癌症(例如，急性白血病(ALL和AML)和一些实体瘤(例如黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、非-小细胞肺癌、成胶质细胞瘤及其它)中异常表达。MerTK配体包括生长停滞-特异性6蛋白(GAS6;Chen等;Oncogene(1997)14,2033-2039)、蛋白-S、tubby和tubby样蛋白-1(TULP1)，和半乳凝集素-3。这些配体中有几个存在于血清中并局部表达于许多组织中。这些配体结合于MerTK的胞外结构域，导致酪氨酸激酶激活。自从Earp实验室于1994年发现MerTK以来，已经有越来越多的文献和专利提出MerTK作为一些适应症的成药(druggable)靶点的可能性。MerTK异位表达或过度表达于一些血液和上皮恶性细胞中。MerTK和GAS6的表达与这些类型的肿瘤的预后不良和/或化疗耐药性相关。然而，肿瘤细胞中增加的MerTK信号传导有助于肿瘤恶变的机制仍不清楚。由Wang等提交，并授权于北卡罗来纳大学的WO2013/177168和WO2014/085225(二者标题为“用于治疗癌症的嘧啶化合物”)描述了用于治疗肿瘤如骨髓性白血病、成淋巴细胞性白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌的具有MerTK抑制活性的嘧啶，其中嘧啶具有以下通用结构，R取代基如在那些申请中的定义：。一个重要的观察报告在2013年获得，即MerTK-/-敲除小鼠比正常小鼠对肿瘤生长更不敏感。MerTK正常表达于髓系细胞中，在那里它在凋亡物质摄入后起抑制促炎细胞因子的作用。已发现MerTK-/-白细胞表现出降低的肿瘤细胞-诱导的伤口愈合细胞因子(IL-10和GAS6)的表达和升高的急性炎性细胞因子(IL-12和IL-6)的表达。此外，肿瘤内CD8+淋巴细胞增加。在Mer–/–小鼠的肿瘤微环境中MerTK的丧失减慢在有免疫力的、同系小鼠中乳腺肿瘤和黑素瘤的建立、生长和转移。Cook,R.S.等,在肿瘤白细胞中的MerTK抑制作用减慢肿瘤生长和转移(MerTKinhibitionintumorleukocytesdecreasestumorgrowthandmetastasis),JClinInvest123,3231-3242(2013)。Linger等也提出证实MerTK表达在E2A-PBX11和B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)的其它细胞生成亚组中增加的数据，并且MerTK抑制可减弱促存活和增殖信号传导。Linger等,Mer受体酪氨酸激酶是前-B-细胞急性成淋巴细胞性白血病的治疗靶点(Merreceptortyrosinekinaseisatherapeutictargetinpre-B-cellacutelymphoblasticleukemia),Blood,vol.122(9):1599-1609,2013。Lee-Sherick等(“Mer和Flt3酪氨酸激酶小分子抑制剂，UNC1666，在急性骨髓性白血病中的功效(EfficacyofaMerandFlt3tyrosinekinasesmallmoleculeinhibitor,UNC1666,inacutemyeloidleukemia)”,Ocotarget,AdvancePublications2015Feb10,2015)已报道UNC1666(一种吡咯并嘧啶)降低AML中的致瘤信号传导和骨髓性存活。Paolino等已报道用一种新开发的小分子TAM激酶抑制剂，LDC1267治疗野生型NK细胞，该药物赋予治疗潜力并有效地增强体内的抗-转移NK细胞活性。使用这种TAM抑制剂经口服或腹膜内给予显著地减少依赖于NK细胞的鼠科动物乳腺癌和黑素瘤转移。参见，Paolino,M.等，E3连接酶Cbl-b和TAM受体通过天然杀伤细胞调节癌症转移(TheE3ligaseCbl-bandTAMreceptorsregulatecancermetastasisvianaturalkillercells)，Nature,vol.507:508-512,2014。LDC1267是一种高选择性TAM激酶抑制剂，其对MerTK、Tyro3和Axl的IC50分别为<5nM、8nM和29nM，并具有以下化学结构：LDC1267。已对TAM受体酪氨酸激酶参与某些感染性疾病进行了研究。Shimojima等报道Tyro3受体酪氨酸激酶家族的成员，Axl、Dkt和MerTK，参与线状病毒(filoviruses)埃博拉病毒(Ebolavirus)和马尔堡病毒(Marburgvirus)进入细胞，并得出结论，即每一个Tyro3家族成员可能是感染中的细胞进入因子(“Tyro3家族-介导的埃博拉和马尔堡病毒进入细胞(Tyro3Family-mediatedCellEntryofEbolaandMarburgViruses)”JournalofVirology,Oct2006p.10109-10116)。授权于Salk生物研究所的Lemke等的美国专利号8,415,361(要求2007年11月9日的临时申请的优先权)，描述TAM受体抑制剂作为抗微生物剂的用途。特别是，‘361专利报告在得自TAM三重基因敲除小鼠的病毒感染的巨噬细胞中抑制TAM途径，导致用线状病毒、逆转录病毒或者弹状病毒糖蛋白的多种假型病毒的感染水平减少。Brindley等报道在对提高扎伊尔埃博拉病毒(ZEBOV)转导的细胞基因的基于生物信息学的筛选中，AXLmRNA表达与ZEBOV感染强烈相关(“酪氨酸激酶受体Axl促进扎伊尔埃博拉病毒的进入，而不与病毒糖蛋白直接相互作用(TyrosinekinasereceptorAxlenhancesentryofZaireebolaviruswithoutdirectinteractionswiththeviralglycoprotein)”Virology,415(2011)83-84)。Morizono等发表了Gas6通过使病毒体被膜磷脂酰丝氨酸桥接于靶细胞上的Axl，介导病毒结合于靶细胞。痘苗病毒的复制，这在以前已报道使用细胞凋亡模拟进入细胞，被Gas6增强，并且Morizono声称，这些结果揭示了一个可选的病毒进入的分子机制，其可拓宽宿主范围并增强被膜病毒的感染性(“可溶性血清蛋白Gas6将病毒体被膜磷脂酰丝氨酸桥接于TAM受体酪氨酸激酶Axl以介导病毒进入(TheSolubleSerumProteinGas6BridgesVirionEnvelopePhosphatidylserinetotheTAMReceptorTyrosineKinaseAxltomediateViralEntry)”CellHost&Microbe9,286-298,2011)。在2014年，Morizono和Chen报道通过病毒被膜磷脂酰丝氨酸的病毒结合是一种推广到许多病毒家族的病毒进入机制(Morizono和Chen,“磷脂酰受体在被膜病毒感染中的作用(RoleofPhosphatidylReceptorsinEnvelopedVirusInfection)”,J.VirologyVol88(8),4275-4290(2014年1月29日))。由Amara等提交，并授权于InstitutNationalDeLaSanteetDeLaRechercheMedicale的WO2013/124324(优先权日2012年2月21日)报告，登革病毒通过在登革病毒被膜表面的磷脂酰丝氨酸和存在于宿主细胞表面的TAM受体之间的相互作用介导，并且这样的相互作用可被阻断，从而抑制登革病毒进入宿主细胞。他们还报道，磷脂酰丝氨酸和TAM受体之间的相互作用被其它黄病毒如黄热病、西尼罗河病毒或许还有基孔肯雅病毒利用。Amara集中于反义、siRNA和抗体途径。类似地，Bhattacharayya等报告几种人病毒，例如埃博拉病毒、登革病毒和HIV，在发芽期间使PtdSer在病毒衣壳上表面化并在TAM配体的存在下，使用磷脂酰丝氨酸结合和激活TAMRTK，使得病毒进入细胞，而且在对表达PtdSer的病毒颗粒作出反应时激活巨噬细胞中的MerTK，刺激抗-炎细胞因子分布，好像凋亡物质被摄入，从而抑制抗-病毒免疫应答。Bhattacharayya等观察到TAM受体被病毒啮合，以减弱1型干扰素信号传导(“被膜病毒在树突状细胞中通过直接激活TAM受体使先天免疫应答失效(EnvelopedvirusesdisableinnateimmuneresponsesindendriticcellsbydirectactivationofTAMreceptors)”,CellHost&Microbe14,136,-147(2013))。也参见Meertens,L.等，磷脂酰丝氨酸受体的TIM和TAM家族介导登革病毒进入(TheTIMandTAMfamiliesofphosphatidylserinereceptorsmediatedenguevirusentry).CellHostMicrobe12,544-557,doi:10.1016/j.chom.2012.08.009(2012)。Mercer,J.&Helenius,A.痘苗病毒使用巨胞饮和凋亡模拟进入宿主细胞(Vacciniavirususesmacropinocytosisandapoptoticmimicrytoenterhostcells).Science320,531-535,doi:10.1126/science.1155164(2008)。Bernsmeier等已注意到，代谢失调性肝硬化和慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure)(ACLF)的特征包括对感染的易感性、免疫麻痹和单核细胞功能障碍。作者发现，表达MerTK的单核细胞和巨噬细胞的数量在罹患ACLF的患者的循环、肝和淋巴结中大大增加。他们发现加入取代的吡唑并嘧啶UNC569(见由Wang等提交的，并授权于在ChapelHill的北卡罗来纳大学的WO2011/146313，第25页)恢复炎性细胞因子的产生。Bernsmeier等“罹患慢加急性肝衰竭的患者的表达受体酪氨酸激酶MERTK的调节免疫细胞的数量增加(PatientswithAcute-on-ChronicLiverFailureHaveIncreasedNumbersofRegulatoryImmuneCellsExpressingtheReceptorTyrosineKinaseMERTK)”,Gastroenterology2015;1-13。还对参与血小板聚集的TAM(Tyro3-Axl-Mer)受体酪氨酸激酶进行了研究。在2004年，Chen等，来自Johnson&Johnson制药研究和开发部，发表了MerTK，可能是通过其配体Gas6的激活，参与体外血小板功能和体内血小板-依赖的血栓形成的调节。Chen等，“Mer受体酪氨酸激酶信号传导参与血小板功能(MerReceptorTyrosineKinaseSignalingParticipatesinPlateletFunction)”,Arterioscler.ThrombosisVasc.Biol.1118-1123,2004年6月。Chen报道聚集血小板上的PtdSer激活MerTK，有助于稳定凝块形成。MerTK敲除小鼠降低血小板聚集，同时维持正常出血时间和凝血参数。因此，这些小鼠似乎被保护以免血栓形成，而无伴随的自发性出血增加(也见Angelillo-ScherrerA等，在抗-血栓形成疗法中血栓稳定和牵连期间，Gas6受体在血小板信号传导中的作用(RoleofGas6receptorsinplateletsignalingduringthrombusstabilizationandimplicationsforantithrombotictherapy).J.Clin.Invest.2005,115(2),237−246)。在2007年，Sather等报道，膜-结合的MerTK在胞外结构域通过金属蛋白酶裂解，产生一种可溶性MerTK，其降低体外血小板聚集并防止致命的胶原蛋白/肾上腺素诱导的血栓栓塞。“一种可溶性形式的Mer受体酪氨酸激酶抑制凋亡细胞和血小板聚集的巨噬细胞清除(solubleformoftheMerreceptortyrosinekinaseinhibitsmacrophageclearanceofapoptoticcellsandplateletaggregation)”,Blood,Vol109(3):1026-1033)。在2013年12月，Zhang,W等公布了47种基于5-酰氨基嘧啶的化合物治疗血栓形成的活性的比较(“Mer特异性酪氨酸激酶抑制剂治疗和预防血栓形成的发现(DiscoveryofMerspecifictyrosinekinaseinhibitorsforthetreatmentandpreventionofthrombosis)”,J.Med.Chem.vol.56:9693-9700,2013)。选择的5-酰氨基嘧啶的MerTK、Axl和Tyro3的IC50数据被显示，并讨论了有关基于5-酰胺和2-和4-氨基的取代的活性的观察。该出版物报道以下举例说明的化合物似乎具有很好的活性特征：。2013年12月，Zhang,W.等还发表了46种基于5-芳基嘧啶的化合物治疗肿瘤的活性的比较(“通过分子内氢键的伪环化能够发现作为新Mer激酶抑制剂的吡啶取代的嘧啶(Pseudo-cyclizationthroughintramolecularhydrogenbondenablesdiscoveryofpyridinesubstitutedpyrimidinesasnewMerkinaseinhibitors)”,J.Med.Chem.,vol.56:9683-9692,2013)。选择的5-芳基嘧啶的MerTK、Axl和Tyro3IC50数据被显示，并讨论了有关基于5-芳基和2-和4-氨基的取代的活性的观察。Zhang等强调了UNC2250作为潜在的前导化合物：。本发明的一个目的是鉴定用于治疗肿瘤、癌症或其它赘生物的新化合物、组合物和方法。本发明的另一个目的是鉴定具有改进的对MerTK的选择性的新组合物。本发明的另一个目的是鉴定用于治疗疾病的新化合物、组合物和方法，所述疾病可用免疫抑制疗法治疗，或其将从免疫刺激疗法受益。本发明的另一个目的是鉴定用于治疗感染性疾病的新化合物、组合物和方法。本发明的又一个目的是鉴定用于治疗血栓形成的新化合物、组合物和方法。发明概述已经发现如本文描述的式I或II化合物是一种优越的Mer酪氨酸激酶的抑制剂。令人吃惊地，在如本文描述的式I或II化合物的R7和R8位的取代基在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超过Flt3和Axl的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，R7是烷基。在一个实施方案中，R7是甲基。在另一个实施方案中，R7是乙基。还已经发现附接于R7和R8取代基的碳的立体化学在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超过Flt3和Axl的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，附接于R7和R8取代基的碳呈现S构型。在一个实施方案中，附接于R7和R8取代基的碳呈现R构型。本发明的第一个方面是式I和II化合物；其中：环A是5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基等)。虚线是任选的双键。X是N或O。Y是环A中任何合适的位置的碳原子或S或N杂原子。R1是-R5R6，其中R5是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R6是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，和其中R6任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次；R1A是-R5R6A，其中R5是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R6A是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，和其中R6A任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次，所述极性基团选自：卤代、羟基、烷氧基、羧基、硝基、氰基、氨基(伯、仲和叔),酰氨基、脲基、亚磺酰基、巯基、甲硅烷基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、磺酰基、N-叔丁氧基羰基,膦酰基、吗啉代、哌嗪基、四唑基(tetrazolo)、醇、硫醇、聚乙二醇、多元醇(包括糖、氨基糖、糖醛酸)、甲酰胺、酰肼、N-羟基甲酰胺、脲、金属螯合物(包括大环配体或冠醚金属螯合物)；极性基团可以是离子基团例如，阴离子和阳离子基团；例如，羧酸根、磺酸根、磷酸根、胺、N-氧化物，和铵(包括季铵化杂环胺如咪唑鎓和吡啶鎓)基团；糖醛酸、羧酸、磺酸、胺，和部分如胍鎓、磷酸、膦酸、磷脂酰胆碱、鏻、硼酸根，和硫酸根；R2是-R7’R8’，其中R7’是共价键或C1-C3烷基和R8’是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，和其中R8任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次；R3是氢；R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R7是烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地用独立选择的极性基团取代1、2或3次(在一些实施方案中，R7优选地为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；R8是烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，优选烷基或环烷基，其各自任选地用独立选择的极性基团取代1、2或3次(如，卤代如氟代；羟基等)或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。在一些实施方案中，化合物具有式I′或II′的结构：。在其它实施方案中，化合物具有式I″或II″的结构：。已经发现如本文描述的式III或IV化合物是一种优越的Mer酪氨酸激酶的抑制剂。令人吃惊地，在如本文描述的式III或IV化合物的R27和R28位置的取代基在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超过Flt3和Axl的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，R27是烷基。在一个实施方案中，R27是甲基。在另一个实施方案中，R27是乙基。还已经发现附接于R27和R28取代基的碳的立体化学在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超过Flt3和Axl的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，附接于R27和R28取代基的碳呈现S构型。在一个实施方案中，附接于R27和R28取代基的碳呈现R构型。本发明的第二个方面是式III化合物：其中：R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R27是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次(在一些实施方案中，R27典型地为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；R28是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或环烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；或R27和R28可形成可任选被取代的C3-C5环烷基；R9是-R14R15，其中R14是共价键或C1-C3烷基和R15是环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷基，和其中R15任选地被取代1、2或3次；R10A是氢；R9和R10A与它们结合的氮一起可形成可任选被取代的杂环基环；R11是-R12R13，其中R12是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R13是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、链炔基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环基氧基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、酰基氧基，和其中R13任选地被选自以下的基团取代1、2、3、4或5次：卤代(如，卤代烷基)、烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、环烷基(包括螺烷基，如，-C(CH2)2-4螺烷基)、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、羟基、烷氧基(从而创造一个聚烷氧基如聚乙二醇)、链烯基氧基、链炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、链炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基、硝基或氰基、-(CH2)m-N(R50)2、-(CH2)m-NH(CH2)mR50、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(R50)2、-S(O)2OR50、-CONHNHR50、氨基磺酰基-C(CH2)2R50，且各个R50独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基；m=0、1、2或3；R14是氢；R16A是氢；R11和R14与它们结合的氮一起可形成可被任选取代的杂环基团；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。本发明的另一个方面提供式IV的活性化合物：其中：环A是5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基等)。虚线是任选的双键。X是N或O。Y是在环A中的任何合适位置的碳原子或S或N杂原子；R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R27是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次(在一些实施方案中，R27典型地为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；R28是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或环烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；或R27和R28可形成可任选被取代的C3-C5环烷基；R9是-R14R15，其中R14是共价键或C1-C3烷基和R15是环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷基，和其中R15任选地被取代1、2或3次；R10是氢、烷基、烷氧基烷基或烷基芳基；R9和R10与它们结合的氮一起可形成可任选被取代的杂环基环；R16选自H、D、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次(典型地R16是H)；R17是-R18R19，其中R18是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R19是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、-O-烷基芳基、羟基烷基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、链炔基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环基氧基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基、烷基杂芳基、卤代、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、烷基-S(O)m-、卤代烷基-S(O)m-、链烯基-S(O)m-、链炔基-S(O)m-、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m-、芳基-S(O)m-、芳基烷基-S(O)m-、杂环基-S(O)m-、杂环烷基-S(O)m-、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH烷基、-(CH2)m-N(烷基)2、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、-(CH2)m-NH(CH2)m环烷基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3杂环基、-(CH2)m-NH(CH2)m芳基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3杂芳基、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(烷基)2、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、S(O)2OR29、CONHNH2、氰基、硝基、氨基磺酰基、COOH、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基，和其中R19任选地被取代1、2或3次；R29选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基；或两个相邻的R17基团可与它们结合的碳形成芳基或杂芳基环且可任选地被取代；m=0、1、2或3；p=1或2；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。在其它实施方案中，化合物具有式III′或III″的结构：。在其它实施方案中，化合物具有式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的结构：。在其它实施方案中，化合物具有式IV′或IV″的结构：。在其它实施方案中，化合物具有式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf的结构：。已经发现如本文描述的式IV、V或VI化合物是一种优越的MerTK和Tyro3酪氨酸激酶的抑制剂。也已经发现如本文描述的式V或VI化合物的R20和R28位置的取代基在化合物抑制MerTK和Tyro3酪氨酸激酶，和提高抑制Tyro3超过MerTK的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，R20是烷基。在一个实施方案中，R20是乙基。还已经发现附接于R20和R28取代基的碳的立体化学在化合物的抑制MerTK和Tyro3酪氨酸激酶，和提高抑制Tyro3超过MerTK的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，附接于R20和R28取代基的碳呈现S构型。在一个实施方案中，附接于R20和R28取代基的碳呈现R构型。本发明的第四个方面是式V的活性化合物：其中：R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R20是烷基，卤代烷基、羟基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代(在一些实施方案中，R20典型地为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；R28是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或环烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；R9是-R14R15，其中R14是共价键或C1-C3烷基和R15是环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷基，和其中R15任选地被取代1、2或3次；R10A是氢；R9和R10A与它们结合的氮一起可形成可被任选地取代的杂环基环；R11是-R12R13，其中R12是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R13是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、链炔基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环基氧基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、酰基氧基，和其中R13任选地被选自以下的基团取代1、2、3、4或5次：卤代(如，卤代烷基)、烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、环烷基(包括螺烷基，如，-C(CH2)2-4螺烷基)、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、羟基、烷氧基(从而创造一个聚烷氧基如聚乙二醇)、链烯基氧基、链炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、链炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基、硝基或氰基、-(CH2)m-N(R50)2、-(CH2)m-NH(CH2)mR50、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(R50)2、-S(O)2OR50、-CONHNHR50、氨基磺酰基-C(CH2)2R50，且各个R50独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基；m=0、1、2或3；R14是氢、烷基或烷基芳基(典型地R14是氢)；R16A是氢；R11和R14与它们结合的氮一起可形成可被任选取代的杂环基团；R20和R28可形成可任选被取代的环烷基；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。在其它实施方案中，化合物具有式V′或V″的结构：。在其它实施方案中，化合物具有式Va、Vb或Vc的结构：。本发明的第五个方面是式VI的活性化合物：其中：环A是5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基等)。虚线是任选的双键。X是N或O。Y是在环A中的任何合适位置的碳原子或S或N杂原子；R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R20是烷基，卤代烷基、羟基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代(在一些实施方案中，R20典型地为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；R28是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或环烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；R9是-R14R15，其中R14是共价键或C1-C3烷基和R15是环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷基，和其中R15任选地被取代1、2或3次；R10是氢、烷基、烷氧基烷基或烷基芳基；R9和R10与它们结合的氮一起可形成可被任选地取代的杂环基环；R16选自H、D、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次(典型地R16是H)；R17是-R18R19，其中R18是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R19是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、-O-烷基芳基、羟基烷基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、链炔基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环基氧基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基、烷基杂芳基、卤代、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、烷基-S(O)m-、卤代烷基-S(O)m-、链烯基-S(O)m-、链炔基-S(O)m-、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m-、芳基-S(O)m-、芳基烷基-S(O)m-、杂环基-S(O)m-、杂环烷基-S(O)m-、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH烷基、-(CH2)m-N(烷基)2、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、-(CH2)m-NH(CH2)m环烷基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3杂环基、-(CH2)m-NH(CH2)m芳基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3杂芳基、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(烷基)2、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、S(O)2OR29、CONHNH2、氰基、硝基、氨基磺酰基、COOH、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基，和其中R19任选地被取代1、2或3次；R29选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基；或两个相邻的R17基团可与它们结合的碳形成芳基或杂芳基环且可任选地被取代；m=0、1、2或3；p是0、1或2；R20和R28可形成可任选被取代的环烷基；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。在其它实施方案中，化合物具有式VI′或VI″的结构：。在其它实施方案中，化合物具有式VIa、VIb或VIc的结构：。本文公开的Mer酪氨酸激酶抑制剂可用作抗-肿瘤剂、抗-赘生物剂、抗癌剂、免疫调节剂、免疫刺激剂、抗感染剂、抗-血栓形成剂，和/或抗-凝血剂。本发明的进一步的方面是在有需要的受试者中治疗癌症或肿瘤或其它病症的方法，其包括给予所述受试者有效治疗所述病症的量的如本文描述的活性化合物。在一个实施方案中，所述受试者是人。本发明的进一步的方面是在药学上可接受的载体中的如本文描述的活性化合物。本发明提供至少以下方面：(a)如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药(其各自包括其所有单独考虑和特别描述的亚属和种类)。(b)如本文描述的表1的化合物，或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。(c)本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药用于治疗肿瘤，包括癌症的用途。(d)如本文描述的表1的化合物，或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药用于治疗肿瘤，包括癌症的用途。(e)用于辅助抗肿瘤疗法的、有效免疫刺激剂量的本文公开的一种或多种化合物作为一种增加抗肿瘤护理标准疗法，如化疗化合物或放射的疗效的手段的用途。(f)有效免疫刺激剂量的本文公开的一种或多种化合物用作抗感染剂的用途。(g)有效免疫刺激剂量的本文公开的一种或多种化合物用作抗-病毒剂的用途。(h)有效免疫刺激剂量的本文公开的一种或多种化合物用作抗菌剂的用途。(i)用于辅助抗肿瘤疗法的、有效免疫刺激剂量的本文公开的一种或多种化合物作为与另外的化疗剂组合的、增加抗肿瘤护理标准疗法，如化疗化合物或放射的疗效的手段的用途。(j)与另外的抗感染剂组合的、有效免疫刺激剂量的本文公开的一种或多种化合物用作抗感染剂的用途。(k)与另外的抗-病毒剂组合的、有效免疫刺激剂量的本文公开的一种或多种化合物用作抗-病毒剂的用途。(l)与另外的抗菌剂组合的、有效免疫刺激剂量的本文公开的一种或多种化合物用作抗菌剂的用途。(m)有效剂量的如本文描述的一种或多种化合物治疗罹患选择的MerTK(+/+)肿瘤，包括癌症的宿主的用途。(n)本文描述的任何活性化合物，或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药在治疗MERTK-阴性(-/-)肿瘤，包括癌症中的用途。(o)本文描述的任何活性化合物，或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药，通过对促炎环境重新编程微环境，治疗具有病变组织周围的免疫抑制微环境的宿主的用途。作为一个实例，宿主是需要治疗的，因为其患有与保护肿瘤细胞的巨噬细胞相关的肿瘤。(p)本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐和前药用于治疗血栓形成或凝血障碍的用途。(q)本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，及其药学上可接受的盐和前药用于治疗感染性疾病，包括病毒性疾病或细菌性疾病的用途。(r)如本文描述的化合物，或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药，其用于与第二种化疗剂组合，在经受治疗方案的受试者中治疗肿瘤，包括癌症。(s)如本文描述的化合物，其用于制备治疗肿瘤，包括癌症的药物。(t)如本文描述的化合物，其用于制备治疗MerTK+/+肿瘤，包括癌症的药物。(u)如本文描述的化合物，其用于制备治疗MerTK-/-肿瘤，包括癌症的药物。(v)如本文描述的化合物，其用于制备用于免疫刺激疗法的药物。(w)如本文描述的化合物，其用于制备用于免疫调节疗法的药物。(x)如本文描述的化合物，其用于制备与化疗或放射护理标准组合的免疫刺激疗法的药物。(y)如本文描述的化合物，其用于制备与化疗或放射护理标准组合的免疫调节疗法的药物。(z)如本文描述的化合物，其用于制备用来治疗感染性疾病，包括病毒性疾病或细菌性疾病的药物。(aa)如本文描述的化合物，其用于制备用来治疗血栓形成或凝血障碍的药物。(bb)一种制备如在(s)至(aa)中描述的药物的方法。(cc)一种包含有效治疗宿主的量的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐或前药与药学上可接受的载体或稀释剂一起的药物制剂。(dd)制备式I、II、III、IV、V或VI化合物及其盐、组合物、剂型的方法。(ee)制备含有有效量的如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物的治疗产品的方法。详细描述1.术语化合物使用标准命名法描述。除非另外定义，本文使用的所有科学技术术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的相同意义。本文描述的任何结构式的化合物包括对映体、对映体的混合物、非对映体、互变异构体、外消旋体和其它异构体，如旋转异构体，好像每一个都被具体地描述一样。术语“一”和“一个”并不表示数量的限制，而是表示至少一个提及项目的存在。术语“或”意指“和/或”。值的范围的描述只是打算用作个别提及每个独立的落入该范围内的值的速记方法，除非在此另外指明，且每个独立的值被结合到本说明书中，好像它在本文被单独描述一样。所有范围的端点都包括在该范围内并且可独立地组合。本文描述的所有方法可以适当的次序进行，除非在此另外指明或在上下文中另有明显的矛盾之处。使用的例子，或示范性的语言(例如，“如”)，只是打算更好地举例说明本发明并不构成对本发明范围的限制，除非另有要求。同位素取代在一个实施方案中，本发明包括本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物和另外的活性化合物，并以高于同位素的自然丰度的(即，富集的)量使用具有至少一个所需同位素取代的原子的这些化合物。同位素是具有相同原子数，但不同的质量数，即，相同数量的质子，但不同数量的中子的原子。可以掺入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36CI、125I的同位素。本发明包括各种如本文定义的同位素标记的化合物，例如放射性同位素，如3H、13C，和14C存在于其中的那些。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射计算机断层扫描(PET)或单光子发射计算断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或在患者的放射性治疗中。特别是，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别可取的。本发明的同位素标记的化合物及其前药一般可以通过用可容易地获得的同位素标记的试剂取代非-同位素标记的试剂，执行在下文中描述的流程或实施例和制备中披露的程序来制备。通过一般的实施例并且不加限制，氢的同位素，例如，氘(2H)和氚(3H)可用于描述结构的任何地方。作为选择或者另外地，碳的同位素，如，13C和14C可以使用。典型的同位素取代是氘在分子的一个或多个位置替代氢，以改进药物的性能，例如，药效学、药代动力学、生物分布、半衰期、稳定性、AUC、Tmax、Cmax等。例如，氘可在代谢过程中的键断裂的位置(α-氘动态同位素效应)或键断裂的部位的旁边或附近(β-氘动态同位素效应)结合于碳。同位素取代，例如氘取代，可以是部分或完全的。部分的氘取代意指至少一个氢被氘取代。在某些实施方案中，所述同位素在同位素的感兴趣的任何位置是90、95或99%或更富集的。在一个实施方案中，氘在所需位置是90、95或99%富集的。除非另外说明，在任何一点上的富集是高于自然丰度并足以改变药物在人体中的可检测性。在一个实施方案中，当R基团内的至少一个变量是氢时(如，2H或D)或烷基(如，CD3)时，氢原子取代氘原子在R基团内发生。例如，当任何R基团是，或含有(例如通过取代)甲基或乙基时，烷基残基通常被氘化，如CD3、CH2CD3或CD2CD3。在某些其它实施方案中，当任何上述R基团是氢时，氢可以作为氘(即，2H)被同位素富集。不在两个字母或符号之间的一个破折号("-")被用来表示一个取代基的附着点。例如，-(C=O)NH2是通过酮基(C=O)基团的碳连接。"烷基"当在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。在一个实施方案中，烷基含有1-约10个碳原子，更通常为1-约6个碳原子或1-约4个碳原子。在某些实施方案中，烷基是C1-C3或C1-C8。如本文使用的指定范围表示具有作为一个独立的种类描述的范围的每个成员的烷基。例如，如本文使用的术语C1-C3烷基表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基并意欲表示这些中的每一个被描述为一个独立的种类。例如，如本文使用的术语C1-C3烷基表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基并意欲表示这些中的每一个被描述为一个独立的种类。烷基的代表性的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。如本文使用的"低级烷基"是烷基的子集，在一些实施方案中，通常指含有1-4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的代表性的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等。术语"烷基"或"低级烷基"意欲包括取代的和未取代的烷基或低级烷基二者，除非另外指明，并且这些基团可用选自以下的基团取代：卤代(如，卤代烷基)、烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、环烷基(包括螺烷基，如，-C(CH2)2-4螺烷基)、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、羟基、烷氧基(从而创造一个聚烷氧基如聚乙二醇)、链烯基氧基、链炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、链炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基、硝基或氰基，其中m=0、1、2或3。在一个实施方案中，烷基或低级烷基可用选自以下的基团取代：极性基团、-(CH2)m-N(R50)2、-(CH2)m-NH(CH2)mR50、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(R50)2、-S(O)2OR50、-CONHNHR50、氨基磺酰基-C(CH2)2R50，其中各个R50独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基。"链烯基"当在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指含有1-10个碳原子的直链或支链烃(或在低级链烯基中有1-4个碳原子)，其包括在正链中的1-4个双键。链烯基的代表性实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,4-庚二烯等。术语"链烯基"或"低级链烯基"意欲包括取代的和未取代的链烯基或低级链烯基二者，除非另外指明，并且这些基团可用如以上关于烷基和低级烷基所述的基团取代。"链炔基"当在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指含有1-10个碳原子的直链或支链烃(或在低级链炔基中有1-4个碳原子)，其包括在正链中的1个叁键。链炔基的代表性实例包括，但不限于，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基等。术语"链炔基"或"低级链炔基"意欲包括取代的和未取代的链炔基或低级链炔基二者，除非另外指明，并且这些基团可用如以上关于烷基和低级烷基所述的相同基团取代。"环烷基"当在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指含有从3、4或5至6、7或8个碳的饱和或部分不饱和环状烃基(其中碳可在如下文讨论的杂环基中被替代)。环烷基的代表性的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，和环辛基。这些环可任选地用如本文描述的另外的取代基如卤代或低级烷基取代。术语"环烷基"是上位通称并打算包括如下文讨论的杂环基团，除非另外指明。在一个实施方案中，如本文使用的，术语“环烷基”指饱和或不饱和烃单-或多-环，例如，具有3-15个碳原子(如，C3-C10)的稠环、桥接环，或螺环系统。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，和金刚烷基。在另一个实施方案中，术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的、含有从3至12个环原子，或指示的原子数的单环、稠合双环或桥接多环环组件。环烷基可包含任何数目的碳，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8,C5-8，和C6-8。饱和单环环烷基环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，和环辛基。饱和双环和多环环烷基环包括，例如，降莰烷(norbornane)、[2.2.2]双环辛烷、萘烷和金刚烷。环烷基也可以是部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键。部分不饱和的代表性环烷基包括，但不限于，环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯，和降冰片二烯。这些基团可用如以上关于烷基和低级烷基描述的基团取代。"杂环基团"或“杂环基”当在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指脂族(如，完全或部分饱和的杂环基)或芳族(如，杂芳基)单环-或双环-环系统。在一些实施方案中，单环环系统由任何含有1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7员环举例说明。单环环系统由任何含有1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5或6员环举例说明。5员环具有0-2个双键和6员环具有0-3个双键。单环环系统的代表性的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷、氮杂䓬、氮杂环丙烷、二氮杂䓬、1,3-二氧戊环、二氧六环、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁二唑、噁二唑啉、噁二唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫吗啉、硫吗啉砜、噻喃、三嗪、三唑、三噻烷等。双环环系统由任何稠合于如本文定义的芳基、如本文定义的环烷基，或如本文定义的另一个单环环系统的以上单环环系统举例说明。双环环系统的代表性实例包括但不限于，例如，苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二氧杂环己烯、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、噌啉、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、萘啶、异苯并呋喃、异苯并噻吩、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、酞嗪、嘌呤、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氢异喹啉、四氢喹啉、噻喃并吡啶等。这些环包括其季铵化衍生物并且可任选地被选自以下的基团取代：卤代、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、羟基、烷氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、链炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基、硝基或氰基，其中m=0、1、2或3。在一些实施方案中，杂环基可用如与以上关于烷基和低级烷基描述的基团取代。在另一个实施方案中，术语“杂环基”指具有一个或多个杂原子(如O、N或S)的饱和或不饱和非芳族3-8员单环、7-12员双环(稠环、桥接环，或螺环)，或11-14员三环环系统(稠环、桥接环，或螺环)，除非另外指明。杂环基的实例包括，但不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氧六环基、四氢呋喃基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基。这些基团可用如以上关于烷基和低级烷基描述的基团取代。"芳基"当在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指具有一个或多个芳环的单环碳环环系统或双环碳环稠环系统。芳基的代表性实例包括，甘菊环基、茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基等。术语"芳基"意欲包括取代的和未取代的两种芳基，除非另外指明，并且这些基团可用如以上关于烷基和低级烷基所述的相同基团取代。"芳基烷基"当在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指通过如本文定义的烷基附接于母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括，但不限于，苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘-2-基乙基等。如本文使用的"杂芳基"如有关上文杂环基中所述。"烷氧基"当在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指通过氧基(-O-)附接于母体分子部分的如本文定义的烷基或低级烷基(且因此包括取代的形式如聚烷氧基)。烷氧基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。如本文使用的"卤代"指任何合适的卤素，包括-F、-Cl、-Br和-I。如本文使用的"巯基"指-SH基团。如本文使用的"叠氮基"指-N3基团。如本文使用的"氰基"指-CN基团。如本文使用的"甲酰基"指-C(O)H基团。如本文使用的"羧酸"指-C(O)OH基团。如本文使用的"羟基"指-OH基团。如本文使用的"硝基"指-NO2基团。"酰基"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时指-C(O)R残基，其中R是任何合适的取代基如芳基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基或如本文描述的其它合适的取代基。"烷基硫基"当在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指通过如本文定义的硫代部分附接于母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基硫基的代表性实例包括，但不限于，甲基硫基、乙基硫基、叔-丁基硫基、己基硫基等。如本文使用的"氨基"意指残基-NH2。"烷基氨基"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时意指残基-NHR，其中R是烷基。"芳基烷基氨基"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时意指残基-NHR，其中R是芳基烷基。"二取代的-氨基"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时意指残基-NRaRb，其中Ra和Rb为独立地选自以下的基团：氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基。"酰基氨基"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时意指残基-NRaRb，其中Ra是如本文定义的酰基，而Rb选自以下的基团：氢、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基。"酰基氧基"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时意指残基-OR，其中R是如本文定义的酰基。"酯"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时指-C(O)OR残基，其中R是任何合适的取代基如烷基、环烷基、链烯基、链炔基或芳基。"酰胺"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时指-C(O)NRaRb残基，其中Ra和Rb是任何合适的取代基如H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基或芳基。在一些实施方案中，Ra和Rb与它们结合的氮一起形成杂环基环。如本文使用的"次硫酰基(Sulfoxyl)"指式-S(O)R的化合物，其中R是任何合适的取代基如烷基、环烷基、链烯基、链炔基或芳基。如本文使用的"磺酰基"指式-S(O)(O)R的化合物，其中R是任何合适的取代基如氨基、烷基、环烷基、链烯基、链炔基或芳基。如本文使用的"磺酸酯"指式-S(O)(O)OR的化合物，其中R是任何合适的取代基如烷基、环烷基、链烯基、链炔基或芳基。如本文使用的"磺酸"指式-S(O)(O)OH的化合物。"磺酰胺"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时指-S(O)2NRaRb残基，其中Ra和Rb是任何合适的取代基如H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基或芳基。在一些实施方案中，Ra和Rb是任何合适的取代基如氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基，且各个Ra和Rb可任选地被取代1、2或3次。在一些实施方案中，Ra和Rb与它们结合的氮一起形成可任选地被取代1、2或3次的杂环基环。"脲"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时指-N(Rc)C(O)NRaRb残基，其中Ra、Rb和Rc是任何合适的取代基如H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基或芳基。在一些实施方案中，Ra和Rb与它们结合的氮一起形成杂环基环。"烷氧基酰基氨基"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时指-N(Ra)C(O)ORb残基，其中Ra、Rb是任何合适的取代基如H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基或芳基。"氨基酰基氧基"当在此单独使用时或作为另一个基团的一部分时指-OC(O)NRaRb残基，其中Ra和Rb是任何合适的取代基如H、烷基、环烷基、链烯基、链炔基或芳基。在一些实施方案中，Ra和Rb与它们结合的氮一起形成杂环基环。如本文使用的"任选取代的"指化学部分的任选的取代。这些部分可用选自，但不限于，以下的基团取代：卤代(如，卤代烷基)、烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、环烷基(包括螺烷基，如，-C(CH2)2-4螺烷基)、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基取代的杂芳基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基(从而创建一个聚烷氧基如聚乙二醇)、链烯基氧基、链炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、链炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基、硝基、极性基团或氰基，其中m=0、1、2或3。在一个实施方案中，烷基或低级烷基可用选自以下的基团取代：极性基团、-(CH2)m-N(R50)2、-(CH2)m-NH(CH2)mR50、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(R50)2、-S(O)2OR50、-CONHNHR50、氨基磺酰基-C(CH2)2R50，其中各个R50独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基。如本文使用的"极性基团"指其中各原子的核彼此共价结合以形成不同等分享连接它们的共价键电子的基团；即围绕一个原子的电子云比另一个原子更密。这导致共价键的一端为相对阴性的，而另一端为相对阳性的；即，存在阴极和阳极。极性基团的实例包括，但不限于，卤代、羟基、烷氧基、羧基、硝基、氰基、氨基(伯、仲和叔)、酰氨基、脲基、亚磺酰氨基、亚磺酰基、巯基、甲硅烷基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、磺酰基、N-叔丁氧基羰基(或"t-BOC")基团、膦酰基、吗啉代、哌嗪基、四唑基等。参见，例如，美国专利号6,878,733，以及醇、硫醇、聚乙二醇、多元醇(包括糖、氨基糖、糖醛酸)、磺酰胺、甲酰胺、酰肼、N-羟基甲酰胺、脲、金属螯合物(包括大环配体或冠醚金属螯合物)。极性基团可以是离子基团。如本文使用的"离子基团"包括阴离子和阳离子基团，并包括呈一种不带电的形式，但可容易地转化为离子基团(例如，通过在水溶液中的质子化或去质子化)的基团(有时称为"离子化"基团)。实例包括但不限于羧酸盐、磺酸盐、磷酸盐、胺、N-氧化物，和铵(包括季铵化杂环胺如咪唑鎓和吡啶鎓)基团。参见，例如，美国专利号6,478,863；6,800,276；和6,896,246。另外的实例包括糖醛酸、羧酸、磺酸、胺，和部分如胍鎓、磷酸、膦酸、磷脂酰胆碱、鏻、硼酸盐,硫酸盐等。“氘”当在此单独或作为另一个基团的一部分使用时指2H，其在原子核中有一个质子和一个中子。它是一种安全的、非放射性的氢同位素。在一些实施方案中，在以上描述的基团或取代基中的任何氢可用氘替代以提供一种“氘化的”化合物，以修饰和/或改善代谢稳定性，导致更好的安全性、耐受性和/或有效性。如本文使用的“治疗”指给予罹患某种疾病的患者益处的任何类型的治疗，包括改善患者的病情(如，在一个或多个症状中)，延缓疾病的进展，延缓疾病的发作等。如本文使用的“药学上可接受的”意指，根据疾病的严重程度和治疗的必要性，化合物或组合物适合于给予所述受试者，以实现本文所述的治疗，而没有过度有害的副作用。“剂型”意指给予活性剂的单位。剂型的实例包括片剂、胶囊、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入物、颗粒剂、微球、霜剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、经皮给药形式、颊下、舌下、局部、凝胶剂、粘膜等。“药用组合物”是包含至少一种活性剂，例如式I、II、III、IV、V或VI化合物或盐，和至少一种其它物质例如载体的组合物。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，其可以合并在单一剂型中或以附有用药说明书的分开的剂型一起提供，所述用药说明书指示活性剂被一起用来治疗本文描述的任何疾病。“药学上可接受的盐”包括所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机和有机的、非-毒性的酸或碱加成盐进行修饰。本化合物的盐可通过常规化学方法，从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，这样的盐可通过这些化合物的游离酸形式与化学计量的量的适宜碱(如Na、Ca、Mg，或K的氢氧化物，碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过这些化合物的游离碱形式与化学计量的量的适宜酸反应来制备。这样的反应通常在水或在有机溶剂中，或在这两者的混合物中进行。一般来说，非-水性媒介像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇，或乙腈在可行的情况下是典型的。本化合物的盐还包括化合物的溶剂合物和化合物盐的溶剂合物。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如，从非-毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规非-毒性盐和季铵盐。例如，常规非-毒性酸盐包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、亚硝酸等衍生的那些；和从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)等制备的盐。另外的合适的盐的列表可例如在Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,p.1418(1985)中发现。应用于本发明的药用组合物/组合的术语“载体”指提供活性化合物的稀释剂、赋形剂，或媒介。“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备一般为安全的、非-毒性和既不是生物学上也不是其它不适宜给予宿主的药用组合物/组合的赋形剂，并在一个实施方案中包括对于兽药应用以及人药应用可接受的赋形剂。如用于本申请的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上这样的赋形剂。本发明的化合物可任选地与其它化合物联合给予。其它化合物可任选地同时给予。如本文使用的，措辞"同时"意指在时间上足够接近，以产生一种联合作用(即，同时可以是在相同时间，或它可以是在彼此之前或之后的一段短时间内发生的两个或更多个事件)。本发明的活性化合物可任选地与可用于在有需要的所述受试者(如，所述受试者罹患冠状动脉疾病、外周血管疾病，或脑血管疾病，或在任何医疗或外科手术之前，其中减少血凝可能性是需要的，其一个非-限制性实例是肺静脉切除)中治疗血凝块形成的其它化合物联合给予。本发明主要集中在治疗人类受试者或宿主，但本发明可为了兽医目的，和为了药物筛选和药物开发目的，用来治疗动物，如哺乳动物受试者如小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马。所述受试者可以是任何年龄，包括婴儿、少年,青少年,成年，和老年受试者.2.式I、II、III、IV、V或VI化合物的详细描述已经发现如本文描述的式I或II化合物是一种优越的Mer酪氨酸激酶的抑制剂。令人吃惊地，在如本文描述的活性化合物的R7和R8位置的取代基在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超过Flt3和Axl的选择性指标的能力方面起着重要的作用，在一个实施方案中，R7是烷基。在一个实施方案中，R7是甲基。在另一个实施方案中，R7是乙基。还已经发现附接于R7和R8取代基的碳的立体化学在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超过Flt3和Axl的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，附接于R7和R8取代基的碳呈现S构型。在一个实施方案中，附接于R7和R8取代基的碳呈现R构型。如以上注明的，本发明提供式I或II的活性化合物：其中：环A是5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基等)。虚线是任选的双键。X是N或O。Y是环A中任何合适的位置的碳原子或S或N杂原子。R1是-R5R6，其中R5是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R6是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，和其中R6任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次；R1A是-R5R6A，其中R5是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R6A是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，和其中R6A任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次，所述极性基团选自：卤代、羟基、烷氧基、羧基、硝基、氰基、氨基(伯、仲和叔),酰氨基、脲基、亚磺酰基、巯基、甲硅烷基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、磺酰基、N-叔丁氧基羰基,膦酰基、吗啉代、哌嗪基、四唑基、醇、硫醇、聚乙二醇、多元醇(包括糖、氨基糖、糖醛酸)、甲酰胺、酰肼、N-羟基甲酰胺、脲、金属螯合物(包括大环配体或冠醚金属螯合物)；极性基团可以是离子基团例如，阴离子和阳离子基团；例如，羧酸根、磺酸根、磷酸根、胺、N-氧化物，和铵(包括季铵化杂环胺如咪唑鎓和吡啶鎓)基团；糖醛酸、羧酸、磺酸、胺，和部分如胍鎓、磷酸、膦酸、磷脂酰胆碱、鏻、硼酸根，和硫酸根；R2是-R7’R8’，其中R7’是共价键或C1-C3烷基和R8’是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，和其中R8任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次；R3是氢；R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R7是烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地用独立选择的极性基团取代1、2或3次(在一些实施方案中，R7优选地为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；R8是烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，优选烷基或环烷基，其各自任选地用独立选择的极性基团取代1、2或3次(如，卤代如氟代；羟基等)或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。在一些实施方案中，R5是共价键；在其它实施方案中，R5是C1-C3亚烷基如-CH2-或R5是连接基团(例如，磺酰胺、酰胺等)。在一些实施方案中，R7’是共价键；在其它实施方案中，R7是C1-C3亚烷基如-CH2-。在一些实施方案中，R6是苯基、哌啶基，或C1-C8烷基，或C3-C8环烷基，所述苯基、哌啶基(pipyridyl)、烷基，或环烷基烷基是未取代的或用以下基团取代1-3次：磺酰基(sulfono)、卤代、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基，或杂芳基。在一些实施方案中，其中R8’是C1-C8烷基或环己基，所述烷基或环己基是未取代的或用羟基或氨基取代1-3次：。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基，或C1-C8烷基芳基。在一些实施方案中，化合物具有式I′或II′的结构：。在其它实施方案中，化合物具有式I″或II″的结构：。已经发现如本文描述的式III或IV化合物是一种优越的Mer酪氨酸激酶的抑制剂。令人吃惊地，在如本文描述的活性化合物的R27和R28位置的取代基在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超过Flt3和Axl的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，R27是烷基。在一个实施方案中，R27是甲基。在另一个实施方案中，R27是乙基。还已经发现附接于R27和R28取代基的碳的立体化学在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超过Flt3和Axl的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，附接于R27和R28取代基的碳呈现S构型。在一个实施方案中，附接于R27和R28取代基的碳呈现R构型。本发明提供式III的活性化合物：其中：R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R27是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次(在一些实施方案中，R27典型地为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；R28是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或环烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；或R27和R28可形成可任选被取代的C3-C5环烷基；R9是-R14R15，其中R14是共价键或C1-C3烷基和R15是环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷基，和其中R15任选地被取代1、2或3次；R10A是氢；R9和R10A与它们结合的氮一起可形成可任选被取代的杂环基环；R11是-R12R13，其中R12是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R13是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、链炔基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环基氧基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、酰基氧基，和其中R13任选地被选自以下的基团取代1、2、3、4或5次：卤代(如，卤代烷基)、烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、环烷基(包括螺烷基，如，-C(CH2)2-4螺烷基)、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、羟基、烷氧基(从而创造一个聚烷氧基如聚乙二醇)、链烯基氧基、链炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、链炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基、硝基或氰基、-(CH2)m-N(R50)2、-(CH2)m-NH(CH2)mR50、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(R50)2、-S(O)2OR50、-CONHNHR50、氨基磺酰基-C(CH2)2R50，且各个R50独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基；m=0、1、2或3；R14是氢、烷基或烷基芳基(典型地R14是氢)；R16A是氢；R11和R14与它们结合的氮一起可形成可被任选取代的杂环基团；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。本发明的另一个方面提供式IV的活性化合物：其中：环A是5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基等)。虚线是任选的双键。X是N或O。Y是在环A中的任何合适位置的碳原子或S或N杂原子；R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R27是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次(在一些实施方案中，R27典型地为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；R28是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或环烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；或R27和R28可形成可任选被取代的C3-C5环烷基；R9是-R14R15，其中R14是共价键或C1-C3烷基和R15是环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷基，和其中R15任选地被取代1、2或3次；R10是氢、烷基、烷氧基烷基或烷基芳基；R9和R10与它们结合的氮一起可形成可任选被取代的杂环基环；R16选自H、D、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次(典型地R16是H)；R17是-R18R19，其中R18是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R19是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、-O-烷基芳基、羟基烷基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、链炔基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环基氧基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基、烷基杂芳基、卤代、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、烷基-S(O)m-、卤代烷基-S(O)m-、链烯基-S(O)m-、链炔基-S(O)m-、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m-、芳基-S(O)m-、芳基烷基-S(O)m-、杂环基-S(O)m-、杂环烷基-S(O)m-、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH烷基、-(CH2)m-N(烷基)2、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、-(CH2)m-NH(CH2)m环烷基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3杂环基、-(CH2)m-NH(CH2)m芳基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3杂芳基、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(烷基)2、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、S(O)2OR29、CONHNH2、氰基、硝基、氨基磺酰基、COOH、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基，和其中R19任选地被取代1、2或3次；R29选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基；或两个相邻的R17基团可与它们结合的碳形成芳基或杂芳基环且可任选地被取代；m=0、1、2或3；p=1或2；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。本发明的另一个方面提供式III′的活性化合物：。本发明的另一个方面提供式III″的活性化合物：。本发明的另一个方面提供式IV′的活性化合物：。本发明的另一个方面提供式IV″的活性化合物：。在另一个方面，本发明提供式IIIa的活性化合物：其中：R4、R9、R10A、R11、R14、R16A和R28如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IIIb的活性化合物：其中：R4、R9、R10A、R11、R14、R16A和R28如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IIIc的活性化合物：其中：R4、R9、R10A、R11、R14、R16A和R28如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IIId的活性化合物：其中：R4、R9、R10A、R11、R14、R16A和R28如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IIIe的活性化合物：其中：R4、R9、R10A、R11、R14、R16A和R28如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IIIf的活性化合物：其中：R4、R9、R10A、R11、R14、R16A和R28如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IIIg的活性化合物：其中：R28是烷基或环烷基；R4、R9、R10A、R11、R14和R16A如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IIIh的活性化合物：其中：R28是低级烷基；R4、R9、R10A、R11、R14和R16A如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IIIi的活性化合物：其中：R28是烷基或环烷基；R4、R9、R10A、R11、R14和R16A如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IIIj的活性化合物：其中：R28是低级烷基；R4、R9、R10A、R11、R14和R16A如上所定义。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是环烷基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是环烷基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是环烷基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式III、III′和III″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在另一个方面，本发明提供式IVa的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R28、A、X、Y和p如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IVb的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R28、A、X、Y和p如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IVc的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R28、A、X、Y和p如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IVd的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R28、A、X、Y和p如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IVe的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R28、A、X、Y和p如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IVf的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R28、A、X、Y和p如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IVg的活性化合物：其中：R28是烷基或环烷基；R4、R9、R10、R16、R17、A、X、Y和p如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IVh的活性化合物：其中：R28是低级烷基；R4、R9、R10、R16、R17、A、X、Y和p如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IVi的活性化合物：其中：R28是烷基或环烷基；R4、R9、R10、R16、R17、A、X、Y和p如上所定义。在另一个方面，本发明提供式IVj的活性化合物：其中：R28是低级烷基；R4、R9、R10、R16、R17、A、X、Y和p如上所定义。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基、R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基，R28是丙基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基，R28是丙基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基，R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基，R28是丙基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基，R28是丙基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基，R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基，R28是丙基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基，R28是丙基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R27是甲基，R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式IV、IV′和IV″的结构，其中R10和R16是氢。已经发现如本文描述的式V或VI化合物是一种优越的MerTK和Tyro3酪氨酸激酶的抑制剂。也已经发现，如本文描述的活性化合物的R20和R28位置的取代基在化合物的抑制MerTK和Tyro3酪氨酸激酶，和提高抑制Tyro3超过MerTK的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，R20是烷基。在一个实施方案中，R20是乙基。还已经发现附接于R20和R28取代基的碳的立体化学在化合物的抑制MerTK和Tyro3酪氨酸激酶，和提高抑制Tyro3超过MerTK的选择性指标的能力方面起着重要的作用。在一个实施方案中，附接于R20和R28取代基的碳呈现S构型。在一个实施方案中，附接于R20和R28取代基的碳呈现R构型。本发明的第四个方面的式V的活性化合物：其中：R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R20是烷基，卤代烷基、羟基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代(在一些实施方案中，R20典型地为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；R28是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或环烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；R9是-R14R15，其中R14是共价键或C1-C3烷基和R15是环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷基，和其中R15任选地被取代1、2或3次；R10A是氢；R9和R10A与它们结合的氮一起可形成可被任选地取代的杂环基环；R11是-R12R13，其中R12是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R13是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、链炔基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环基氧基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、酰基氧基，和其中R13任选地被选自以下的基团取代1、2、3、4或5次：卤代(如，卤代烷基)、烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、环烷基(包括螺烷基，如，-C(CH2)2-4螺烷基)、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、羟基、烷氧基(从而创造一个聚烷氧基如聚乙二醇)、链烯基氧基、链炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、链炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基、硝基或氰基、-(CH2)m-N(R50)2、-(CH2)m-NH(CH2)mR50、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(R50)2、-S(O)2OR50、-CONHNHR50、氨基磺酰基-C(CH2)2R50，且各个R50独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基；m=0、1、2或3；R14是氢、烷基或烷基芳基(典型地R14是氢)；R16A是氢；R11和R14与它们结合的氮一起可形成可被任选取代的杂环基团；R20和R28可形成可任选被取代的环烷基；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。在另一个方面，本发明提供式V′的活性化合物：其中：R4、R8、R9、R10A、R11、R14、R16A、R20和R28如上所定义。在另一个方面，本发明提供式V″的活性化合物：其中：R4、R8、R9、R10A、R11、R14、R16A、R20和R28如上所定义。在另一个方面，本发明提供式Va的活性化合物：其中：R4、R9、R10A、R11、R14、R16A和R28如上所定义。在另一个方面，本发明提供式Vb的活性化合物：其中：R4、R9、R10A、R11、R14、R16A和R28如上所定义。在另一个方面，本发明提供式Vc的活性化合物：其中：R4、R9、R10A、R11、R14、R16A和R28如上所定义。本发明的另一个方面提供式VI的活性化合物：其中：环A是5-或6-元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基等)。虚线是任选的双键。X是N或O。Y是在环A中的任何合适位置的碳原子或S或N杂原子；R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R20是烷基，卤代烷基、羟基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代(在一些实施方案中，R20典型地为甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；R28是烷基，卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或环烷基，其各自被任选地取代；R9是-R14R15，其中R14是共价键或C1-C3烷基和R15是环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷基，和其中R15任选地被取代1、2或3次；R10是氢、烷基、烷氧基烷基或烷基芳基；R9和R10与它们结合的氮一起可形成可任选被取代的杂环基环；R16选自H、D、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次(典型地R16是H)；R17是-R18R19，其中R18是共价键、C1-C3烷基或连接基团(例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)和R19是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、-O-烷基芳基、羟基烷基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、链炔基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环基氧基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基、烷基杂芳基、卤代、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、烷基-S(O)m-、卤代烷基-S(O)m-、链烯基-S(O)m-、链炔基-S(O)m-、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m-、芳基-S(O)m-、芳基烷基-S(O)m-、杂环基-S(O)m-、杂环烷基-S(O)m-、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH烷基、-(CH2)m-N(烷基)2、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、-(CH2)m-NH(CH2)m环烷基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3杂环基、-(CH2)m-NH(CH2)m芳基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3杂芳基、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(烷基)2、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、S(O)2OR29、CONHNH2、氰基、硝基、氨基磺酰基、COOH、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基，和其中R19任选地被取代1、2或3次；R29选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基；或两个相邻的R17基团可与它们结合的碳形成芳基或杂芳基环且可任选地被取代；m=0、1、2或3；p是0、1或2；R20和R28可形成可任选被取代的环烷基；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。本发明的另一个方面提供式VI′的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R20、R28、A、X、Y和p如上所定义。本发明的另一个方面提供式VI″的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R20、R28、A、X、Y和p如上所定义。本发明的另一个方面提供式VIa的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R28、A、X、Y，和p如上所定义。本发明的另一个方面提供式VIb的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R28、A、X、Y，和p如上所定义。本发明的另一个方面提供式VIc的活性化合物：其中：R4、R9、R10、R16、R17、R28、A、X、Y，和p如上所定义。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环烷基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R11是芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环烷基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R11是杂芳基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环烷基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R11是苯基，和R4、R10、R14，和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式V、V′、V″的结构，其中R10和R16都是氢。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是杂芳基，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是烷基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是烷基，R28是环烷基烷基、R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环烷基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，提供包括式VI、VI′和VI″的结构，其中R20是甲基，R28是丙基，R9是对-羟基环己基，R17是杂环烷基，A是吡啶，p=1，和R4、R10和R16是H或低级烷基，其任何一个可任选地被取代。在一些实施方案中，R6是杂环基或氢。在一些实施方案中，R6是烷基杂环烷基。在一些实施方案中，R13是杂环基或氢。在一些实施方案中，R19是杂环基或氢。在一些实施方案中，R13是烷基杂环烷基。在一些实施方案中，R19是烷基杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基通过烷基附接于母体分子部分。在另一个实施方案中，杂环烷基通过烷基的任何碳原子附接于母体分子部分。在一些实施方案中，杂环烷基通过杂环基附接于母体分子部分。在一些实施方案中，R8是杂环基。在一些实施方案中，R20是杂环基。在一些实施方案中，R28是杂环基。在一些实施方案中，R8是烷基。在一些实施方案中，R20是烷基。在一些实施方案中，R28是烷基。在一些实施方案中，R8是环烷基。在一些实施方案中，R20是环烷基。在一些实施方案中，R28是环烷基。在一些实施方案中，R8是环烷基烷基。在一些实施方案中，R20是环烷基烷基。在一些实施方案中，R28是环烷基烷基。在一些实施方案中，R2是环烷基。在一些实施方案中，R9是环烷基。在一些实施方案中，R2是対-羟基环己基。在一些实施方案中，R9是対-羟基环己基。在一些实施方案中，R7是甲基。在一些实施方案中，R7是乙基。在一些实施方案中，R8是乙基。在一些实施方案中，R20是乙基。在一些实施方案中，R28是乙基。在一些实施方案中，A是杂芳基。在一些实施方案中，A是吡啶。在一些实施方案中，R17是杂环烷基。式I、II、III、IV、V或VI化合物的另外的实例，包括：或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。本文公开的活性化合物可如以上指明的，以它们的药学上可接受的盐的形式提供。药学上可接受的盐是保留母体化合物的所需生物学活性且不给予不希望的毒理学作用的盐。这样的盐的非限制性实例是：(a)与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、亚硝酸等形成的酸加成盐；和与有机酸如，例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷胺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、对-甲苯磺酸、萘二磺酸、多聚半乳糖醛酸等形成的盐；(b)从元素阴离子如氯、溴和碘形成的盐，和(c)从碱衍生的盐，如铵盐、碱金属盐如钠和钾的盐、碱土金属盐如钙和镁的盐，和与有机碱如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺所成的盐。如本文描述的活性化合物可根据已知的程序，或其对本领域技术人员将是显而易见的变化来制备。3.用于所有适应症的药用组合物和剂量以上描述的活性化合物可根据已知的技术，在药用载体中配制给药。参见，例如，Remington，TheScienceandPracticeofPharmacy(第9版.1995)。在根据本发明的药物制剂的制备中，活性化合物(包括其生理学上可接受的盐)通常与尤其是可接受的载体混合。当然，在与制剂中的任何其它成分适配且必须对患者无害的意义上，载体必须是可接受的。载体可以是固体或液体，或二者，且优选与化合物配制为单位剂量制剂，例如，片剂，其可含有从0.01或0.5%至95%或99%重量的活性化合物。一种或多种活性化合物可掺入本发明的制剂中，其可通过制药业熟知的任何技术制备，包括混合各组分，任选地包括一个或多个辅助成分。在一个方面，本发明提供一种包含药物有效量的如本文描述的活性化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本文提供的化合物以用于医学治疗的治疗有效量给药。给予的化合物的量通常将由临床医师，根据相关情况，包括待治疗的病症，选择的给药途径，给予的化合物，个体患者的年龄、体重，和反应，患者的症状的严重性等决定。本发明的制剂包括适合于口服、直肠、局部、颊下(如，舌下)、阴道、胃肠外(如，皮下、肌内、皮内注射，或静脉内)、局部(即，皮肤和粘膜表面，包括气道表面)、经皮给予，和脑室内注射(注射到脑室内，例如，通过植入的导管或Ommaya贮库，如在病态肥胖的情况下)、眼睛(经由注射、植入或通过贮库)，和鼻内的那些制剂，虽然在任何给定的情况下最合适的途径将取决于待治疗病症的性质和严重性并取决于所用的具体活性化合物的性质。用于口服给予的组合物可以采取散装液体溶液或悬浮液，或散装粉末的形式。通常地，组合物以单位剂型呈现，以方便准确的剂量给予。术语“单位剂型”指指适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，各个单位含有以合适的药用赋形剂混合的、经计算产生所需治疗作用的预定量的活性物质。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充的、预先测量的安瓿或注射器或在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，化合物通常是次要组分(作为非限制性实例，从约0.1至约50%重量或优选从约1至约40%重量)，而其余的是各种各种媒介或载体和有助于形成所需剂量形式的加工助剂。在一个实施方案中，化合物以从约1%至约10%重量存在。适合于口服给予的液体形式可包括含有缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、香料等的合适的水性或非水性媒介。固体形式可包括，例如，类似性质的任何以下成分，或化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖、崩解剂如藻酸、Primogel，或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯，或橙味香料。适合于口服给予的制剂可呈现为离散的单位，如胶囊、扁囊剂(cachets)、糖锭剂，或片剂，各自含有预定量的活性化合物；作为粉末剂或颗粒剂；作为在水性或非-水性液体中的溶液剂或混悬剂；或作为水包油或油包水乳剂。这样的制剂可通过制药业的任何合适的方法制备，其包括使活性化合物和合适的载体(其可含有一个或多个如上指明的辅助成分)混合的步骤。一般来说，本发明的制剂通过使活性化合物与液体或细分散的固体载体，或二者均匀和紧密地混合，然后，如果必要，使所得到的混合物成型来制备。例如，片剂可通过压制或模塑含有活性化合物的粉末或颗粒，任选与一个或多个辅助成分来制备。压制片剂可通过在合适的机器中，压制呈自由流动形式的化合物，例如任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂，和/或表面活性剂/分散剂混合的粉末或颗粒制备。模塑片剂可通过在合适的机器中，模压用惰性液体粘合剂湿润的粉末状化合物制得。在一个实施方案中，化合物以控释制剂给予。适合于颊下(舌下)给予的制剂包括含有在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性化合物的糖锭剂；和包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的化合物的锭剂。适合于胃肠外给予的本发明的制剂包含活性化合物的无菌水性和非-水性注射溶液，所述制剂优选地为与预定的接受者的血液等渗的。这些制剂可含有抗-氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定的接受者血液等渗的溶质。水性和非-水性无菌混悬剂可包含助悬剂和增稠剂。制剂可以单位\剂量或多-剂量容器，例如密闭的安瓿和小瓶存在，并可在冷冻干燥的(冻干的)的条件下贮存，仅需在临用前加入无菌液体载体，例如，盐水或注射用水。临时配制的注射溶液剂和混悬剂可从先前描述的各种无菌粉末、颗粒和片剂制备。例如，在本发明的一个方面，提供一种在密封容器的单位剂型中包含式(I)化合物，或其盐的可注射的、稳定的无菌组合物。化合物或盐以冻干物的形式提供，其能够用合适的药学上可接受的载体重新构成，以形成其适合于注射给受试者的液体组合物。单位剂型通常包含从约10mg至约10克的化合物或盐。当化合物或盐为基本上不溶于水时，足够量的生理学上可接受的乳化剂可以足够的量使用，以乳化在水性载体中的化合物或盐。一个这样的有用的乳化剂是磷脂酰胆碱。可注射的组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸盐-缓冲盐水或本领域已知的其它可注射的载体。适合于直肠给予的制剂优选地作为单位剂量栓剂存在。这些可通过混合活性化合物与一个或多个常规固体载体，例如，可可酯，然后使所得到的混合物成型来制备。适合于局部应用于皮肤的制剂优选地采取软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶，或油剂的形式。可使用的载体包括凡士林，羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮吸收促进剂，及其两种或更多种的组合。适合于经皮给予的制剂可作为适于与接受者的表皮保持一个延长时间段的紧密接触的离散的贴剂存在。适合于经皮给予的制剂也可通过离子电渗疗法递送(参见，例如，PharmaceuticalResearch3(6)：318(1986))并通常采取活性化合物的任选的缓冲水性溶液的形式。合适的制剂包含柠檬酸盐或双\三羟甲基氨基甲烷缓冲液(bis\trisbuffer)(pH6)或乙醇/水并含有从0.1至0.2M的活性成分。此外，本发明提供本文公开的化合物及其盐的脂质体制剂。形成脂质体混悬剂的技术是本领域熟知的。当化合物或其盐是水溶性盐时，使用常规脂质体技术，所述化合物或其盐可掺入脂质媒介中。在这样一种情况下，由于化合物或盐的水溶性，化合物或盐将基本上被限制在脂质体亲水中心或核心内。采用的脂质层可具有任何常规组成并可或者含有胆固醇或者可能是无胆固醇的。当感兴趣的化合物或盐不溶于水时，再次采用常规脂质体形成技术，所述盐可基本上被限制在形成脂质体结构的疏水性脂质双层内。在任一情况下，产生的脂质体的大小可通过采用标准超声处理和均质化技术减小。当然，含有本文公开的化合物或其盐的脂质体制剂，可被冻干以产生一种冻干物，其可用药学上可接受的载体，如水重新构成，以再生一种脂质体混悬剂。其它药用组合物可从不溶于水的本文公开的化合物，或其盐制备，如水性基质乳剂。在这样一种情况下，组合物将含有足量的药学上可接受的乳化剂，以乳化所需量的化合物或其盐。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。除了式I、II、III、IV、V或VI化合物，或其它本文描述的活性化合物，或它们的盐，药用组合物还可含有其它添加剂，如pH-调节添加剂。特别是，有用的pH-调节剂包括酸，如盐酸、碱或缓冲剂，如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠，或葡糖酸钠。此外，组合物可含有微生物防腐剂。有用的微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，和苄醇。当制剂被置于一个设计用于多剂量用途的小瓶中时，通常使用微生物防腐剂。当然，如所指示的，本发明的药用组合物可使用本领域熟知的技术冻干。本发明的MerTKI化合物也可以缓释形式或从缓释药物递送系统给予。代表性缓释物质的描述可在Remington’sPharmaceuticalSciences中发现。在某些实施方案中，制剂包含水。在另一个实施方案中，制剂包含环糊精衍生物。在某些实施方案中，制剂包含六丙基-β-环糊精。在一个更特别的实施方案中，制剂包含六丙基-β-环糊精(10-50%在水中)。本发明也包括本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。用来制备药学上可接受的盐的酸是形成非-毒性酸加成盐的那些酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐等。以上-描述的用于药用组合物的组分仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等在Remington’sPharmaceuticalSciences的第8部分，第17版,1985,MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania中提出，其通过引用结合到本文中。如以上注明的，本发明提供包含在药学上可接受的载体中的活性化合物(包括其药学上可接受的盐)的药物制剂，用于口服、直肠、局部、颊下、胃肠外、肌内、皮内注射，或静脉内，和经皮给予。治疗有效剂量的任何特异性化合物，其使用是在本发明的范围内，会从化合物到化合物，和患者到患者而有所不同，并将取决于患者的病情和递药途径。作为一个一般的提议，从约0.1至约50mg/kg的剂量将具有治疗效果，且所有重量基于活性化合物的重量计算，包括其中使用盐的情况。在较高水平的毒性影响可能限制静脉剂量至较低的水平，例如至多10mg/kg，且所有重量基于活性碱的重量计算，包括其中使用盐的情况。治疗的持续时间可以是每天1次，持续2-3周的时期或直至病症基本上得到控制。治疗有效剂量的本文描述的任何活性化合物将由卫生保健医生根据病情，患者的体重和年龄以及递药途径确定。在一个非-限制性实施方案中，从约0.1至约200mg/kg的剂量具有治疗效果，且所有重量基于活性化合物的重量计算，包括其中使用盐的情况。在一些实施方案中，剂量可以是需要提供活性化合物的血清浓度至多在约1和5、10、20、30或40μM之间的化合物的量。在一些实施方案中，从约10mg/kg至约50mg/kg的剂量可被用于口服给予。通常地，从约0.5mg/kg至5mg/kg的剂量可用于肌内注射。在一些实施方案中，对于静脉内或口服给予，剂量可以是从约1μmol/kg至约50μmol/kg，或任选地在约22μmol/kg和约33μmol/kg的化合物之间。口服剂型可包括任何适当量的活性物质，包括例如从5mg至50、100、200或500mg每片剂或其它固体剂型。活性化合物可作为药学上可接受的前药给予，其为本发明的活性化合物的那些前药，其是在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触，而无过度的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的风险/利益比相称，且对它们的预定应用有效，以及在可能时作为本发明的化合物的两性离子形式。术语"前药"指有时在体内快速转化，例如，通过在血液中水解，以产生上式的母体化合物的化合物。充分的讨论在T.Higuchi和V.Stella,作为新的递药系统的前药(ProdrugsasNoveldeliverySystems),A.C.S.研讨会论文丛刊(A.C.S.SymposiumSeries)第14卷和在EdwardB.Roche,ed.,药物设计中的生物可逆性载体(BioreversibleCarriersinDrugDesign),AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供，其二者通过引用结合到本文中。也见美国专利号6,680,299。实例包括为由受试者在体内代谢为具有如本文描述的活性化合物的活性活性药物的前药，其中前药是醇或羧酸基团的酯，如果这样一个基团存在于化合物中的话；醇基的缩醛或缩酮，如果这样一个基团存在于化合物中的话；胺基团的N-曼尼希碱或亚胺，如果这样一个基团存在于化合物中的话；或羰基的希夫碱(Schiffbase)、肟、缩醛、烯醇酯、噁唑烷，或噻唑烷，如果这样一个基团存在于化合物中的话，如在美国专利号6,680,324和美国专利号6,680,322中所述。在本发明的一个方面，通过给予每日量的包括本发明活性化合物的MerTKI，提供治疗宿主的方法，其可以一天一次或多次剂量提供。在一个实施方案中，MerTKI剂量是在约.5mg和约200mg之间。在一个实施方案中，剂量是至少约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg,约10mg、约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约125mg、约140mg、约150、约175，或约200mg。在另一个实施方案中，剂量是在约200mg和1250mg之间。在一个实施方案中，剂量是约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg或更大。在一个实施方案中，本文描述的化合物与另外的抗-肿瘤剂、抗-赘生物剂、抗-癌剂、免疫调节剂、免疫刺激剂、抗感染剂、抗-血栓形成剂，和/或抗-凝血剂组合。给予宿主的剂量可类似于在单一疗法治疗过程中给予的剂量，或可以是较低的剂量，例如，在约0.5mg和约150mg之间。在一个实施方案中，剂量是至少约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg,约10mg、约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约125mg、约140mg，或约150mg。在一个实施方案中，对于共同给予与如本文另外描述的另外的抗-肿瘤剂、抗-赘生物剂、抗-癌剂、免疫调节剂、免疫刺激剂、抗感染剂、抗-血栓形成剂，和/或抗-凝血剂组合的活性化合物的情况，要给予的根据本发明化合物的量的范围是从患者的约0.01mg/kg至患者的约50mg/kg或更多或相当多，取决于要共同给予的第二种化合物，患者的病症，待治疗的疾病的严重程度，和给药途径。在一个实施方案中，另外的抗-肿瘤剂、抗-赘生物剂、抗-癌剂、免疫调节剂、免疫刺激剂、抗感染剂、抗-血栓形成剂，和/或抗-凝血剂可，例如，以范围从约0.01mg/kg至约500mg/kg的量给予。在一个实施方案中，对于口服给药，合适的日剂量是，例如，在约0.1-4000mg之间，每日1次，每日2次，或每日3次，连续(每天)或间歇地(如，1周3-5天)经口服给予。活性化合物的使用方法4.抗-肿瘤剂，包括抗癌剂在本发明的一个方面，式I、II、III、IV、V或VI化合物，或如本文描述的其它活性化合物，能够通过抑制肿瘤细胞内的Mer酪氨酸激酶引导抗-癌作用。在一个实施方案中，经治疗的癌症过度表达MerTK。在一个实施方案中，过度表达MerTK的癌症选自急性骨髓性白血病、T-细胞急性淋巴性白血病、B-细胞急性淋巴性白血病、肺癌、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、神经鞘瘤、套细胞淋巴瘤，和横纹肌肉瘤。在一个备选的实施方案中，癌异位表达MerTK。在一个实施方案中，给予的化合物选自UNC3952A和UNC4067A.在一个实施方案中，治疗的癌症具有MerTK细胞外或跨膜结构域的氨基酸序列中的突变，所述结构域选自P40S(黑素瘤)、S159F(肺)、E204K(尿道)、S428G(胃)、I431F(肺)、A446G(肾)、N454S(肝)、W485S/C(淋巴瘤)，和V486I(黑素瘤)。在一个实施方案中，治疗的癌症具有MerTK胞内结构域突变的氨基酸序列中的突变，所述胞内结构域突变选自L586F(尿道)、G594R(乳房)、S626C(尿道)、P672S(肺)、L688M(结肠)、A708S(头和颈)、N718Y(肺)、R722stop(结肠)、M790V(肺)、P802S(黑素瘤)、V873I(肝)、S905F(肺)、K923R(黑素瘤)、P958L(肾)、D983N(肝)，和D990N(结肠)。在一个实施方案中，给予的化合物选自UNC3952A和UNC4067A。在本发明的一个实施方案中，如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，与一个或多个另外的化疗剂组合给予患有癌症的宿主，导致与用或者本文描述的化合物或者化疗剂的单独治疗比较的、协同的抗-癌作用和宿主的延长的存活。在一个实施方案中，使用本文描述的MerTKI化合物与化疗剂的组合提供增加的抗-肿瘤作用，而不增加化疗剂的护理标准剂量。在一个实施方案中，利用比护理标准剂量的更低的化疗剂剂量，使用本文描述的MerTKI化合物与化疗剂的组合提供等同或增加的抗-肿瘤作用。在一个实施方案中，如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，提供用于治疗非-小细胞肺癌(NSCLC)。在一个实施方案中，提供治疗患有非-小细胞肺癌(NSCLC)的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的与一个或多个另外的化疗剂组合的式I、II、III、IV、V或VI化合物。在本发明的一个实施方案中，提供治疗患有癌症的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的本发明的包括MerTKI的活性化合物与另一个酪氨酸激酶抑制剂的组合。在一个实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂是一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂。在一个实施方案中，FGFR抑制剂是AZD-4547。在一个实施方案中，癌症是非-小细胞肺癌(NSCLC)。在本发明的一些实施方案中，提供治疗患有非-小细胞肺癌(NSCLC)的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的本发明的包括MerTKI的活性化合物与另外的酪氨酸激酶抑制剂的组合，其中MerTKI选自UNC3952A和UNC4067A，和其中另外的酪氨酸激酶抑制剂选自吉非替尼和克唑替尼(crizotinib)。在一个实施方案中，如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，被提供用于治疗黑素瘤。在一个实施方案中，本文描述的MerTKI化合物与化疗剂组合给予。在一个实施方案中，化疗剂是抗-程序性细胞死亡-1(PD-1)药物。在一个实施方案中，化疗剂是B-RAF抑制剂。在一个实施方案中，B-RAF抑制剂是维罗非尼(vemurafenib)。在一个实施方案中，宿主不罹患具有B-RAF突变的黑素瘤。在一个实施方案中，宿主罹患具有B-RAF突变的黑素瘤。在一个实施方案中，宿主罹患具有RAS突变的黑素瘤。在一个实施方案中，黑素瘤过度表达MerTK。在一个实施方案中，黑素瘤已经转移。在一个实施方案中，给予的MerTK抑制化合物选自UNC3952A和UNC4067A。在一个实施方案中，如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，被提供用于治疗急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。在一个实施方案中，提供治疗患有ALL的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物与甲氨蝶呤的组合。在一个实施方案中，给予的MerTK抑制化合物选自UNC3952A和UNC4067A。在一个实施方案中，本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物,被提供用于治疗急性骨髓性白血病(AML)。在一个实施方案中，AML含有野生型FLT3蛋白。在一个实施方案中，AML细胞的复制依赖于FLT3表达。在一个实施方案中，AML含有FLT3-ITD突变。在一个实施方案中，AML含有FLT3-TKD突变。在一个实施方案中，AML含有FLT3-ITD和FLT3-TKD两种突变。在一个实施方案中，本文描述的FLT3或双重MER/FLT3抑制剂被给予罹患AML的宿主，其中AML含有在FLT3-TKD内，在氨基酸F691或D835处的突变。在一个实施方案中，给予的MerTK抑制化合物选自UNC3952A和UNC4067A。在一个实施方案中，肿瘤存活-信号抑制量(例如0.5-150mg/剂量)的包含本发明化合物的MerTKI被单独或与化疗剂和/或抗-癌靶向药物组合给予宿主。在一个备选的实施方案中，肿瘤存活-信号抑制量(例如，至少150mg/剂量，和在一些实施方案中，至少200、250、300、350、400、450或500mg/剂量或更多)的本发明的包括MerTKI的活性化合物被单独或与化疗剂和/或抗-癌靶向药物组合给予宿主。在一个实施方案中，MerTKI和化疗剂协同地发挥作用。在一个实施方案中，使用MerTKI与化疗剂的组合提供增加的抗-肿瘤作用，而不增加化疗剂的护理标准剂量。在一个实施方案中，使用包含本发明化合物的MerTKI与化疗剂(采用比护理标准剂量的更低的化疗剂剂量)的组合提供等同或增加的抗-肿瘤作用。在本发明的一个方面，包含本发明化合物的MerTKI可在给予化疗剂或暴露于电离辐射之前、期间或之后，给予患有癌症的宿主。在一个实施方案中，宿主被给予有效量的化疗剂或电离辐射，随后给予MerTKI。在一个实施方案中，提供治疗患有癌症的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的与免疫调节剂组合的式I、II、III、IV、V或VI化合物。在一个实施方案中，免疫调节剂选自CTLA-4抑制剂、PD-1或抗-PD-1配体、IFN-α、IFN-β，和疫苗，例如，癌症疫苗。在一个实施方案中，提供治疗患有癌症的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的本发明的包括MerTKI的活性化合物与Keytruda®(派姆单抗(pembrolizumab))的组合。在一个实施方案中，提供治疗患有癌症的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的本发明的包括MerTKI的活性化合物与Opdivo(纳武单抗(nivolumab))的组合。在一个实施方案中，提供治疗患有癌症的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的本发明的包括MerTKI的活性化合物与Yervoy®(伊匹木单抗)的组合。在一些实施方案中，提供治疗患有癌症的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的本发明的包括MerTKI的活性化合物与选自派姆单抗和伊匹木单抗的免疫调节剂的组合，其中MerTKI选自UNC3952A和UNC4067A，其中癌症是黑素瘤。在一个实施方案中，可用于本发明的MerTKIs，包括本发明的活性化合物，是双重MER/Tyro3TKIs。在一个实施方案中，MerTKIs是双重MER/AxlTKIs。在一个实施方案中，MerTKIs是双重MER/FLT-3TKIs。在一个实施方案中，MerTKIs是MER-特异性TKIs。在一个实施方案中，MerTKIs是Tyro3-特异性TKIs。肿瘤。本文描述的活性化合物和方法对于治疗肿瘤是有用的。如本文预期的，治疗的癌症可以是原发性肿瘤或转移性肿瘤。在一个方面，本文描述的方法被用来治疗实体瘤，例如，黑素瘤、肺癌(包括肺腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、细支气管肺泡癌、支气管癌、非-小细胞癌、小细胞癌、间皮瘤)；乳腺癌(包括导管腺癌、小叶癌、炎性乳腺癌、透明细胞癌、粘液性癌、浆膜腔的乳腺癌)；结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；肛门癌；胰腺癌(包括胰腺癌、胰岛细胞癌、神经内分泌肿瘤)；前列腺癌；前列腺腺癌；卵巢癌(卵巢上皮癌或表面上皮间质瘤包括浆液性肿瘤、子宫内膜瘤和粘液性囊腺癌、性索间质细胞瘤)；肝和胆管癌(包括肝细胞癌、胆管癌、血管瘤)；食管癌(包括食管腺癌和鳞状细胞癌)；口腔和口咽部鳞状细胞癌；涎腺腺样囊性癌；膀胱癌；膀胱癌；子宫癌(包括子宫内膜腺癌、眼、子宫乳头状浆液性癌、子宫透明细胞癌、子宫肉瘤和平滑肌肉瘤、苗勒管混合瘤(mixedmulleriantumors))；神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤，和其它脑瘤；肾癌症(包括肾细胞癌、透明细胞癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm'stumor))；头颈癌(包括鳞状细胞癌)；胃癌(胃癌、胃腺癌、胃肠道间质瘤)；睾丸癌；生殖细胞瘤；神经内分泌肿瘤；宫颈癌；胃肠道、乳房，和其它器官的癌症；印戒细胞癌；间叶性肿瘤包括肉瘤、纤维肉瘤、血管瘤、多发性血管瘤、血管外皮细胞瘤、假血管瘤样间质性增生,、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、颗粒细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、血管肉癌、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、皮肤，包括黑素瘤、宫颈癌、视网膜母细胞瘤、头颈癌、胰腺、脑、甲状腺、睾丸、肾、膀胱、软组织、肾上腺、尿道、阴茎的癌症、粘液肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴血管肉癌、间皮瘤、鳞状细胞癌；表皮样癌、恶性皮肤附件瘤、腺癌、肝癌、肝细胞癌、肾细胞癌、肾上腺样瘤、胆管癌、移行细胞癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎细胞癌、间变性胶质瘤；多形性成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘瘤、神经纤维瘤、甲状旁腺癌、甲状腺髓样癌、支气管类癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、恶性类癌、恶性副神经节瘤、黑色素瘤、默克尔细胞瘤、叶状囊肉瘤、唾液腺癌、胸腺癌，和阴道癌等。在一些实施方案中，提供治疗患有成胶质细胞瘤的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的本发明的包括MerTKI的活性化合物与替莫唑胺的组合，其中MerTKI选自UNC3952A和UNC4067A。在一些实施方案中，提供治疗患有乳腺癌的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的本发明的包括MerTKI的活性化合物与曲妥珠单抗的组合，其中MerTKI选自UNC3952A和UNC4067A。在一个实施方案中，癌症是NSCLC。在一个实施方案中，癌症是黑素瘤。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，癌症是成胶质细胞瘤。在一个实施方案中，癌症是骨癌。在一个实施方案中，癌症是脑癌。在一个实施方案中，癌症是结肠癌。在一个实施方案中，癌症是直肠癌。在一个实施方案中，癌症是子宫内膜癌。在一个实施方案中，癌症是食管癌。在一个实施方案中，癌症是胃肠道癌。在一个实施方案中，癌症是肾癌。在一个实施方案中，癌症是肝癌。在一个实施方案中，癌症是肺癌。在一个实施方案中，癌症是套细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在一个实施方案中，癌症是胰腺癌。在一个实施方案中，癌症是垂体癌。在一个实施方案中，癌症是前列腺癌。在一个实施方案中，癌症是骨骼肌肉癌。在一个实施方案中，癌症是皮肤癌。在一个实施方案中，癌症是胃癌。在一个实施方案中，癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，癌症是神经内分泌癌。在一个实施方案中，癌症是胃食管癌。在一个实施方案中，癌症是肾细胞癌。在一个实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，用来治疗患有癌症的宿主的MerTKI选自UNC3952A和UNC4067A。在一个实施方案中，本文描述的方法对于治疗罹患淋巴瘤或淋巴细胞或粒细胞增殖障碍或异常的宿主是有用的。例如，如本文描述的MerTKIs可给予罹患何杰金氏淋巴瘤或非-何杰金氏淋巴瘤的受试者。例如，所述受试者可罹患非-何杰金氏淋巴瘤例如，但不限于：AIDS-相关淋巴瘤；间变性大-细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；原始NK-细胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤；伯基特-样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤)；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤；弥漫性大B-细胞淋巴瘤；肠病型T-细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT-细胞淋巴瘤；成淋巴细胞性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T-细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；外周T-细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；T-细胞白血病；转化的淋巴瘤；治疗-相关T-细胞淋巴瘤；或瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglobulinemia)。作为选择，所述受试者可罹患何杰金氏淋巴瘤，例如，但不限于：结节性硬化症经典型何杰金氏淋巴瘤(CHL)；混合细胞性CHL；淋巴细胞-消减型CHL；淋巴细胞-富含型CHL；淋巴细胞为主型何杰金氏淋巴瘤；或结节型淋巴细胞为主型HL。在一个实施方案中，如本文描述的方法可用来治疗罹患特异性T-细胞、B-细胞，或NK-细胞基淋巴瘤、增生性疾病，或异常的宿主。例如，所述受试者可罹患特异性T-细胞或NK-细胞淋巴瘤，例如，但不限于：外周T-细胞淋巴瘤，例如，外周T-细胞淋巴瘤和未另外规定的外周T-细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)；间变性大细胞淋巴瘤，例如间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤，或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤，例如蕈样肉芽肿、塞泽里综合征(Sézarysyndrome)、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤CD30+T-细胞淋巴增生性疾病；皮肤原发性侵袭性嗜表皮CD8+细胞毒性T-细胞淋巴瘤；原发性皮肤γ-δT-细胞淋巴瘤；原发性皮肤小/中CD4+T-细胞淋巴瘤，和淋巴瘤样丘疹病；成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；原始NK-细胞淋巴瘤；肠病型T-细胞淋巴瘤；造血脾γ-δT-细胞淋巴瘤；成淋巴细胞性淋巴瘤；鼻NK/T-细胞淋巴瘤；治疗-相关T-细胞淋巴瘤；例如在实体器官或骨髓移植后出现的淋巴瘤；T-细胞幼淋巴细胞白血病；T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病；NK-细胞的慢性淋巴增生性疾病；侵袭性NK细胞白血病；儿童系统性EBV+T-细胞淋巴增生性疾病(与慢性活动性EBV感染相关)；牛痘样水疱病-样淋巴瘤；成人T-细胞白血病/淋巴瘤；肠病-相关T-细胞淋巴瘤；肝脾T-细胞淋巴瘤；或皮下脂膜炎-样T-细胞淋巴瘤。作为选择，所述受试者可罹患特异性B-细胞淋巴瘤或增生性疾病例如，但不限于：多发性骨髓瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；粘膜-相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)；小细胞淋巴细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤(MCL)；伯基特淋巴瘤；纵隔大B细胞淋巴瘤；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenströmmacroglobulinemia)；淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B-细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；B-细胞幼淋巴细胞白血病；毛细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，不可分类的；脾弥漫性红髓小B-细胞淋巴瘤；变异型毛细胞白血病；淋巴浆细胞淋巴瘤；重链疾病，例如，α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病；浆细胞骨髓瘤；骨孤立性浆细胞瘤；髓外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；T细胞/富含组织细胞的大B-细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的DLBCL；老年性爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B-细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL，腿型；ALK+大B-细胞淋巴瘤；浆母细胞淋巴瘤；HHV8-相关的多中心产生的大B-细胞淋巴瘤；巨淋巴结增生症；B-细胞淋巴瘤，不可分类的，具有介于弥漫性大B-细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的特征；B-细胞淋巴瘤，不可分类的，具有介于弥漫性大B-细胞淋巴瘤和经典何杰金氏淋巴瘤之间的特征；结节性硬化型经典何杰金氏淋巴瘤；富含淋巴细胞的经典何杰金氏淋巴瘤；混合细胞性经典何杰金氏淋巴瘤；或淋巴细胞-枯竭型经典何杰金氏淋巴瘤。在一个实施方案中，本文描述的方法可用于罹患白血病的受试者。例如，所述受试者可能罹患急性或慢性淋巴细胞性白血病或骨髓性起源的白血病，例如，但不限于：急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；少年粒单核细胞白血病(JMML)；毛细胞白血病(HCL)；急性早幼粒细胞白血病(AML的一种亚型)；T-细胞幼淋巴细胞白血病(TPLL)；大颗粒淋巴细胞白血病；或成人T-细胞慢性白血病；大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)。在一个实施方案中，患者罹患急性骨髓性白血病，例如未分化的AML(M0)；原始粒细胞性白血病(M1；有/无最小细胞成熟)；原始粒细胞性白血病(M2；伴有细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V])；粒-单核细胞白血病(M4或具有嗜曙红细胞过多的M4变体[M4E])；单核细胞白血病(M5)；红白血病(M6)；或巨核细胞白血病(M7)。急性骨髓性白血病。在一个实施方案中，本文描述的方法可用来治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)的宿主。在一个实施方案中，AML含有野生型FLT3蛋白。在一个实施方案中，AML细胞的复制依赖于FLT3表达。在一个实施方案中，AML含有FLT3-ITD突变。在一个实施方案中，AML含有FLT3-TKD突变。在一个实施方案中，AML含有FLT3-ITD和FLT3-TKD两种突变。FLT3-ITD突变是本领域熟知的。FLT3-TKD突变也是本领域熟知的。在一个实施方案中，FLT3或双重MER/FLT3抑制剂被给予罹患AML的宿主，其中AML含有在FLT3-TKD内，在氨基酸F691或D835处的突变。在一个实施方案中，FLT3-TKD突变选自D835H、D835N、D835Y、D835A、D835V、D835V、D835E、I836F、I836L、I836V、I836D、I836H、I836M，和F691L。在一个实施方案中，宿主罹患FLT3-TKD突变D835Y。在一个实施方案中，宿主罹患FLT3-TKD突变F691L。在一个实施方案中，宿主罹患急性早幼粒细胞白血病(AML的一种亚型)；最少分化的AML(M0)；原始粒细胞性白血病(M1；有/无最小细胞成熟)；原始粒细胞性白血病(M2；伴有细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V])；粒-单核细胞白血病(M4或具有嗜曙红细胞过多的M4变体[M4E])；单核细胞白血病(M5)；红白血病(M6)；或巨核细胞白血病(M7)。在一个实施方案中，宿主罹患复发或对以前的治疗变为顽固医治的AML。在一个实施方案中，宿主先前已用FLT3抑制剂或其它化疗剂治疗。在一个实施方案中，FLT3抑制剂有效对抗具有FLT3-ITD和FLT3-TKD两种突变的AML，其中对其它FLT3抑制剂，例如，AC220的耐药性已经建立。在一个实施方案中，宿主患有包含FLT3突变的急性骨髓性白血病(AML)，其中突变赋予FLT3抑制剂而非本文描述的FLT3抑制剂的耐药性。在一个实施方案中，宿主具有包含FLT3突变的AML，其中突变已赋予奎扎替尼(quizartinib)(AC220)或其它选自来妥替尼、舒尼替尼、索拉非尼、坦度替尼、米哚妥林、amuvatinib、克雷拉尼(crenolanib)、多韦替尼(dovitinib)、ENMD-2076(EntreMed)，或KW-2449(KyowaHakkoKirin)，或其组合的FLT3抑制剂的耐药性。化疗剂。在一个实施方案中，如本文描述的活性化合物或MerTKI与化疗剂的组合或交替使用。这样的化疗剂可包括，但不限于，他莫昔芬、咪达唑仑、来曲唑、硼替佐米、阿那曲唑、戈舍瑞林、mTOR抑制剂、PI3激酶抑制剂、双重mTOR-PI3K抑制剂、MEK抑制剂、RAS抑制剂、ALK抑制剂、HSP抑制剂(例如，HSP70和HSP90抑制剂，或其组合)。mTOR抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及其类似物、依维莫司(Afinitor)、坦罗莫司、地磷莫司(ridaforolimus),西罗莫司，和deforolimus。P13激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素(Wortmannin)、脱甲绿胶酶素、哌立福辛、艾代拉里斯(idelalisib)、PX-866、IPI-145、BAY80-6946、BEZ235、RP6503、TGR1202(RP5264)、MLN1117(INK1117)、Pictilisib、Buparlisib、SAR245408(XL147)、SAR245409(XL765)、Palomid529、ZSTK474、PWT33597、RP6530、CUDC-907，和AEZS-136。MEK抑制剂的实例包括但不限于曲美替尼(Trametinib)、司美替尼(Selumetinib)、MEK162、GDC-0973(XL518)，和PD0325901。RAS抑制剂的实例包括但不限于Reolysin和siG12DLODER。ALK抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼(Crizotinib)、AP26113，和LDK378。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)，和根赤壳菌素(Radicicol)。在一个实施方案中，化疗剂是抗-程序性细胞死亡-1(PD-1)药物，例如，纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、BMS936559、拉姆单抗(lambrolizumab)、MPDL3280A、pidilizumab、AMP-244，和MEDI4736。在一个实施方案中，化疗剂是B-RAF抑制剂，例如，维罗非尼(vemurafenib)或索拉非尼。在一个实施方案中，化疗剂是FGFR抑制剂，例如，但不限于，AZD4547、多韦替尼、BGJ398、LY2874455，和普纳替尼(ponatinib)。在一个实施方案中，如本文描述的活性化合物或MerTKI与克唑替尼组合使用。在某些方面，另外的治疗剂是抗-炎剂、化疗剂、放疗剂、另外的治疗剂，或免疫抑制剂。合适的化疗剂包括，但不限于，放射性分子、毒素，也称为细胞毒素或细胞毒性剂，其包括任何不利于细胞存活的药物、药剂，和脂质体或其它含有化疗化合物的囊泡。一般抗癌药剂包括：长春新碱(Oncovin®)或脂质体长春新碱(Marqibo®)、柔红霉素(道诺霉素或Cerubidine®)或多柔比星(阿霉素®)、阿糖胞苷(阿糖胞苷、ara-C，或Cytosar®)、L-天冬酰胺酶(Elspar®)或PEG-L-天冬酰胺酶(培加帕酶或Oncaspar®)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷(Vumon®)、6-巯基嘌呤(6-MP或巯基嘌呤®)、甲氨蝶呤、环磷酰胺(Cytoxan®)、泼尼松、地塞米松(Decadron)、伊马替尼(Gleevec®)、达沙替尼(Sprycel®)、尼洛替尼(Tasigna®)、波舒替尼(Bosulif®)，和普纳替尼(ponatinib)(Iclusig™)。另外的合适化疗剂的实例包括但不限于1-去氢睾酮、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素D、阿霉素、阿地白介素、烷化剂、别嘌醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀，阿那曲唑、anthramycin(AMC))、抗有丝分裂药、顺-二氯二氨基铂(II)(DDP)顺铂)、二氨基-二氯-铂、蒽环霉素、抗生素、抗代谢药、天冬酰胺酶、活卡介苗(BCGlive)(膀胱灌注)、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博莱霉素、白消安、亚叶酸钙、卡奇霉素、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、秋水仙碱、共轭雌激素、环磷酰胺、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素B、环磷酰胺、达卡巴嗪、放线菌素、放线菌素(dactinomycin)(前称更生霉素(actinomycin))、柔红霉素HCl、柠檬酸柔红霉素、地尼白介素-毒素连接物、右雷佐生、二溴甘露醇、二羟基炭疽菌素二酮、多西他赛、甲磺酸多拉司琼、多柔比星HCl、屈大麻酚、大肠杆菌(E.coli)L-天冬酰胺酶、依米丁、依泊汀-α、欧文氏菌属(Erwinia)L-天冬酰胺酶、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、溴化乙锭、炔雌醇、依替膦酸钠、亚叶酸依托泊苷(etoposidecitrovorumfactor)、磷酸依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、吉西他滨HCl、糖皮质激素、醋酸戈舍瑞林，短杆菌肽D、格拉司琼HCl、羟基脲、伊达比星HCl、异环磷酰胺、干扰素α-2b、伊立替康HCl、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林，左旋咪唑HCl、利多卡因、洛莫司汀、美坦生类化合物、氮芥HCl、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑HCl、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲睾酮、普卡霉素、丝裂霉素C、米托坦，米托蒽醌，尼鲁米特，醋酸奥曲肽、寡霉素A、昂丹司琼HCl、紫杉醇、帕米膦酸二钠、喷司他丁、毛果芸香碱HCl、plimycin、包含卡莫司汀植入物的聚苯丙生20、卟吩姆钠，普鲁卡因，丙卡巴肼HCl、普萘洛尔，利妥昔单抗，沙格司亭，链脲菌素、他莫昔芬、紫杉酚、替尼泊苷、替尼泊苷、睾内酯、丁卡因、噻替哌苯丁酸氮芥(thioepachlorambucil)、硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康HCl、柠檬酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、维A酸、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱，和酒石酸长春瑞滨。在一个实施方案中，如本文描述的活性化合物或MerTKI与寡霉素A组合使用。可与本文公开的化合物组合给予的另外治疗剂可包括贝伐珠单抗、舒尼替尼(sutinib)、索拉非尼、2-甲氧雌二醇或2ME2、finasunate、伐他拉尼、凡德他尼、阿柏西普(aflibercept)、伏洛昔单抗、伊瑞西珠(etaracizuma)(MEDI-522)、西仑吉肽、厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、多韦替尼(dovitinib)、figitumumab、阿塞西普(atacicept)、利妥昔单抗、阿仑珠单抗、阿地白介素、atlizumab、托珠单抗、坦罗莫司、依维莫司、鲁卡木单抗(lucatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德、那他珠单抗、硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、marizomib、坦螺旋霉素(tanespimycin)、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、甲磺酸奈非那韦、硫酸茚地那韦、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、马帕木单抗、来沙木单抗、杜拉乐明(dulanermin)、ABT-737、奥利美生、plitidepsin、他匹莫德(talmapimod)、P276-00、恩扎啕林、替匹法尼、哌立福辛、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、ABT-888、替莫唑胺、厄洛替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、FTS、AZD6244、BEZ235，和塞来考昔。在一个实施方案中，如本文描述的活性化合物或MerTKI与吉非替尼组合使用。在一个实施方案中，本文描述的FLT3或双重MER/FLT3抑制剂与化疗剂组合用于治疗AML。这样的药物可包括，但不限于，阿糖胞苷(ara-C)，蒽环霉素药物包括但不限于，柔红霉素、伊达比星；克拉屈滨、氟达拉滨、Gleevec®(伊马替尼)、Sprycel®(达沙替尼)、阿霉素、三氧化二砷，盐酸柔红霉素，环磷酰胺(clafen)、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多柔比星、长春新碱、托泊替康。一些可用来治疗AML的其它化疗药物包括：依托泊苷(VP-16)、6-硫鸟嘌呤(6-TG)、羟基脲(Hydrea®)、皮质类固醇药物，如泼尼松或地塞米松(Decadron®)、甲氨蝶呤(MTX)、6-巯基嘌呤(6-MP)、阿扎胞苷(Vidaza®)，和地西他滨(Dacogen®)。在一个实施方案中，本文描述的FLT3或双重MER/FLT3抑制剂与阿糖胞苷组合使用。在一个实施方案中，本文描述的FLT3或双重MER/FLT3抑制剂与另外的FLT3抑制剂组合使用，以治疗罹患AML的宿主。用于与本文描述的FLT3或双重MER/FLT3抑制剂组合的另外的FLT3抑制剂包括来妥替尼、舒尼替尼、索拉非尼、坦度替尼、米哚妥林、克雷拉尼(crenolanib)、多韦替尼(dovitinib)、ENMD-2076(Entremed)、amuvatinib，或KW-2449(KyowaHakkoKirin)。在一个实施方案中，本文描述的FLT3或双重MER/FLT3抑制剂与Ras抑制剂组合使用。RAS抑制剂的实例包括但不限于Reolysin、FusOn-H2，和siG12DLODER。在一个实施方案中，本文描述的FLT3或双重MER/FLT3抑制剂与磷酸肌醇3-激酶抑制剂(PI3K抑制剂)组合使用。可用于本发明的PI3K抑制剂是熟知的。PI3K抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素(Wortmannin)、脱甲绿胶酶素、哌立福辛、艾代拉里斯(idelalisib)、Pictilisib、Palomid529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907、AEZS-136、PX-866、IPI-145、RP6503、SAR245408(XL147)、duvelisib、GS-9820、GDC-0032(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂环庚烷-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁基氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-l-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻))、BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)、TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(l-苯基氨基乙基)-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮)、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-lH-苯并[d]咪唑-4-羧酸二盐酸盐)、KIN-193((R)-2-((l-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820((S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-mo羟基丙-1-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[l,2-c]quinaz)、AS252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮)、CZ24832(5-(2-氨基-8-氟-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-N-叔-丁基吡啶-3-磺酰胺)、Buparlisib(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941(2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-l-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羟基丙-l-酮(也称为RG7422))、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧基甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟基甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色烯-2-基)吗啉-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸盐)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-l,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)、LY3023414、BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基}丙腈)、XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)，和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]甲亚基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-l,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,ll-六氢茚并[4,5h]异色烯-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib))，以及在WO2014/071109中描述的具有下式的结构：。在一个实施方案中，本文描述的FLT3或双重MER/FLT3抑制剂与STAT5途径的调节剂组合使用。调节Janus激酶2(JAK2)-信号转导蛋白和转录5(STAT5)途径的激活子的化合物包括但不限于来妥替尼、鲁索替尼(Ruxolitinib)、SB1518、CYT387、LY3009104、INC424、LY2784544、BMS-911543、NS-018，和TG101348。在一个实施方案中，本文描述的FLT3或双重MER/FLT3抑制剂与AKT抑制剂组合使用，AKT抑制剂包括但不限于，MK-2206、GSK690693、哌立福辛、(KRX-0401)、GDC-0068、曲西立滨、AZD5363、和厚朴酚、PF-04691502，和米特福辛(Miltefosine)。免疫调节组合药物。为了对抗实体瘤的额外或协同作用，以直接作用于患病细胞的剂量使用的如本文描述的活性化合物可与一个或多个免疫治疗剂组合使用。在一个实施方案中，肿瘤相关的巨噬细胞MerTK抑制量的MerTKI与免疫调节剂组合或交替使用。在另一个实施方案中，宿主肿瘤存活-信号抑制、抗病毒或抗菌量的MerTKI与免疫调节剂组合或交替使用。免疫调节剂是通过诱导、增强或抑制宿主的免疫系统治疗疾病的小分子或生物药物。在本申请中，选择诱导或增强宿主的免疫系统的一个或多个免疫调节剂。一些免疫调节剂加强宿主的免疫系统，而其它的有助于培养宿主的免疫系统，以更好地攻击肿瘤细胞。其它免疫调节剂靶向帮助癌症生长的蛋白。免疫疗法的三个大类是抗体、癌症疫苗，以及非-特异性免疫治疗。抗体通常作为单克隆抗体给予，但这不是必需的。“裸单克隆抗体”通过连接到肿瘤细胞上的抗原起作用。一些抗体可用作机体免疫系统的一个标记物来破坏肿瘤细胞。其它抗体阻断肿瘤细胞的信号传导物质。抗体一般可用来结合于任何直接地或间接地促进肿瘤生长的信号传导或代谢物质。实例有结合于CD52抗原的阿仑珠单抗(Campath)，和结合于HER2蛋白的曲妥珠单抗(Herceptin)。在另一个实施方案中，可使用缀合于增加其递送或效果的另一部分的抗体。例如，抗体可连接于细胞毒性药物或放射标记物。缀合抗体有时被称为“标记的(tagged)、标记的(labeled)或加载的(loaded)”。放射标记的抗体具有附着于其上的小的放射性粒子。实例有替伊莫单抗，其为用来治疗淋巴瘤的针对CD20的抗体。化学标记的抗体是具有附着于其上的细胞毒性剂的抗体。实例有本妥昔单抗(Adcetris)，其靶向CD30，和曲妥珠单抗(Kadcyla)，其靶向HER2。地尼白介素(Ontak)，虽然不是抗体，但相似之处在于它是附接于来自白喉的毒素的白细胞介素-2。可用于本发明的另一类免疫治疗是癌症疫苗。大多数癌症疫苗从肿瘤细胞、肿瘤细胞部分或纯抗原制备。疫苗可以与佐剂一起使用以帮助加强免疫反应。一个实例是普罗文奇(Provenge)，其是第一个被美国FDA批准的癌症疫苗。疫苗例如可以是一种树突状细胞疫苗或一种基于载体的疫苗。非特异性肿瘤免疫治疗和佐剂包括刺激免疫系统，以做好攻击肿瘤细胞的工作的化合物。这样的免疫治疗包括细胞因子、白细胞介素、干扰素(主要是α，但也可以是β或γ干扰素)。特异性药物包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-12、IL-7、IL-21，靶向CTLA-4的药物(如Yervoy，其是伊匹木单抗)和靶向PD-1或PDL-1的药物(如例如，纳武单抗(nivolumab)(BMS)、派姆单抗(pembrolizumab)(Merck)、pidilizumab(CureTech/Teva)、AMP-244(Amplimmune/GSK)、BMS-936559(BMS)，和MEDI4736(Roche/Genentech))。强化免疫系统的其它药物有沙利度胺、来那度胺、泊马度胺(pomalidomide)、BacilleCalmette-Gurin菌和咪喹莫特。可用于与MerTK抑制剂组合的另外的治疗剂包括双特异性抗体、嵌合抗原受体(CAR)T-细胞疗法和肿瘤-浸润淋巴细胞。在本发明的一个方面，本文描述的化合物可与至少一个免疫抑制剂组合。免疫抑制剂优选地选自钙依赖磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素A(NEORAL®)、FK506(他克莫司)、吡美莫司，一种mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司(RAPAMUNE®)、依维莫司(Certican®)、坦罗莫司、唑罗莫司、咗他莫司(biolimus)-7、咗他莫司-9、雷帕霉素类似物(rapalog)，例如地磷莫司(ridaforolimus)、硫唑嘌呤、阿仑珠单抗(campath)1H，一种S1P受体调节剂，例如芬戈莫德或其类似物，抗IL-8抗体、麦考酚酸或其盐，例如钠盐，或其前药，例如麦考酚酸吗乙酯(CELLCEPT®)、OKT3(ORTHOCLONEOKT3®)、泼尼松、ATGAM®、THYMOGLOBULIN®、布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特ARAVA®、CTLAI-Ig、抗-CD25,抗-IL2R、巴利昔单抗(SIMULECT®)、达克珠单抗(ZENAPAX®)、咪唑立宾、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZASM981(吡美莫司，Elidel®)、CTLA4lg(阿巴西普(Abatacept))、贝拉西普(belatacept)、LFA3lg、依那西普(作为Enbrel®由Immunex出售)、阿达木单抗(Humira®)、英夫利昔单抗(Remicade®)、抗-LFA-1抗体、那他珠单抗(Antegren®)、恩莫单抗、加利昔单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西利珠单抗、阿法赛特(Alefacept)、依法利珠单抗、颇得斯安(pentasa)、美沙拉秦、美沙拉秦片(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。5.免疫调节和免疫刺激剂还已经发现本文描述的化合物可用作免疫调节剂，其逆转MerTK-诱导的促炎细胞因子如伤口愈合细胞因子(IL-10和GAS6)的抑制并提高急性炎性细胞因子(IL-12和IL-6)的表达。以这种方式，嘧啶化合物可使病变组织区域的宿主微环境“重新正常化”或“重新编程”以攻击患病的细胞。这种免疫刺激活性可在治疗上用来治疗罹患肿瘤、癌症或其它赘生物的宿主，或作为选择，治疗罹患感染，例如病毒或细菌感染的宿主。利用本文描述的化合物，或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药的免疫刺激活性的优势，可用来治疗MERTK-阴性(-/-)肿瘤或癌症。在一个实施方案中，癌症是MERTK-阴性(-/-)乳腺癌。因此，作为本发明的部分，本文公开的一种或多种化合物可因其免疫刺激作用而用作辅助疗法，作为增加抗肿瘤护理标准疗法，如化疗化合物或放射的疗效的手段。在本发明的另一方面，本文公开的一种或多种化合物可因其免疫刺激作用而用作辅助疗法，作为增加抗病毒或抗细菌护理标准疗法的效果的手段。例如，式I、II、III、IV、V或VI化合物，或另一个如本文描述的化合物，以在宿主的肿瘤相关的巨噬细胞中抑制Mer酪氨酸激酶活性的免疫调节有效量给予宿主，以抑制肿瘤免疫力。在一个实施方案中，作为刺激先天抗-肿瘤免疫力的免疫调节剂给予的MerTKI的剂量低于作为直接抗-癌药给予宿主的MerTKI的剂量。在一个实施方案中，MerTKI以表现出免疫调节作用，但无直接细胞毒性作用的剂量给予。在一个实施方案中，癌症是MERTK-阴性(-/-)癌症。在一个实施方案中，给予的MerTK抑制化合物选自UNC3952A和UNC4067A。不想被任何特定的理论束缚，相信给予化疗剂导致暴露抗原肿瘤蛋白的肿瘤细胞的细胞凋亡。宿主的先天免疫系统因而受到刺激，以在化疗或电离辐射后从肿瘤细胞识别抗原凋亡组分并装配免疫应答。在一个实施方案中，在给予MerTKI之前、同时或随后给予化疗剂或电离辐射采用正常的护理标准化疗方案进行。在另一个实施方案中，由于MerTKI的附加的或协同的活性，化疗剂的护理标准方案以引起对宿主的较少毒性的方式改变。在一个实施方案中，提供用于治疗肿瘤的方法，其包括给予有效量的MerTKI以抑制肿瘤相关的巨噬细胞中的TK信号传导，而不抑制肿瘤本身的存活信号。在这种方式中，MerTKI可以用来在正常肿瘤化疗剂期间，通过抑制巨噬细胞的致瘤耐受性，升高对肿瘤的免疫反应。MerTKI的免疫调节剂量可在化疗剂治疗之前、同时或之后给予，并可与化疗剂疗法同时地或间歇地使用。在一个实施方案中，由于在肿瘤微环境周围增加的免疫反应的效果，需要比正常护理标准限定的化疗剂更少的化疗剂治疗。在一个实施方案中，本发明的包括MerTKI的活性化合物的剂量(例如0.5-150mg/剂量)作为与化疗剂的一类辅助治疗给予。在本发明的一个方面，MerTKI作为抑制肿瘤相关的巨噬细胞中Mer酪氨酸激酶活性的免疫调节剂给予患有癌症的宿主，以抑制肿瘤免疫力。在一个实施方案中，作为刺激先天抗-肿瘤免疫力的免疫调节剂给予的MerTKI的剂量低于作为直接抗-癌药给予宿主的MerTKI的剂量。在一个实施方案中，MerTKI与表现出免疫调节作用，但对癌症无直接细胞毒性作用的剂量给予。在一个实施方案中，与本发明的活性化合物的免疫调节作用相关的剂量是与直接存活-信号抑制抗-肿瘤或细胞毒性作用，或直接抗病毒或抗细菌作用相关的剂量的约1/2、约1/3、约1/4、约1/5、约1/6、约1/7、约1/8、约1/9、约1/10或更低。在一个实施方案中，用来诱导宿主的免疫调节作用的剂量是在约0.5mg和约150mg之间。在一个实施方案中，该剂量是约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg,约10mg、约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约125mg、约140mg，或约150mg。6.抗感染剂已经发现在下文或如在本文另外提供的式I、II、III和IV中描述的有效量的嘧啶基化合物，可作为免疫调节剂给予，以刺激先天免疫系统。这种免疫刺激活性可在治疗上用来治疗罹患感染的宿主。在一个实施方案中，感染是病毒性感染。在一个实施方案中，感染是细菌性感染。在一个备选的实施方案中，有效量的在下文或如在本文另外提供的式I、II、III和IV中描述的嘧啶基化合物可用来治疗承受任何病毒相关感染的宿主，其中病毒具有病毒体被膜磷脂酰丝氨酸，其与MerTK复合以实现病毒进入或在感染过程或维持中通过MerTK另外促进。病毒性感染。病毒可以是被膜病毒或非-被膜病毒。在一个实施方案中，宿主被病毒感染或受到要成为病毒感染的威胁，所述病毒选自，例如，黄病毒科病毒，包括黄病毒属(如黄热病、西尼罗河和登革病毒)、肝炎病毒属(丙型肝炎病毒，“HCV”)、Pegivirus和瘟病毒属(牛病毒性腹泻病毒)；丝状病毒科病毒，包括埃博拉病毒；披膜病毒，包括基孔肯雅病毒；冠状病毒，如SARS(严重急性呼吸道综合征)和MERS(中东呼吸综合征)；正粘病毒科病毒，例如流感；副粘病毒科病毒，例如呼吸道合胞病毒(RSV)、麻疹和腮腺炎；和杯状病毒科病毒，包括兔病毒属、水疱疹病毒(Vesivirus)，和扎幌病毒(Sapovirus)和环曲病毒(Norovirus)(诺沃克-样病毒)，和慢病毒，例如，HIV。在一个实施方案中，本文公开的活性化合物与用于组合疗法的另一个抗-病毒剂组合或交替给予。在一个实施方案中，给予的化合物选自UNC3952A和UNC4067A。更广泛地说，待治疗的宿主可感染被膜病毒，包括，但不限于，以下病毒科的病毒：博尔纳病毒科、布尼亚病毒科、冠状病毒科、纤丝病毒科、黄病毒科、嗜肝DNA病毒科、疱疹病毒科、Nyamiviridae、正粘病毒科、副粘病毒科、痘病毒(Poxyiridae)、逆转录病毒科、弹状病毒科，和披膜病毒科。形成布尼亚病毒科病毒的实例包括，但不限于，布尼亚病毒属如拉克罗斯病毒(LaCrossevirus)和汉坦病毒(Hantaan)。来自冠状病毒科的病毒的实例包括，但不限于，冠状病毒属如SARS病毒或环曲病毒。来自纤丝病毒科的病毒的实例包括，但不限于，埃博拉和马尔堡病毒。来自黄病毒科的病毒的实例包括，但不限于，登革病毒,脑炎病毒，包括西尼罗河病毒,日本脑炎病毒和黄热病病毒和丙型肝炎病毒。来自嗜肝DNA病毒科的病毒的实例包括，但不限于，乙型肝炎病毒。来自疱疹病毒科的病毒的实例包括，但不限于，巨细胞病毒、单纯病毒病毒1和2、HHV-6、HHV-7、HHV-8、伪狂犬病毒，和水痘带状疱疹病毒。来自正粘病毒科的病毒的实例包括，但不限于，流感病毒。来自副粘病毒科的病毒的实例包括，但不限于，麻疹、偏肺病毒(metapneumovirus)、腮腺炎病毒、副流感病毒,呼吸道合胞病毒，和仙台病毒。来自痘病毒科的病毒的实例包括，但不限于，痘病毒属如天花、猴痘，和传染性软疣病毒、天花病毒、牛痘病毒，和亚塔痘病毒属如特纳河痘和亚巴猴痘病毒。来自逆转录病毒科的病毒的实例包括，但不限于，壁虱热病毒属(Coltiviruses)如CTFV和版纳病毒(Bannavirus)、人免疫缺陷病毒如HIV-1和HIV-2、鼠科动物白血病病毒,猿免疫缺陷病毒,猫科动物免疫缺陷病毒,人T-细胞白血病病毒1和2，和XMRV。来自弹状病毒科的病毒的实例包括，但不限于，水泡性口炎和狂犬病病毒。来自披膜病毒科的病毒的实例包括，但不限于，风疹病毒属或α病毒属如基孔肯雅病毒,东方马脑炎病毒,阿尼昂尼昂病毒(O’nyong’nyongvirus)、罗斯河病毒,塞姆利基森林病毒(SemlikiForestvirus)、辛德毕斯病毒,委内瑞拉马脑炎病毒或西方马脑炎病毒。在一个实施方案中，宿主感染基孔肯雅病毒。在一个实施方案中，宿主感染埃博拉病毒。在一个实施方案中，如本文描述的活性化合物或MerTKI与brincidofovir(西多福韦前药)(CMX001)组合使用。在另一个特定的实施方案中，宿主感染非-被膜病毒，例如，但不限于，以下病毒科的病毒：腺病毒科,沙粒病毒科,双核糖核酸病毒科,杯状病毒科,虹彩病毒科,蛇形病毒科、细小病毒科,乳头瘤病毒科,乳头多瘤空泡病毒科,小核糖核酸病毒科，和呼肠病毒科。来自腺病毒科的病毒的实例包括，但不限于腺病毒。来自沙粒病毒科的病毒的实例包括，但不限于，出血热病毒属如瓜纳瑞托、LCMV、拉萨热、胡宁，和玻利维亚出血热病毒。来自虹彩病毒科的病毒的实例包括，但不限于，非洲猪瘟病毒。来自乳头瘤病毒科的病毒的实例包括，但不限于，乳头瘤病毒。来自乳头多瘤空泡病毒科的病毒的实例包括，但不限于，多瘤病毒属如BK病毒和JC病毒。来自细小病毒科的病毒的实例包括，但不限于，细小病毒属如人博卡病毒和腺相关病毒。来自小核糖核酸病毒科的病毒的实例包括，但不限于，aptoviruses、心病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、肠病毒、肠道病毒、口蹄疫病毒、甲型肝炎病毒、肝病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒。来自呼肠孤病毒科的病毒的实例包括，但不限于，环状病毒、呼肠孤病毒和轮状病毒。在另一个实施方案中，宿主感染病毒如星状病毒、杯状病毒包括但不限于，环曲病毒(Norovirus)和诺沃克病毒，和戊型肝炎病毒属包括，但不限于，戊型肝炎病毒。如上所述，本文描述的化合物可与另一个抗-病毒或抗-感染化合物组合给予罹患病毒感染的宿主。可用于与本文描述的化合物组合的抗病毒化合物包括，但不限于，阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、阿普林津、山梨醇、阿扎那韦,balavir,波普瑞韦(boceprevir),boceprevirertet,西多福韦,度鲁特韦(dolutegravir),达芦那韦,地拉韦定、去羟肌苷,二十二烷醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、恩夫韦肽、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、膦沙那韦、膦甲酸钠、膦甲酸、更昔洛韦、伊巴他滨、异丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、奈克沙韦(nexavir)、奥司他韦，喷昔洛韦，帕拉米韦、普米可那立、鬼臼毒素、拉替拉韦、利巴韦林、利匹韦林、金刚烷乙胺、pyramidine、沙奎那韦、司美匹韦(simeprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、司他夫定、替拉瑞韦、替诺福韦、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、traporved、恩曲他滨和替诺福韦复方(truvada)、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、韦拉米定(viramidine)、扎西他滨、扎那米韦，和齐多夫定。在一个实施方案中，宿主感染人免疫缺陷病毒并给予本文描述的化合物与抗-HIV组合药物，如Atripla®或包括恩曲他滨的其它药物的组合。在另一个实施方案中，罹患人免疫缺陷病毒的患者可用阿扎那韦、利托那韦，或恩曲他滨和替诺福韦复方(truvada®)与本文描述的化合物的组合来治疗。在另一个实施方案中，感染人免疫缺陷病毒的患者可用度鲁特韦(dolutegravir)、恩曲他滨和替诺福韦复方(truvada®)和本文描述的化合物的组合来治疗。在另一个实施方案中，人免疫缺陷病毒可用度鲁特韦(dolutegravir)、Epzicom®和本文描述的化合物的组合来治疗。在另一个实施方案中，感染人免疫缺陷病毒的宿主可用雷特格韦(raltegravir)、恩曲他滨和替诺福韦复方(truvada®)和本文描述的化合物的组合来治疗。在另一个实施方案中，感染人免疫缺陷病毒的宿主可用Complera®和本文描述的化合物的组合来治疗。本领域技术人员应该意识到，感染HIV的宿主可用一些药物的组合来治疗，这取决于病毒的突变形式。患者可用药物的适宜组合与本文描述的化合物的组合来治疗。在一个实施方案中，宿主感染丙型肝炎病毒，并且除了本文描述的活性化合物外，还用抗-丙型肝炎药物治疗。例如，患者可用SovaldiTM、Harvoni®、利巴韦林，和/或聚乙二醇化干扰素和本文描述的化合物的组合来治疗。在一个实施方案中，聚乙二醇化干扰素是PegIntron®。在另一个实施方案中，聚乙二醇化干扰素是Pegasys®。在一个实施方案中，罹患丙型肝炎病毒的宿主用SovaldiTM、利巴韦林和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，罹患丙型肝炎病毒的宿主用Harvoni®、利巴韦林和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，罹患丙型肝炎病毒的宿主用OlysioTM、利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文描述的化合物的组合来治疗。在一个实施方案中，聚乙二醇化干扰素是PegIntron®。在另一个实施方案中，聚乙二醇化干扰素是Pegasys®。在一个实施方案中，宿主感染丙型肝炎病毒，并且除了本文描述的活性化合物外，还用ABT-267、ABT-333和ABT-450/利托那韦的组合来治疗。在一个实施方案中，宿主感染丙型肝炎病毒，并且除了本文描述的活性化合物外，还用MK-5172和MK-8742的组合来治疗。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型1的宿主用SovaldiTM、利巴韦林，聚乙二醇化干扰素和本文描述的化合物的组合治疗12周。在另一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型1的宿主用SovaldiTM和本文描述的化合物治疗12周，接着用利巴韦林,聚乙二醇化干扰素和本文描述的化合物治疗24周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型2的宿主用SovaldiTM、利巴韦林，和本文描述的化合物治疗12周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型3的宿主用SovaldiTM、利巴韦林，和本文描述的化合物治疗24周。在另一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型3的宿主用SovaldiTM、利巴韦林,聚乙二醇化干扰素，和本文描述的化合物治疗12周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型4的宿主用SovaldiTM、利巴韦林、聚乙二醇化干扰素，和本文描述的化合物治疗12周。在另一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型4的宿主用OlysioTM和本文描述的化合物的组合治疗12周，接着用利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文描述的化合物治疗24-28周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型5的宿主用SovaldiTM、利巴韦林、聚乙二醇化干扰素，和本文描述的化合物治疗12周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型5的宿主用利巴韦林、聚乙二醇化干扰素，和本文描述的化合物治疗48周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型6的宿主用SovaldiTM、利巴韦林、聚乙二醇化干扰素，和本文描述的化合物治疗12周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型6的宿主用利巴韦林、聚乙二醇化干扰素，和本文描述的化合物治疗48周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型1的宿主用SovaldiTM,OlysioTM、利巴韦林，和本文描述的化合物治疗12周。在另一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型1的宿主用SovaldiTM、利巴韦林，和本文描述的化合物治疗24周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型2的宿主用SovaldiTM、利巴韦林，和本文描述的化合物治疗12周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型3的宿主用SovaldiTM、利巴韦林，和本文描述的化合物治疗24周。在一个实施方案中，感染丙型肝炎基因型4的患者用SovaldiTM、利巴韦林，和本文描述的化合物治疗24周。在一个实施方案中，感染乳头状瘤病毒的宿主用咪喹莫特和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染乳头状瘤病毒的宿主用冷冻疗法和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，乳头状瘤病毒经手术从宿主中去除，然后用本文描述的化合物治疗宿主。在一个实施方案中，宿主在手术之前、期间和之后接受本文描述的化合物。在一个实施方案中，患者在手术之后接受本文描述的化合物。在一个实施方案中，感染单纯病毒2型的宿主用Famvir®和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，感染单纯病毒1型的宿主用阿昔洛韦和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染单纯病毒2型的宿主用阿昔洛韦和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，感染单纯病毒1型的宿主用Valtrex®和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染单纯病毒2型的宿主用Valtrex®和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，感染单纯病毒1型的宿主在用阿昔洛韦治疗之前接受本文描述的化合物7天。在一个实施方案中，感染单纯病毒2型的宿主在用阿昔洛韦治疗之前接受本文描述的化合物7天。在一个实施方案中，感染单纯病毒1型的宿主在用Valtrex®治疗之前接受本文描述的化合物7天。在一个实施方案中，感染单纯病毒2型的宿主在用Valtrex®治疗之前接受本文描述的化合物7天。在一个实施方案中，感染水痘带状疱疹病毒，VZV的宿主用阿昔洛韦和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染水痘带状疱疹病毒，VZV的宿主用Valtrex®和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，感染水痘带状疱疹病毒，VZV的宿主用泛昔洛韦和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染水痘带状疱疹病毒，VZV的宿主用膦甲酸和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，感染水痘带状疱疹病毒的宿主在用Zostavax®接种疫苗之前用本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染水痘带状疱疹病毒的宿主在用Zostavax®接种疫苗之前和之后用本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，感染流感病毒的宿主用Relenza®和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染流感病毒的宿主用Tamiflu®和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，宿主感染流感病毒并用金刚烷胺和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染流感病毒的宿主用金刚烷乙胺和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，感染巨细胞病毒的宿主用缬更昔洛韦和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染巨细胞病毒的宿主用更昔洛韦和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，感染巨细胞病毒的宿主用膦甲酸和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染巨细胞病毒的宿主用西多福韦和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，感染乙型肝炎病毒的宿主用拉米夫定和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染乙型肝炎病毒的宿主用阿德福韦和本文描述的化合物治疗。在一个实施方案中，感染乙型肝炎病毒的宿主用替诺福韦和本文描述的化合物治疗。在另一个实施方案中，感染乙型肝炎病毒的宿主用替比夫定和本文描述的化合物治疗。细菌感染。在本发明的一个实施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物，或本文描述的其它活性化合物，以有效量用于治疗感染性细菌感染的宿主。在一个实施方案中，要处理的细菌是，例如，革兰氏-阴性菌(GNB)，特别是大肠杆菌，革兰氏-阳性球菌(GPC)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌，或肺炎链球菌。在一个实施方案中，细菌感染可例如由革兰氏-阴性菌引起，革兰氏-阴性菌包括，但不限于大肠杆菌、沙门氏菌，和其它肠杆菌科、假单胞菌、摩拉克氏菌、幽门螺杆菌、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、蛭弧菌、醋酸菌、军团杆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌、肺炎军团杆菌、绿浓杆菌、霍乱弧菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、破伤风梭菌、幽门螺杆菌、肠炎沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、福氏志贺氏菌(Shigellaflexneri)，或鲍氏不动杆菌。在一个实施方案中，细菌感染可例如由来自以下菌属的革兰氏-阳性菌株引起：芽孢杆菌属、李斯特氏菌属、葡萄球菌属、肠球菌属、乳杆菌属、乳球菌属、明串珠菌属、片球菌属、链球菌属、醋杆菌属、梭菌属、优杆菌属、太阳杆菌属(Heliobacterium)、Heliospirillum、巨球型菌、梳状菌属(Pectinatus)、月形单胞菌、嗜发酵菌属(Zymophilus)、香蕉孢菌属(Sporomusa),支原体属(Mycoplasma),螺原体属(Spiroplasma),脲原体属(Ureaplasma)，或丹毒丝菌属(Erysipelothrix)。在一个实施方案中，细菌感染与肝衰竭相关。在一个实施方案中，本文公开的活性化合物与抗生素或另一个抗菌剂组合给予。在一个实施方案中，给予的化合物选自UNC3952A和UNC4067A。在一个实施方案中，细菌感染与肝衰竭相关。在一个实施方案中，本文公开的活性化合物与抗生素或另一个抗菌剂组合给予。在一个实施方案中，给予的化合物选自UNC3952A和UNC4067A。在一个实施方案中，患者罹患慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure)(ACLF)。在一个实施方案中，患者罹患急性肝衰竭。在一个实施方案中，患者罹患慢性肝衰竭。在一个实施方案中，肝衰竭由选自以下的疾病或病症引起：酒精性肝病、慢性病毒性丙型肝炎、慢性病毒性乙型肝炎、慢性胆管阻塞、血铜蓝蛋白缺乏症(Wilson'sdisease)、血色沉着病、暴露于药物和毒素、自身免疫性肝炎、囊性纤维化、α抗胰蛋白酶缺乏症、肥胖或血吸虫病。在一个实施方案中，本文公开的活性化合物与抗生素组合给予，用于预防或治疗细菌感染。抗生素的实例包括，但不限于，头孢噻肟(Claforan),氧氟沙星(Floxin),诺氟沙星(Noroxin)或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(Bactrim,Septra)。7.抗血小板剂在另一个实施方案中，本文描述的化合物用于在有需要的宿主中治疗血液凝块(血栓)形成。在一个实施方案中，宿主罹患冠状动脉疾病、外周血管疾病，或脑血管疾病。在一个实施方案中，本文描述的化合物在任何医疗或外科手术之前给予宿主，其中减少血凝功效是合乎需要的。在一个实施方案中，本文公开的活性化合物与另一个抗-血栓形成剂或抗-凝血剂组合给予。在一个实施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物，或如本文描述的另一个化合物，被提供用于在有需要的受试者中治疗血液凝块(血栓)形成，其包括给予如本文描述的活性化合物，或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。在一个实施方案中，用于在有需要的受试者中治疗血液凝块(血栓)形成的化合物选自UNC3952A和UNC4067A，包括一种药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或其前药。在一个实施方案中，血凝块形成的治疗是在例如，患有冠状动脉疾病、外周血管疾病，或脑血管疾病的受试者中，或治疗在任何医疗或外科手术之前给予，其中减少血凝潜力是合乎需要的。冠状动脉疾病包括，例如，由冠状动脉粥样硬化，即冠状血管的部分或完全闭塞导致的任何冠状动脉功能障碍(病理状态)。该术语也包括一系列各种急性和慢性的病理状态，包括稳定的和不稳定的心绞痛(分别为SAP和UAP)、左心室功能障碍LVD、(充血性)心力衰竭CHF、心肌梗死。外周血管疾病包括，例如，闭塞性或功能性外周动脉疾病(PAD)。闭塞性PAD的实例包括外周动脉闭塞，其可以是急性的，和伯格氏病(闭塞性血栓血管炎)。功能性PAD的实例包括雷诺氏病、雷诺氏现象，和手足发绀。脑血管疾病包括，例如，任何由血管病理过程导致的大脑异常。在一个实施方案中，脑血管疾病选自脑缺血、脑出血、缺血性脑卒中、出血性脑卒中，或由脑缺血或缺血性脑卒中后血流再引入导致的缺血再灌注损伤。在一个非限制性实施方案中，医疗或外科手术是肺静脉切除。在一个实施方案中，血凝块形成的治疗是在因病变而具有血管血栓的宿主中，或治疗包括，例如，心肌梗塞、不稳定的心绞痛、房颤、脑卒中、肾损害、经皮腔内冠状动脉成形术、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、败血症、内毒素血症(即，血液中存在内毒素)、肺栓塞与深静脉血栓形成。在一个实施方案中，本文描述的化合物给予在人工器官、搭桥血管和假体(例如，植入患者内的人工心脏瓣膜)表面有血凝块的宿主，和已经接受冠状动脉内支架植入术的患者。在一个实施方案中，由于从某些病理条件下导致的凝块形成(例如，VWF裂解蛋白酶，ADAMT13的基因突变)，宿主被给予有效量的本文描述的化合物，其可能造成VWF与血小板的自发性结合，导致血管内微血栓的形成，导致血栓性血小板减少性紫癜和其它微血管病。微血管病是一种血管疾病，其中非常小的血管壁(毛细血管)变得如此的厚和脆弱，以致它们出血，泄漏蛋白质，并使血流减慢。在一个实施方案中，治疗是在患有溶血性尿毒症综合征的患者中。在一个实施方案中，本文公开的活性化合物与另外的抗-血小板剂组合给予。抗-血小板剂的实例包括，但不限于，阿司匹林、替罗非班(Aggrastat)、阿司匹林和缓释双嘧达莫复方制剂(Aggrenox)、阿那格雷(Agrylin)、三氟柳(Disgren)、佛罗兰、依替巴肽(Integrilin)、双嘧达莫(Presantine)、西洛他唑(Pletal)、阿昔单抗(ReoPro)，和特芦曲班。在一个实施方案中，化合物选自UNC3952A和UNC4067A与另外的抗-血小板剂组合给予。在一个实施方案中，MerTKI和另外的抗-血小板剂协同地发挥作用。在一个实施方案中，MerTKI与另外的抗-血小板剂组合使用提供增加的抗-血栓形成或抗-凝血作用，而不增加护理标准剂量。在一个实施方案中，另外的抗-血小板剂是二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂。ADP受体抑制剂的实例包括，但不限于，氯吡格雷(Plavix),普拉格雷(Effient),替卡格雷(ticagrelor)(Brilinta),噻氯匹定(Ticlid),N6-甲基-2'-脱氧腺苷-3',5'-双磷酸盐(MRS2179；P2Y1抑制剂)，和2-甲基硫基腺苷5′-一磷酸盐三乙铵盐(2-Me-SAMP；P2Y12抑制剂)。在一个实施方案中，本文公开的活性化合物与多个抗血小板剂组合给予。在一个非限制性实施方案中，本文公开的活性化合物与N6-甲基-2'-脱氧腺苷-3',5'-双磷酸盐和2-甲基硫基腺苷5′-一磷酸盐三乙铵盐组合给予。在一个实施方案中，本文公开的活性化合物与抗-凝血剂组合给予。在一个实施方案中，抗-凝血剂是肝素组合物。在一个实施方案中，肝素组合物是一种低分子量肝素组合物。一种低分子量肝素组合物是本领域技术人员熟知的并包括，但不限于，亭扎肝素、舍托肝素、帕马肝素(pamaparin)、那曲肝素、阿地肝素、伊诺肝素、瑞肝素、达肝素和弗希肝素。抗-凝血剂的另外的实例包括，但不限于，华法林(Coumadin)、法安明、Hep-Lock、依诺肝素，和甲氧苯二酮。在一个实施方案中，选自UNC3952A和UNC4067A的化合物与抗-凝血剂组合给予。8.纳米粒子组合物或载体在本发明的一个方面，有效量的如本文描述的活性化合物被结合到纳米粒子中，例如为了方便递送和/或延长释放递送。纳米级材料的使用提供了其修饰基本物理属性如溶解性、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特性，和免疫原性的能力。在过去的二十年中，一些基于纳米粒子的治疗和诊断药物已被开发用于治疗癌症、糖尿病、疼痛、哮喘、过敏，和感染。这些纳米级药物可提供更有效和/或更方便的给药途径、更低的治疗毒性，延长产品生命周期，和最终减少健康-护理成本。作为治疗递送系统，纳米粒子允许靶向递送和控制释放。此外，基于纳米粒子的药物递送可用来以持续的速率释放药物，因而降低给药频率，靶向方式递送药物以最大限度地减少系统副作用，或为组合疗法同时地递送两种或更多种药物，以产生协同作用和抑制耐药性。到目前为止，一些基于纳米技术的治疗产品已被批准用于临床应用。在这些产品中，脂质体药物和基于聚合物的缀合物占产品的80%以上。参见，Zhang,L等，药物中的纳米粒子：治疗应用和开发(NanoparticlesinMedicine:TherapeuticApplicationsandDevelopments),Clin.Pharm.andTher.,83(5)：761-769,2008。当一部分结晶α形式的脂质可被创建和保存时，最适的固体脂质纳米粒子(SLN)可以受控的方式产生。通过这样做，SLN载体有一个内置的触发机制，因为脂质从α转化为β形式，结果是控制了药物释放。根据脂质基质的组成、表面活性剂浓度和生产参数，可改进药物释放分布。参见，Muller,R.H.等，用于控制药物递送的固体脂质纳米粒子(SLN)–本领域技术现状的综述(Solidlipidnanoparticles(SLN)forcontrolleddrugdelivery–areviewofthestateoftheart),Eur.H.Pharm.Biopharm.,50:161-177,2000。Consien等最近已经披露具有形成脂质纳米粒子的新的氨基-脂质的脂质纳米粒子和它们对细胞内递送生物活性化合物例如核酸的用途。参见，授予Consien等的US8,691,750。关于控制释放,Kanwar最近已经公开藻酸盐吸附的壳聚糖吸附的乳铁蛋白吸附的磷酸钙纳米粒子和乳铁蛋白从纳米粒子的控制释放。参见，授权Kanwar的WO2012/145801。此外，Armes等最近已经披露适于促进至少一个活性剂的控制释放到系统，以响应系统pH的控制的变化的聚合物-模板核壳纳米粒子。参见，授权给Armes,S等的US8,580,311，其通过引用结合到本文中。Petros和DeSimone最近已经评述了设计纳米粒子的策略。此外，作者评述了它们的PRINT(非润湿模板中的粒子复制)生成微米粒子和纳米粒子的技术。参见，Petros,R.A.和DeSimone,J.M.,用于治疗应用的纳米粒子的设计策略(Strategiesinthedesignofnanoparticlesfortherapeuticapplications),NatureReviews/DrugDiscovery,vol.9:615-627,2010。重要的是，作者公开了其中单一参数(形状或大小)可以独立于所有其它的粒子属性而改变的纳米粒子的生产。作者在他们的论文中通过列出已作为工程纳米粒子的功能的核心出现的几个粒子特征进行了总结。这些参数包括粒子大小、粒子形状、表面特征和释放治疗的能力。另外的纳米粒子制作方法也可见于US8,465,775、US8,444,899、US8,420,124、US8,263,129、US8,158,728和8,268,446，其全部通过引用结合到本文中。纳米粒子可采用本领域已知的各种各样的方法制备。例如，纳米粒子可通过以下方法形成：例如纳米沉淀、流动聚焦流体通道、喷雾干燥、单和双乳化溶剂蒸发、溶剂萃取、相分离、碾磨、微乳化程序、微加工、纳米加工、牺牲层、简单的和复杂的凝聚，和本领域普通技术人员熟知的其它方法。作为选择或者另外地，对于单分散半导体的水性和有机溶剂合成，导电的、磁性、有机的和其他纳米材料已有描述(Pellegrino等,2005,Small,1:48；Murray等,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545；和Trindade等,2001,Chem.Mat.,13:3843)。另外的方法已描述于文献(参见，例如，Doubrow,Ed.,“医学和制药学中的微囊和纳米粒子(MicrocapsulesandNanoparticlesinMedicineandPharmacy),”CRCPress,BocaRaton,1992；Mathiowitz等,1987,J.Control.Release,5:13；Mathiowitz等,1987,ReactivePolymers,6:275；和Mathiowitz等,1988,J.Appl.PolymerSci.,35:755；美国专利号5,578,325和6,007,845；P.Paolicelli等,“可有效地结合和递送病毒-样颗粒的表面-修饰的PLGA-基纳米粒子(Surface-modifiedPLGA-basedNanoparticlesthatcanEfficientlyAssociateandDeliverVirus-likeParticles)”Nanomedicine.5(6)：843-853(2010))中。在一些实施方案中，本文描述的化合物与纳米粒子相关，例如聚合物纳米粒子。纳米粒子可包含天然聚合物，包括但不限于壳聚糖、藻酸盐、葡聚糖、明胶，和白蛋白，和合成聚合物如，但不限于，聚(乙交酯-丙交酯共聚物)(PLGA)、(3-羟基丁酸-3-羟基戊酸共聚物)(PHBV)、聚(癸二酸酐)、聚(ε-己内酯)、聚苯乙烯、温敏性(即，NIPAAm和CMCTS-g-PDEA)和pH-响应性(即，EudragitL100、EudragitS和AQOATAS-MG)聚合物。在一个实施方案中，聚合物颗粒在约0.1nm至约10000nm之间、约1nm至约1000nm之间、约10nm和1000nm之间、约100nm和800nm之间、约400nm和600nm之间，或约500nm。在一个实施方案中，微粒是约0.1nm、0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm，或2000nm。在一个实施方案中，本文描述的化合物共价偶合于聚苯乙烯颗粒、PLGA颗粒、PLA颗粒，或其它纳米粒子。在一些实施方案中，纳米粒子可以是实心的或空心的并可以包括一个或多个层。在一些实施方案中，各层具有相对于其它层的独特的组成和独特的属性。仅给出一个例子，纳米粒子可能有一个核心/壳结构，其中核心是一个层(例如聚合物核心)，而壳是第二个层(例如脂质双层或单层)。在一些实施方案中，纳米粒子可包含多个不同的层。在一些实施方案中，本文描述的化合物可掺入一个或多个层中或被一个或多个层环绕。在一些实施方案中，包含本文描述的化合物的纳米粒子。可任选地包含一或多种脂质。在一些实施方案中，纳米粒子可包含脂质体。在一些实施方案中，纳米粒子可包含脂质双层。在一些实施方案中，纳米粒子可包含脂质单层。在一些实施方案中，纳米粒子可包含胶束。在一些实施方案中，纳米粒子可包含含有由脂质层(如，脂质双层,脂质单层等)围绕的聚合物基质的核心。在一些实施方案中，纳米粒子可包含由脂质层(如，脂质双层,脂质单层等)围绕的非-聚合物核心(如，金属颗粒、量子原子团(quantumdot)、陶瓷颗粒、骨颗粒、病毒颗粒、蛋白、核酸、碳水化合物等)。在其它实施方案中，纳米粒子可包含金属颗粒、量子原子团(quantumdot)、陶瓷颗粒等。在一些实施方案中，非-聚合物纳米粒子是非-聚合物组分的聚集体，如金属原子(如，金原子)的聚集体。在一些实施方案中，纳米粒子可任选地包含一个或多个两亲性实体。在一些实施方案中，两亲性实体可促进具有提高的稳定性、改进的均匀性，或增加的粘性的纳米粒子的生产。在一些实施方案中，两亲性实体可与脂质膜(如，脂质双层,脂质单层等)的内表面相关。本领域已知的许多两亲性实体适用于制备可用于本发明的纳米粒子。这样的两亲性实体包括，但不限于，磷酸甘油酯；磷脂酰胆碱；二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)；二油酰氧基丙基三乙铵(DOTMA)；二油酰磷脂酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酯酰甘油；二酯酰甘油琥珀酸酯；双磷脂酰甘油(DPPG)；己烷癸醇；脂肪醇如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂醇醚；表面活性脂肪酸，如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸单甘油酯；脂肪酸二甘油酯；脂肪酸酰胺；脱水山梨醇三油酸酯(Span®85)甘氨胆酸酯；脱水山梨醇单月桂酸酯(Span®20)；聚山梨醇酯20(Tween®20)；聚山梨醇酯60(Tween®60)；聚山梨醇酯65(Tween®65)；聚山梨醇酯80(Tween®80)；聚山梨醇酯85(Tween®85)；聚氧乙烯单硬脂酸酯；表面活性肽(surfactin)；泊洛沙姆；脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(cephalin)；心磷脂(cardiolipin)；磷脂酸；脑苷脂；二鲸蜡醇磷酸酯；二棕榈酰磷脂酰甘油酯；硬脂胺；十二烷基胺；十六烷基-胺；乙酰基棕榈酸酯；蓖麻油酸甘油酯；硬脂酸十六烷基酯；肉豆蔻酸异丙酯；泰洛沙泊；聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺；聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性剂特性的合成和/或天然去垢剂；脱氧胆酸盐；环糊精；高离液盐；离子对试剂；和其组合。两亲性实体组分可以是不同的两亲性实体的混合物。本领域技术人员将认识到，这是一个例举的，但不是全面的、具有表面活性剂活性的物质的列表。任何两亲性实体可被用于生产根据本发明所用的纳米粒子。在一些实施方案中，纳米粒子可任选地包含一个或多个碳水化合物。碳水化合物可以是天然的或合成的。碳水化合物可以是一种衍生的天然碳水化合物。在某些实施方案中，碳水化合物包含单糖或二糖，包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺，和神经氨酸。在某些实施方案中，碳水化合物是多糖，包括但不限于支链淀粉、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基纤维素(HC)、甲基纤维素(MC)、右旋糖苷、环糊精、糖原、羟基乙基淀粉、角叉菜胶、糖基、直链淀粉、壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖、褐藻酸和藻酸、淀粉、甲壳素、菊粉、魔芋(konjac)、葡甘露聚糖、石耳素、肝素、透明质酸、凝胶多糖和黄原胶。在一些实施方案中，纳米粒子不包含(或特别地排除)碳水化合物，例如多糖。在某些实施方案中，碳水化合物可包含碳水化合物衍生物如糖醇，包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇，和乳糖醇。在一些实施方案中，相关的纳米粒子可包含一个或多个聚合物。在一些实施方案中，纳米粒子包含一个或多个为非-甲氧基-封端的、普流罗尼克聚合物的聚合物。在一些实施方案中，至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%，或99%(重量/重量)的组成纳米粒子的聚合物是非-甲氧基-封端的、普流罗尼克聚合物。在一些实施方案中，组成纳米粒子的所有聚合物是非-甲氧基-封端的、普流罗尼克聚合物。在一些实施方案中，纳米粒子包含一个或多个是非-甲氧基-封端的聚合物的聚合物。在一些实施方案中，至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%，或99%(重量/重量)的组成纳米粒子的聚合物是非-甲氧基-封端的聚合物。在一些实施方案中，组成纳米粒子的所有聚合物是非-甲氧基-封端的聚合物。在一些实施方案中，纳米粒子包含一个或多个不包含普流罗尼克聚合物的聚合物。在一些实施方案中，至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%，或99%(重量/重量)的组成纳米粒子的聚合物不包含普流罗尼克聚合物。在一些实施方案中，组成纳米粒子的所有聚合物不包含普流罗尼克聚合物。在一些实施方案中，这样一种聚合物可被涂层围绕(如，脂质体、脂质单层、胶束等)。在一些实施方案中，纳米粒子的各种元素可以与聚合物偶合。聚合物的其它实例包括，但不限于聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮))、聚酐(例如聚(癸二酸酐))、聚丙基富马酸酯、聚酰胺(例如聚已内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(如，聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚羟基酸(例如聚((β-羟基烷酸酯)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈(polyphosphazenes)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯，和聚胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-PEG共聚物，和聚(乙烯亚胺)、聚(乙烯亚胺)-PEG共聚物。在一些实施方案中，纳米粒子包括已被美国食品药品监督管理局(FDA)根据21C.F.R.§177.2600，批准用于人的聚合物，包括但不限于聚酯(如，聚乳酸、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物,聚己内酯,聚戊内酯、聚(1,3-二氧杂环己烷-2-酮))；聚酐(如，聚(癸二酸酐))；聚醚(如，聚乙二醇)；聚氨酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；和聚氰基丙烯酸酯。在一些实施方案中，聚合物可以是亲水性的。例如，聚合物可包含离子基团(如，磷酸根基团、硫酸根基团、羧酸根基团)；阳离子基团(如，季胺基团)；或极性基团(如，羟基、硫羟基、胺基)。在一些实施方案中，包含亲水性聚合物基质的纳米粒子在纳米粒子内生成亲水性环境。在一些实施方案中，聚合物可以是疏水性的。在一些实施方案中，包含疏水性聚合物基质的纳米粒子在纳米粒子生成疏水性环境。聚合物的亲水性或疏水性的选择可对结合(如，偶合)到纳米粒子内的物质的性质有影响。在一些实施方案中，聚合物可用一个或多个部分和/或官能团修饰。多个部分或官能团可根据本发明使用。在一些实施方案中，聚合物可用聚乙二醇(PEG)，用碳水化合物，和/或用衍生自多糖的丙烯酸聚缩醛修饰(Papisov,2001,ACSSymposiumSeries,786:301)。某些实施方案可采用授权于Gref等的美国专利号5,543,158，或由VonAndrian等的WO公布号WO2009/051837的通用技术进行。在一些实施方案中，聚合物可用脂质或脂肪酸基团修饰。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸，或二十四烷酸中的一个或多个。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是棕榈油酸、油酸、十八碳烯酸、亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、花生四烯酸、顺式9-二十碳烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或芥酸中的一个或多个。在一些实施方案中，聚合物可以是一个或多个丙烯酸聚合物。在某些实施方案中，丙烯酸聚合物包括，例如，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、缩水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯，和包含一种或多种前述聚合物的组合。丙烯酸聚合物可包含具有低含量的季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全-聚合的共聚物。在一些实施方案中，聚合物可以是阳离子聚合物。一般来说，阳离子聚合物能够浓缩和/或保护带负电荷的核酸链(例如DNA，或其衍生物)。含有胺的聚合物如聚(赖氨酸)(Zauner等,1998,Adv.DrugDel.Rev.,30:97；和Kabanov等,1995,BioconjugateChem.,6:7)、聚(乙烯亚胺)(PEI；Boussif等,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1995,92:7297)，和聚(酰氨基胺)树状大分子(dendrimers)(Kukowska-Latallo等,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93:4897；Tang等,1996,BioconjugateChem.,7:703；和Haensler等,1993,BioconjugateChem.,4:372)在生理pH值下是带正电荷的，与核酸形成离子对，并介导各种细胞系的转染。在一实施方案中，纳米粒子可能不包含(或可排除)阳离子聚合物。在一些实施方案中，聚合物可以是携带阳离子侧链的可降解的聚酯(Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；Barrera等,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010；Kwon等,1989,Macromolecules,22:3250；Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633；和Zhou等,1990,Macromolecules,23:3399)。这些聚酯的实例包括聚(L-丙交酯-L-赖氨酸共聚物)(Barrera等,1993,J.Am.Chem.Soc.,115:11010)、聚(丝氨酸酯)(Zhou等,1990,Macromolecules,23:3399)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)，和聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等,1999,Macromolecules,32:3658；和Lim等,1999,J.Am.Chem.Soc.,121:5633)。这些和其它聚合物的特性和制备它们的方法是本领域熟知的(参见，例如，美国专利号6,123,727；5,804,178；5,770,417；5,736,372；5,716,404；6,095,148；5,837,752；5,902,599；5,696,175；5,514,378；5,512,600；5,399,665；5,019,379；5,010,167；4,806,621；4,638,045；和4,946,929；Wang等,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:9480；Lim等,2001,J.Am.Chem.Soc.,123:2460；Langer,2000,Acc.Chem.Res.,33:94；Langer,1999,J.Control.Release,62:7；和Uhrich等,1999,Chem.Rev.,99:3181)。更普遍的是，合成某些合适的聚合物的各种方法描述于聚合物科学和聚合物胺和铵盐简明版百科全书(ConciseEncyclopediaofPolymerScienceandPolymericAminesandAmmoniumSalts)中,由Goethals编辑,PergamonPress,1980；Odian的聚合的原理(PrinciplesofPolymerizationbyOdian),JohnWiley&Sons,第4版,2004；现代聚合物化学(ContemporaryPolymerChemistry)，Allcock等,Prentice-Hall,1981；Deming等,1997,Nature,390:386；以及描述于美国专利号6,506,577,6,632,922,6,686,446，和6,818,732中。聚合物可以是线性或分支的聚合物。在一些实施方案中，聚合物可以是树状大分子。在一些实施方案中，聚合物可基本上是相互交联的。在一些实施方案中，聚合物可基本上没有交联。在一些实施方案中，聚合物可不经交联步骤而使用。需要进一步理解纳米粒子可包含嵌段共聚物、接枝共聚物、任何前述和其它聚合物的共混物、混合物和/或加合物。本领域技术人员将认识到，在此列出的聚合物代表一个示例性的、但不完全的、可具有根据本发明的用途的聚合物的列表。本发明的化合物可通过任何一些方法偶合于纳米粒子。通常地，偶合可以是化合物和纳米粒子之间键接的结果。这种键接可导致附接于纳米粒子的表面和/或包含(包封)在纳米粒子内的化合物。然而，在一些实施方案中，由于纳米粒子的结构，化合物被纳米粒子包封，而不是键接于纳米粒子。在一些实施方案中，纳米粒子包含如本文提供的聚合物，而本文描述的化合物偶合于纳米粒子。本文描述的化合物可在需要时，采用各种方法包封到纳米粒子中，所述方法包括但不限于C.Astete等,“PLGA纳米粒子的合成和特征鉴定(SynthesisandcharacterizationofPLGAnanoparticles)”，J.Biomater.Sci.PolymerEdn,Vol.17,No.3,pp.247-289(2006)；K.Avgoustakis“聚乙二醇化聚(丙交酯)和聚(乙交酯-丙交酯共聚物)纳米粒子：药物递送的制剂、特性和可能的应用(PegylatedPoly(Lactide)andPoly(Lactide-Co-Glycolide)Nanoparticles:Preparation,PropertiesandPossibleApplicationsinDrugDelivery)”，CurrentDrugDelivery1:321-333(2004)；C.Reis等,“纳米包囊法I.载药聚合物纳米颗粒的制备方法(NanoencapsulationI.Methodsforpreparationofdrug-loadedpolymericnanoparticles)”，Nanomedicine2:8-21(2006)；P.Paolicelli等,“可有效地结合和递送病毒-样颗粒的表面-修饰的PLGA-基纳米粒子(Surface-modifiedPLGA-basedNanoparticlesthatcanEfficientlyAssociateandDeliverVirus-likeParticles)”，Nanomedicine.5(6)：843-853(2010)。可采用适合于包封本文描述的化合物的其它方法，包括但不限于授权于Unger的美国专利号6,632,671(2003年10月14日)中公开的方法。在某些实施方案中，纳米粒子通过纳米沉淀法或喷雾干燥来制备。可改变用于制备纳米粒子的条件以生产所需大小或特性的颗粒(如，疏水性、亲水性、外部形态、“粘性”、形状等)。所用的制备纳米粒子的方法和条件(如，溶剂、温度、浓度、空气流速等)可取决于要偶合于纳米粒子的物质和/或聚合物基质的组成。如果由任何以上方法制备的颗粒具有在所需范围之外的大小范围，颗粒可例如，使用筛子筛分。在本发明的一个实施方案中，PRINT技术被用来制备包含本文描述的化合物的纳米粒子。在另一个实施方案中，本文提供基于脂质体的、包含本文描述的化合物的纳米粒子。在另一个实施方案中，基于脂质体的纳米粒子包含经配制用于控制-释放的本文描述的化合物。在一个实施方案中，本文提供基于聚合物的、包含本文描述的化合物的纳米粒子。在另一个实施方案中，本文提供经配制用于控制-释放的、基于聚合物的、包含本文描述的化合物的纳米粒子。在一个实施方案中，纳米粒子包含白蛋白和本文描述的化合物。在另一个实施方案中，纳米粒子包含多糖和本文描述的化合物。在一个实施方案中，纳米粒子包含金属和本文描述的化合物。在另一个实施方案中，纳米粒子包含金和本文描述的化合物。在另一个实施方案中，纳米粒子包含氧化铁和本文描述的化合物。在一个实施方案中，纳米粒子包含硅和本文描述的化合物。关于用于生产纳米粒子的聚合物，可获得几篇综述。参见，例如，Soppimath,K.S.等，作为药物递送装置的可生物降解的聚合物纳米粒子(Biodegradablepolymericnanoparticlesasdrugdeliverydevices),J.ControlledRelease,70:1-20,2001,Agnihotri,S.A.等，有关基于壳聚糖的微米-和纳米粒子递送的最新进展(Recentadvancesonchitosan-basedmicro-andnanoparticledelivery),J.ControlledRelease,100(1)：5-28,2004,Ganta,S等，用于药物和基因递送的刺激物-响应性纳米载体(Areviewofstimuli-responsivenanocarriersfordrugandgenedelivery),J.ControlledRelease,126(3)：187-204,2008,Danhier,F.等,PLGA-基纳米粒子：生物医学应用概要(PLGA-basednanoparticles:Anoverviewofbiomedicalapplications),J.ControlledRelease,161(2)：505-522,2012。在一个实施方案中，纳米粒子包含L-谷氨酸共聚物和本文描述的化合物。在另一个实施方案中，纳米粒子包含L-丙氨酸共聚物和本文描述的化合物。在一个实施方案中，纳米粒子包含L-赖氨酸共聚物和本文描述的化合物。在另一个实施方案中，纳米粒子包含L-酪氨酸共聚物和本文描述的化合物。在其它实施方案中，纳米粒子包含聚(乳酸-羟基乙酸共聚物)和本文描述的化合物。在另一个实施方案中，纳米粒子包含甲氧基-PEG-聚(D,L-丙交酯)和本文描述的化合物。在另一个实施方案中，纳米粒子包含HPMA共聚物和本文描述的化合物。在一个实施方案中，纳米粒子包含聚环糊精和本文描述的化合物。在一个实施方案中，纳米粒子包含聚谷氨酸酯和本文描述的化合物。在另一个实施方案中，纳米粒子包含聚(异-己基-氰基丙烯酸酯)和本文描述的化合物。在一个实施方案中，纳米粒子包含聚-L-赖氨酸和本文描述的化合物。在另一个实施方案中，纳米粒子包含PEG和本文描述的化合物。在一个实施方案中，纳米粒子由聚合物和本文描述的化合物的组合制备。在一个实施方案中，本文描述的化合物在约1和约90天之间的时段从纳米粒子释放。在一个实施方案中，化合物在约3-28天的时段释放。在一个实施方案中，化合物在约5-21天的时段释放。实施例本发明在以下非-限制性实施例中更详细地说明。实施例1.活性化合物的合成通用流程流程1举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构1-1可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的4-氯嘧啶来制备。例如，结构1-1可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过处理商业获得的5-溴-2,4-二氯嘧啶和所需的胺R2-NH2的混合物来制备。结构1-2可在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，于约150℃、微波辐照约30分钟下，通过用所需胺处理结构1-1制备。结构1-2可根据本领域已知的方法，与所需硼烷试剂偶合。例如，结构1-3可在升高的温度下，在有机溶剂的混合物中，通过用三羟基硼酸锂试剂、溴化铜、碱，和有机金属试剂处理结构1-2来制备。在一个实施方案中，碱是碳酸钾。在一个实施方案中，有机金属试剂是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))。在一个实施方案中，有机溶剂的混合物包含水和N,N-二甲基甲酰胺。结构1-4可根据本领域已知的方法，通过用酸处理所需的1,3-二氧戊环制备。例如，结构1-4可通过用所需酸处理结构1-3制备。在一个实施方案中，酸是4N盐酸。式II化合物可根据本领域已知的方法，通过用所需胺和还原剂使所需醛还原性胺化来制备。例如式II化合物可通过用所需胺例如N-甲基哌嗪，还原剂例如三氧基乙酰基硼氢化钠、有机溶剂和酸处理结构1-4来制备。在一个实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷。在一个实施方案中，酸是乙酸。这种化学在流程1中举例说明。流程1流程2举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构2-1可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的4-氯嘧啶制备。例如，结构2-1可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过处理商业获得的5-溴-2,4-二氯嘧啶和所需胺R2-NH2的混合物来制备。结构2-2可在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，在约150℃的微波辐照约30分钟下，通过用所需胺处理结构2-1制备。结构2-2可根据本领域已知的方法，与所需硼烷试剂偶合。例如，结构2-3可在升高的温度下，在有机溶剂的混合物中，通过用5-(1,3-二氧戊环)-2-吡啶基三羟基硼酸锂、溴化铜、碱，和有机金属试剂处理结构2-2制备。在一个实施方案中，碱是碳酸钾。在一个实施方案中，有机金属试剂是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))。在一个实施方案中，有机溶剂的混合物包含水和N,N-二甲基甲酰胺。结构2-4可根据本领域已知的方法，通过用酸处理所需的1,3-二氧戊环来制备。例如，结构2-4通过用所需酸处理结构2-3制备。在一个实施方案中，酸是4N盐酸。式II化合物可根据本领域已知的方法，通过用所需胺和还原剂还原性胺化所需醛来制备。例如式II化合物可通过用所需胺例如N-甲基哌嗪、还原剂例如三氧基乙酰基硼氢化钠、有机溶剂和酸处理结构2-4来制备。在一个实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷。在一个实施方案中，酸是乙酸。这种化学在流程2中举例说明。流程2流程3举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构3-1可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的4-氯嘧啶来制备。例如，结构3-1可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过处理商业获得的4-氯-5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶和所需胺R2-NH2的混合物来制备。结构3-1可根据本领域已知的方法，与所需硼烷试剂偶合。例如，结构3-2可在有机溶剂的混合物中，在升高的温度下，通过用三羟基硼酸锂试剂、溴化铜、碱，和有机金属试剂处理结构3-1来制备。在一个实施方案中，碱是碳酸钾。在一个实施方案中，有机金属试剂是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))。在一个实施方案中，有机溶剂的混合物包含水和N,N-二甲基甲酰胺。结构3-3可根据本领域已知的方法，通过用所需氧化剂氧化所需硫醇来制备。例如，结构3-3可在有机溶剂中，通过用氧化剂，例如，间氯过氧苯甲酸处理结构3-2来制备。在一个实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃。式II化合物可在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，在约150℃的微波辐照约30分钟下，通过用所需胺处理结构3-3来制备。这种化学在流程3中举例说明。流程3流程4举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构4-1可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的4-氯嘧啶来制备。例如，结构4-1可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过处理商业获得的5-溴-2,4-二氯嘧啶和所需胺R9R10NH的混合物来制备。结构4-2可在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂中例如2-丙醇，于约150℃的微波辐照约30分钟下，通过用所需胺处理结构4-1来制备。结构4-2可根据本领域已知的方法，与所需硼烷试剂偶合。例如，结构4-3可在有机溶剂的混合物中，在升高的温度下，通过用三羟基硼酸锂试剂、溴化铜、碱，和有机金属试剂处理结构4-2来制备。在一个实施方案中，碱是碳酸钾。在一个实施方案中，有机金属试剂是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))。在一个实施方案中，有机溶剂的混合物包含水和N,N-二甲基甲酰胺。结构4-4可根据本领域已知的方法，通过用酸处理所需的1,3-二氧戊环制备。例如，结构4-4可通过用所需酸处理结构4-3来制备。在一个实施方案中，酸是4N盐酸。式IV化合物可根据本领域已知的方法，通过用所需胺和还原剂还原性胺化所需醛来制备。例如式IV化合物可通过用所需胺例如N-甲基哌嗪、还原剂例如三氧基乙酰基硼氢化钠、有机溶剂和酸处理结构4-4来制备。在一个实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷。在一个实施方案中，酸是乙酸。这种化学在流程4中举例说明。流程4流程5举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构5-1可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的4-氯嘧啶来制备。例如，结构5-1可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过处理商业获得的5-溴-2,4-二氯嘧啶和所需胺R9R10NH的混合物来制备。结构5-2可在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，在约150℃的微波辐照约30分钟下，通过用所需胺处理结构5-1来制备。结构5-2可根据本领域已知的方法，与所需硼烷试剂偶合。例如，结构5-3可在有机溶剂的混合物中，在升高的温度下，通过用5-(1,3-二氧戊环)-2-吡啶基三羟基硼酸锂、溴化铜、碱，和有机金属试剂处理结构5-2来制备。在一个实施方案中，碱是碳酸钾。在一个实施方案中，有机金属试剂是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))。在一个实施方案中，有机溶剂的混合物包含水和N,N-二甲基甲酰胺。结构5-4可根据本领域已知的方法，通过用酸处理所需的1,3-二氧戊环制备。例如，结构5-4可通过用所需酸处理结构5-3来制备。在一个实施方案中，酸是4N盐酸。式IV化合物可根据本领域已知的方法，通过用所需胺和还原剂还原性胺化所需醛来制备。例如式IV化合物可通过用所需胺例如N-甲基哌嗪、还原剂例如三氧基乙酰基硼氢化钠、有机溶剂和酸处理结构5-4来制备。在一个实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷。在一个实施方案中，酸是乙酸。这种化学在流程5中举例说明来制备。流程5流程6举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构6-1可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的4-氯嘧啶来制备。例如，结构6-1可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过处理商业获得的4-氯-5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶和所需胺R9R10NH的混合物来制备。结构6-1可根据本领域已知的方法，与所需硼烷试剂偶合。例如，结构6-2可在有机溶剂的混合物中，在升高的温度下，通过用三羟基硼酸锂试剂、溴化铜、碱，和有机金属试剂处理结构6-1来制备。在一个实施方案中，碱是碳酸钾。在一个实施方案中，有机金属试剂是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))。在一个实施方案中，有机溶剂的混合物包含水和N,N-二甲基甲酰胺。结构6-3可根据本领域已知的方法，通过用所需氧化剂氧化所需硫醇来制备。例如，结构6-3可通过用氧化剂例如间氯过氧苯甲酸在有机溶剂中处理结构6-2来制备。在一个实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃。式IV化合物可在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，在约150℃的微波辐照约30分钟下，通过用所需胺处理结构6-3来制备。这种化学在流程6中举例说明。流程6流程7举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构7-1可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的5-取代的碳酰氯嘧啶来制备。例如，结构7-1可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如四氢呋喃中，通过处理商业获得的2,4-二氯嘧啶-5-碳酰氯和所需胺R1-NH2的混合物来制备。结构7-2可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过用所需胺，R2-NH2处理结构7-1约90分钟来制备。式I化合物可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的2-氯嘧啶制备。例如式I化合物可于约室温下，通过用所需胺例如R8R7CHNHR3、碱和有机溶剂处理结构7-2来制备。在一个实施方案中，碱是二异丙基乙胺。在一个实施方案中，有机溶剂是2-丙醇。这种化学在流程7中举例说明。流程7流程8举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构8-1可根据本领域已知的方法，通过用所需醇处理所需的5-取代的碳酰氯嘧啶来制备。例如，结构8-1可于约0℃至约室温，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷中，通过处理商业获得的2,4-二氯嘧啶-5-碳酰氯和所需醇的混合物来制备。结构8-2可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过用所需胺，R2-NH2处理结构8-1约90分钟制备。结构8-3可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需2-氯嘧啶制备。例如结构8-3的化合物可在约室温下，通过用所需胺例如R7R8CHNHR3、碱和有机溶剂处理结构8-2来制备。在一个实施方案中，碱是二异丙基乙胺。在一个实施方案中，有机溶剂是2-丙醇。结构8-4可根据本领域已知的方法，通过用所需碱水解所需酯来制备。例如，结构8-3可用碱，例如氢氧化锂在溶剂的混合物中进行处理。在一个实施方案中，溶剂的混合物包含水和甲醇。式I化合物可通过用胺、偶合试剂、碱和有机溶剂处理结构8-4来制备。在一个实施方案中，胺是R1-NH2。在一个实施方案中，偶合试剂是O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。在一个实施方案中，碱是二异丙基乙胺。在一个实施方案中，有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。这种化学在流程8中举例说明。流程8流程9举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构9-1可根据本领域已知的方法，通过用所需胺处理所需的5-取代的碳酰氯嘧啶制备。例如，结构9-1可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如四氢呋喃中，通过处理商业获得的2,4-二氯嘧啶-5-碳酰氯和所需胺R11R14NH的混合物来制备。结构9-2可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过用所需胺，R9R10ANH处理结构9-1约90分钟来制备。式III化合物可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的2-氯嘧啶制备。例如式I化合物可于约室温下，通过用所需胺例如R27R28CHNHR16A、碱和有机溶剂处理结构9-2来制备。在一个实施方案中，碱是二异丙基-乙胺。在一个实施方案中，有机溶剂是2-丙醇。这种化学在流程9中举例说明。流程9流程10举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构10-1可根据本领域已知的方法，通过用所需醇处理所需的5-取代的碳酰氯嘧啶来制备。例如，结构10-1可于约0℃至约室温，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷中，通过处理商业获得的2,4-二氯嘧啶-5-碳酰氯和所需醇的混合物来制备。结构10-2可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过用所需胺R9R10ANH处理结构10-1约90分钟制备。结构10-3可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需2-氯嘧啶来制备。例如结构10-3的化合物可于约室温下，通过用所需胺例如R27R28CHNHR16A、碱和有机溶剂处理结构10-2来制备。在一个实施方案中，碱是二异丙基乙胺。在一个实施方案中，有机溶剂是2-丙醇。结构10-4可根据本领域已知的方法，通过用所需碱水解所需酯制备。例如，结构10-3可用碱例如氢氧化锂在溶剂的混合物中进行处理。在一个实施方案中，溶剂的混合物包含水和甲醇。式III化合物可通过用胺、偶合试剂、碱和有机溶剂处理结构10-4来制备。在一个实施方案中，胺是R11R14NH。在一个实施方案中，偶合试剂是O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。在一个实施方案中，碱是二异丙基乙胺。在一个实施方案中，有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。这种化学在流程10中举例说明。流程10流程11举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构11-1可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的4-氯嘧啶制备。例如，结构11-1可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过处理商业获得的5-溴-2,4-二氯嘧啶和所需胺R2-NH2的混合物来制备。结构11-1可根据本领域已知的方法，与所需硼烷试剂偶合。例如，硼酸、结构11-2可在有机溶剂中，在升高的温度下，通过用二硼烷试剂、盐，和有机金属试剂处理结构11-1来制备。在一个实施方案中，盐是乙酸钾。在一个实施方案中，有机金属试剂是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)2)。在一个实施方案中，有机溶剂是二氧六环。产物，二硼烷酯可在溶剂例如甲醇和水的混合物中，通过用酸例如三氟乙酸处理酯而水解为硼酸。结构11-3可根据本领域已知的方法，通过用卤化物处理所需硼酸制备。例如，结构11-3可在有机溶剂中，在升高的温度下，通过用所需硼酸、卤化物、盐、有机金属试剂，和膦处理结构11-2来制备。在一个实施方案中，盐是磷酸三钾。在一个实施方案中，有机金属试剂是三(二苄亚基丙酮)二钯(0)。在一个实施方案中，膦是三环己基膦(P(Cy)3)。在一个实施方案中，有机溶剂是二氧六环。式II化合物可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的2-氯嘧啶来制备。例如，式II化合物可于约110℃，任选地在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如二甲亚砜中，任选地在密封的管中，通过用所需胺例如R7R8CHNR3H处理结构11-3约12小时来制备。流程11流程12举例说明用于制备本发明的化合物的通用程序。结构12-1可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的4-氯嘧啶制备。例如，结构12-1可于约0℃，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如2-丙醇中，通过处理商业获得的5-溴-2,4-二氯嘧啶和所需胺的混合物来制备。结构12-1可根据本领域已知的方法，与所需硼烷试剂偶合。例如，硼酸，结构12-2可在有机溶剂中，在升高的温度下，通过用二硼烷试剂、盐，和有机金属试剂处理结构12-1来制备。在一个实施方案中，盐是乙酸钾。在一个实施方案中，有机金属试剂是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)2)。在一个实施方案中，有机溶剂是二氧六环。产物，二硼烷酯可在溶剂例如甲醇和水的混合物中，通过用酸例如三氟乙酸处理酯而水解为硼酸。结构12-3可根据本领域已知的方法，通过用卤化物处理所需硼酸制备。例如，结构12-3可在有机溶剂中，在升高的温度下，通过用所需硼酸、卤化物、盐、有机金属试剂，和膦处理结构12-2来制备。在一个实施方案中，盐是磷酸三钾。在一个实施方案中，有机金属试剂是三(二苄亚基丙酮)二钯(0)。在一个实施方案中，膦是三环己基膦(P(Cy)3)。在一个实施方案中，有机溶剂是二氧六环。式IV化合物可根据本领域已知的方法，通过用所需胺胺化所需的2-氯嘧啶来制备。例如，式IV化合物可于约110℃，任选地在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂例如二甲亚砜中，任选地在密封的管中，通过用所需胺例如R27R28CHNR16H处理结构12-3约12小时来制备。流程12应该注意到，流程9和10中公开的化学可用来制备式V化合物。在流程4、5、6和12中公开的用于制备式IV化合物的化学可用来制备式VI化合物。还应该注意到，流程1、2、3、7、8和11中举例说明的、用于制备式I和II化合物的胺试剂R7R8CHNHR3可以是手性的并可由本领域技术人员制备。参见，例如，March,J.,现代有机化学：反应、机制和结构(AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure),第3版，NewYork,JohnWileyandSons,Inc.,1985；Nugent,T.C.andEl-Shazly,M.,“手性胺合成–烯酰胺还原、还原性胺化和亚胺还原的最新开发和趋势(ChiralAmineSynthesis–RecentDevelopmentsandTrendsforEnamideReduction,ReductiveAminationandImineReduction)”,AdvancedSynthesisandCatalysis”,352:753-819,2010。在流程4、5、6、9、10和12中举例说明的、用于制备式III和IV化合物的胺试剂R27R28CHNHR16可以是手性的并可由本领域技术人员制备。参见，例如，March,J.,现代有机化学：反应、机制和结构(AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure),第3版，NewYork,JohnWileyandSons,Inc.,1985；Nugent,T.C.andEl-Shazly,M.,“手性胺合成–烯酰胺还原、还原性胺化和亚胺还原的最新开发和趋势(ChiralAmineSynthesis–RecentDevelopmentsandTrendsforEnamideReduction,ReductiveAminationandImineReduction)”,AdvancedSynthesisandCatalysis”,352:753-819,2010。本发明在非-限制性实施例中更详细地说明。式I、式II或式III化合物可被代谢，以生成嘧啶化合物。例如，式I、式II或式III化合物可在两个位置被脱烷基化，以生成2-氨基嘧啶，见下文。在另一个实施方案中，包含甲基化胺的式I、式II或式III化合物可被脱甲基化。在一个实施方案中，式I、式II或式III化合物可被氧化。例如，包含含有在R1A、R1或R11位的氮原子的杂环基环的式I、式II或式III化合物可被氧化，以生成式I、式II或式III的N-氧化物。在另一个实施方案中，包含哌嗪基团的式I、式II或式III化合物可被氧化两次，以生成式I、式II或式III的哌嗪双-N-氧化物。在另一个实施方案中，式I、式II或式III化合物可被氧化，以生成嘧啶N-氧化物，例如，如在流程13中举例说明的。流程13式IV、式V或式VI化合物可被代谢，以生成嘧啶化合物。例如，式IV、式V或式VI化合物可在两个位置被脱烷基化，以生成2-氨基嘧啶，见下文。在另一个实施方案中，包含甲基化胺的式IV、式V或式VI化合物可被脱甲基化。在一个实施方案中，式IV、式V或式VI化合物可被氧化。例如，包含含有在R1A、R1或R11位置的氮原子的杂环基环的式IV、式V或式VI化合物可被氧化，以生成式IV、式V或式VI的N-氧化物。在另一个实施方案中，包含哌嗪基团的式IV、式V或式VI化合物可被氧化两次，以生成式IV,式V或式VI的哌嗪双-N-氧化物。在另一个实施方案中，式IV、式V或式VI化合物可被氧化，以生成嘧啶N-氧化物，例如，如在流程14中举例说明的。流程14实施例2.反式-4-((5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-2-((S)-戊-2-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇通用程序A：向(2-氯-4-((4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)硼酸(82mg,0.30mmol)和1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪(244mg,0.9mmol)在二氧六环(4.0mL)和水(0.60mL)的混合物中的溶液中加入Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)和PCy3(13mg,0.045mmol)。得到的混合物于120℃加热30min。冷却至室温后，将反应物倾入水中并用EtOAc提取(3X)。干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。粗制混合物经Isco纯化，提供反式-4-((2-氯-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇。在Ar保护下，向4-((2-氯-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(82mg,0.3mmol)的DMSO(1.5mL)溶液中加入DIEPA(0.20mL)和(S)-戊-2-胺盐酸盐(45mg,0.36mmol)。将反应混合物于110℃，在密封管中加热12h，然后用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤、干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物在HPLC上纯化，得到标题化合物的TFA盐。然后将其于室温下用在二氧六环中的4.0NHCl溶液处理1.0h。在减压下除去溶剂。冻干残留物，得到标题化合物的HCl盐(14mg,10%)(UNC3952A)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.40(s,1H),8.34-8.32(m,1H),8.05-8.03(m,1H),4.65(s,2H),4.15(s,2H),3.76-3.28(m,9H),3.01(s,3H),2.14-2.13(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.67-1.41(m,8H),1.29(d,J=8Hz,3H),0.97(t,J=8Hz,3H).MSm/z468.0[M+1]+。反式-4-((5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇通用程序B：于室温下，向4-((2-氯-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-基)氨基)环己醇(84mg,0.2mmol)和(S)-1,1,1-三氟戊-2-胺(34mg,0.24mmol)的THF(1.0mL)溶液中顺序加入Pd(OAc)2(9.0mg,0.04mmol)、BINAP(25.0mg,0.04mmol)和Cs2CO3(157mg,0.48mmol)。于130℃、Ar下，将反应混合物在微波辐照下加热1h，然后用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤、干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物在HPLC上纯化，得到标题化合物的TFA盐。然后于室温下，将其用在二氧六环中的4.0NHCl溶液处理1.0h。在减压下除去溶剂。冻干残留物，得到标题化合物的HCl盐(12mg,10%)(UNC3930A)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J=8Hz,1H),8.41(d,J=12.0Hz,1H),7.93-7.91(m,2H),5.11-5.06(m,1H),4.28(s,1H),4.13(s,1H),3.72(s,2H),3.71-3.30(m,8H),2.88(s,3H),2.17-2.15(m,2H),2.01-2.00(m,2H),1.87-1.76(m,3H),1.56-1.43(m,5H),1.00(t,J=8Hz,3H).MSm/z522.0[M+1]+。实施例3.反式-4-((5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-2-(戊-2-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇通用程序A：向反式-4-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇(154mg,0.50mmol)的异丙基醇(2.0mL)溶液中加入戊-2-胺(131mg,1.5mmol)和DIEPA(194mg,1.5mmol)。反应混合物在微波辐照下，于150℃加热30min。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20mL)并将该混合物用盐水洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩。残留物无须进一步纯化而用于下一步骤。向5-(1,3-二氧戊环)-2-吡啶基三羟基硼酸锂(329mg,1.5mmol,3.0eq.)、溴化铜(14.3mg,0.1mmol,0.2eq.)在DMF和H2O的混合液(4:1,2.5mL)中的混合物中加入碳酸钾(207mg,1.5mmol,3.0eq.)、反式-4-((5-溴-2-(戊-2-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇(179mg,0.50mmol,1.0eq)，和PdCl2(dppf)(41mg,0.050mmol,0.1eq.)。得到的混合物于120℃，在暴露的空气中加热30min，然后允许冷却至室温。通过硅藻土(Celite)®短柱过滤以除去不溶性物质，将其用DMF洗涤。在减压下除去溶剂。残留物通过短硅胶柱过滤以除去钯黑。粗产物无需进一步纯化而使用。使反式-4-((5-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)-2-(戊-2-基氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇(213mg,0.50mmol)溶于在二氧六环中的4.0NHCl溶液(5.0mL)，并于100℃加热30min。冷却至室温后，将反应混合物加入4.0NNaOH水溶液(6.0mL)中并用CH2Cl2(30mL,3X)提取。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩。向残留物在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入AcOH(0.25mL)，接着加入N-甲基哌嗪(0.25mL,2.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30min，然后加入三氧基乙酰基硼氢化钠(530mg,2.5mmol)。然后将反应混合物于室温下搅拌过夜，用1.0NNaOH水溶液(10mL)猝灭并用CH2Cl2(30mL,3X)提取。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩。残留物经HPLC纯化，得到作为TFA盐的标题化合物，其通过用在二氧六环中的4.0NHCl溶液处理被转化为HCl盐，经冻干提供标题化合物(UNC3734A)(47mg，经4个步骤20%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.41(s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),4.52(s,2H),4.25-4.10(m,2H),3.92-3.40(m,9H),2.92(s,3H),2.16(d,J=12.0Hz,2H),2.03(d,J=12.0Hz,2H),1.70-1.40(m,8H),1.30(d,J=8.0Hz,3H),0.99(t,J=8.0Hz,3H).LC-MS(ESI+)：tR=4.024min,MSm/z468.0[M+1]+。在表1中所列的化合物UNC4067A可使用通用程序A(以上)和在步骤1中的己-3-胺制备。表1描述按照在实施例1至3描述的程序(通用程序A)，使用适宜的试剂制备的化合物。(注释：MerTKIC50：++++指<10nM；+++指10-100nM之间，++指100nM-1μM之间；+指1-30μM之间；-指无活性)。表1.式I、II、III、IV、V或VI化合物的非-限制性实例实施例4：活性化合物对MerTK的选择性如本文描述的活性化合物的MerTK、Flt3、Tyro3和Axl激酶活性的抑制常数以对ATP的Km，使用微流毛细管电泳(MCE)分析法测定，其中磷酸化的和未磷酸化的底物肽被分开并使用LabChipEZ读出仪(LabChipEZReader)分析。参见，LiuJ等UNC1062，一种新的有效的MerTK抑制剂(anewandpotentMerTKinhibitor).EurJMedChem.2013；65:83-93；LiuJ等，治疗小儿急性成淋巴细胞性白血病的新的小分子MerTK激酶抑制剂的发现(DiscoveryofnovelsmallmoleculeMerTKkinaseinhibitorsforthetreatmentofpediatricacutelymphoblasticleukemia).ACSMedChemLett.2012；3:129-134；PommereauA,PapE,KanntA.两个简单的和通用的抗体独立激酶检测：发光和微流控分析格式的比较(Twosimpleandgenericantibody-independentkinaseassays:comparisonofabioluminescentandamicrofluidicassayformat).JBiomolScreen.2004；9:409-416；DunneJ,ReardonH,TrinhV,LiE,FarinasJ.芯片上和芯片外微流激酶检测格式的比较(Comparisonofon-chipandoff-chipmicrofluidickinaseassayformats).AssayDrugDevTechnol.2004；2:121-129；BernasconiP,ChenM,GalasinskiS,Popa-BurkeI,BobashevaA,CoudurierL,BirkosS,HallamR,JanzenWP.人类蛋白质组的化学基因组分析：应用于酶家族(Achemogenomicanalysisofthehumanproteome:applicationtoenzymefamilies).JBiomolScreen.2007；12:972-982。简言之，在384孔聚丙烯微孔板中，以50µL的50mMHepes(Ph7.4，含有10mMMgCl2、1.0mMDTT、0.01%TritonX-100、0.1%牛血清白蛋白(BSA)，含有1.0µM荧光底物和ATP)的最终体积，对各酶的Km进行活性测定。所有反应通过加入20µL的70mMEDTA终止。在180min温育后，磷酸化的和未磷酸化的底物肽在配备有12-吸管芯片的LabChipEZ读出仪(LabChipEZReader)上，在补充有1xCR-8的缓冲液中被分开。数据使用EZ读出仪软件(EZReadersoftware)分析。MCE测定的测定条件激酶肽底物激酶(nM)ATP(uM)Mer5-FAM-EFPIYDFLPAKKK-CONH22.05.0Axl5-FAM-KKKKEEIYFFF-CONH212065Tyro5-FAM-EFPIYDFLPAKKK-CONH21021令人吃惊地，在式I或II化合物的R7和R8(在式III和IV中的R27和R28)位置的取代基在化合物的特别是相对于Flt3抑制MerTK的能力中起着重要的作用。例如，UNC2251，其中R7=H和R8=丙基，具有针对MerTK的约4nM的IC50，针对Flt3的IC50=17nM，针对Tyro3的IC50=110nM，和针对Axl的IC50=260nM。如在表2中所示，当制备立体异构体UNC3952和UNC3953时，已证实化合物UNC3952具有针对MerTK的约2nM的IC50和针对Flt3的约274nM的IC50，改进了结合于MerTK超过Flt3约137倍的选择性。此外，针对Axl的IC50是约258nM，产生了结合于MerTK超过Axl约129倍的选择性。UNC3953具有针对MerTK的IC50=17nM和针对Flt3的约1798nM的IC50，改进了结合于MerTK超过Flt3的106倍的选择性。此外，针对Axl的IC50是约594nm，改进了对MerTK的结合达35倍。该数据举例说明在R7和R8(或在式III和IV中的R27和R28)位置的立体化学具有对化合物的特别是结合于MerTK的能力的直接作用。此外，这些位置的取代基产生的手性也导致化合物对MerTK具有较高的特异性和针对Flt3和Axl的较少的活性。在一个实施方案中，相对于Flt3和Axl，具有S-构型(其中R7=CH3和R8=丙基)的化合物在它们结合MerTK方面是高度特异性的。在一个实施方案中，相对于Flt3和Axl，具有S-构型(其中R27=CH3和R28=丙基)的化合物在它们结合MerTK方面是高度特异性的。R7和R8取代基(在式III和IV中的R27和R28)和这些取代基的立体化学的重要性也可在UNC3934和UNC3930之间的比较中(如在表2中所示)发现。当制备立体异构体UNC3934和UNC3930时，证实化合物UNC3934具有针对MerTK的约11nM的IC50和针对Flt3的约19215nM的IC50，改进了结合于MerTK超过Flt3的约1750倍的选择性。此外，针对Axl的IC50是约4834nM，得到结合于MerTK超过Axl的约440倍的选择性。UNC3930具有针对MerTK的IC50=549nM。因此，两个异构体在抑制MerTK方面显示出50倍的差异。该数据举例说明，R7和R8(在式III和IV中的R27和R28)位置的立体化学对化合物的特别是结合于MerTK的能力具有直接的作用。R7和R8取代基在改进Tyro3超过MerTK的选择性方面也起着重要作用。化合物UNC4067，其中R7是乙基，具有针对MerTK的约113nM的IC50和针对Tyro的约7.9nM的IC50，改进了结合于MerTK超过Tyro3的约14倍的选择性。UNC4067，其中R7是乙基，也显示出结合MerTK超过Flt3(针对MerTK的约113nM和针对FLT3的约18481nM的IC50)的约164倍的高选择性。总之，这些数据揭示了R7、R8、R20、R27和R28取代基在改进这些化合物对于MerTK和Tyro3酪氨酸激酶的选择性方面的令人惊奇的作用，和这些取代基的立体化学在其中的重要性。表2.式I、II、III、IV、V或VI化合物选择性实施例5.一种新的小分子MerTK受体酪氨酸激酶抑制剂在B-RAF野生型和B-RAF突变体黑素瘤细胞中的功效。在黑素瘤的临床前模型中，对MERTK-选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单独和与维罗非尼(vemurafenib)(一种突变体B-RAFTKI)组合两种情况进行了评价。B-RAF野生型(HMCB)和B-RAF突变体(G361)细胞系用MerTKI或媒介处理。下游信号传导用免疫印迹法评价，而细胞凋亡的诱导通过流式细胞仪，在用YO-PRO®-1碘化物和碘化丙啶(propidiumiodide)染色的细胞中测定。作为选择，将细胞接种于含有MerTKI或溶媒的培养基中并测定集落形成。实施例6.由小分子Mer酪氨酸激酶抑制剂(MERTKI)抑制鼠科动物黑素瘤生长。在该实施例中，MerTK抑制剂对肿瘤生长的活性在自发鼠科动物肿瘤模型中进行检测。MerTKI在有免疫-能力的、基因工程鼠科动物模型(GEMMs)中评价。活性在RAS-驱动的、INK4a/Arf无效黑素瘤GEMM(TRIA)小鼠中测试。先前已对15个化疗和/或靶向方案在一大组(>220)的TRIA小鼠中的功效进行了测试(ClinicalCancerResearch18:5290,2012)。总的应答是10%(部分应答和稳定疾病)。没有完全的应答。MEK(AZD6244)和PI3K/mTOR(BEZ235)抑制剂的组合是先前最有活性的方案(在9/18小鼠中发现的响应=50%，伴有0的CR)，伴有适度的毒性。实施例7.MerTKI与FGFR抑制组合所致的细胞杀伤。在该研究中，对新的MerTK-选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和AZD-4547(一种FGFRTKI)之间在NSCLC细胞系中的相互作用进行了研究。Colo699(MerTK+、FGFR+)和H226(MerTK+、FGFR+)NSCLC细胞在MerTKI和/或AZD-4547的存在下(单独或组合)，在软琼脂中培养14天，染色集落并计数。下游信号传导途径，包括PI3K/AKT、MEK/ERK，和STAT蛋白的活性变化通过免疫印迹试验评价。实施例8.用新的小分子抑制剂在ALL小鼠模型中抑制Mer酪氨酸激酶。在该实施例中，公开了MerTKI作为对MERTK-表达ALL的一种潜在疗法的临床前试验。MerTK的磷酸化/激活的MerTKI抑制作用在697B-ALL细胞中进行测试。MerTKI在几个小鼠模型，包括轻微后遗症的原位B-ALL异种移植物模型和现有疾病的类似模型中测试，其中白血病在初始治疗前14天建立。在两种模型中，肿瘤负担通过生物发光成像测定。实施例9.用新的小分子抑制剂在非-小细胞肺癌的临床前模型中抑制Mer酪氨酸激酶。MerTKI治疗对MerTK和激酶的TAM-家族的相关成员Axl和Tyro3的激活的作用，和对下游增殖和促生存信号传导途径的作用通过免疫印迹法测定。此外,MerTKI-介导的抗-肿瘤活性在一组NSCLC细胞系中，使用软琼脂和clonogenic测定法测定。细胞用YoPro-1-碘化物和碘化丙啶(propidiumiodide)染料染色，而细胞凋亡的诱导使用流式细胞术测定。最后，使用皮下鼠科动物异种移植物模型测定体内治疗作用。实施例10.在急性骨髓性白血病细胞系和患者样本中的一种双重FLT-3和Mer酪氨酸激酶小分子抑制剂。FLT-3和Mer酪氨酸激酶先前已被鉴定为治疗急性骨髓性白血病(AML)的有效靶点。FLT-3内部串联重复(ITD)的表达出现在~30-40%的AML患者样本中，而MerTK过度表达已检测出~80-100%。在该实施例中，对新的小分子抑制剂抑制这两种激酶的活性进行了测试，并检测了细胞系和患者成髓细胞的生长抑制或细胞凋亡。在这些研究中，用MER-TKI处理的效果在FLT3-ITD-阳性(Molm-13和MV4;11)和MERTK-阳性(Kasumi-1和U937)AML细胞系和在具有FLT3-ITD和MerTK的可变表达的原发性AML患者样本中进行分析。AML细胞系也用Yo-Pro-1碘化物和碘化丙啶(propidiumiodide)染色，并通过流式细胞术分析以测定对用MerTKI处理响应的细胞凋亡的诱导。为MerTK和/或FLT3-ITD阳性的原发性患者样本以类似的测定法分析。实施例11.在小鼠乳腺癌模型的肿瘤微环境中Mer酪氨酸激酶的靶向抑制作用。为进一步调查MerTK抑制在肿瘤微环境中作为治疗策略的用途，MerTKI的功效在用PyVmT乳腺肿瘤细胞原位植入的有免疫能力的C57Bl/6小鼠中评价。这些PyVmT肿瘤细胞不表达MerTK、AXL或TYRO3。实施例12.鼠科动物FeCl3-诱导的颈动脉血栓形成模型。对6-12周龄的C57BL/6小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)喂给低大豆实验室饲料以避免与金雀异黄酮(genestein)(一种具有酪氨酸激酶抑制剂活性的植物雌激素)相互作用。大致相等数目的雄性和雌性小鼠被用于所有实验，以限制由血栓形成中基于性别差异的结果的任何可能的偏差。用腹膜内戊巴比妥钠麻醉小鼠(60-90mg·kg-1负载剂量，在需要时10-20mg/kg-1维持剂量，以维持如通过爪压反应测定的足够麻醉)。然后将小鼠以仰卧位固定在解剖显微镜下的聚碳酸酯实验平台上(OlympusSZ61InfinityLite,OlympusEquipment)。直肠温度探头与加热垫一起使用以监测和维持温度于37±1℃。制造一个2cm的垂直中线腹侧颈部切口以暴露气管，然后将其水平切开并用刚性气管内管插管(HarvardMiniVent型845，HarvardApparatus)，用4-0号丝带固定，并连接到呼吸机上(HarvardMiniVent型845,HarvardApparatus)，其每冲程传输200µL体积和每分钟80次呼吸。颈动脉经切开暴露，允许连接微血管超声流量探头(TransonicFlowprobe,TransonicSystems,Ithaca,NY)，管腔用NaCl充满以防止组织脱水。一条1mmx5mm的封口膜带(PechineyPlasticPackaging,Chicago,IL)与动脉垂直放置，并紧接着动脉之后，以使其与其它管腔组织分开。注入NaCl(阴性对照)、MerTKI(3mg/kg在NaCl中)、2µM阿昔单抗(阳性对照)、在NaCl中的HDADPis(3mg/kgMRS2179+3mg/kg2-MeSAMP)、LDADPis(1.5mg/kgMRS2179+1.5mg/kg2-MeSAMP)，或MerTKI和LDADPis的组合并允许循环30分钟。然后干燥管腔，并用6%FeCl3(~60µM,Fisher)饱和1.2mm滤纸直径圆周(WhatmanLtd,Chippenham,Wiltshire,UK)10秒钟，并置于动脉上(接近超声探头)3分钟以造成损伤。然后，除去封口膜和滤纸，用盐水充满管腔，和流量探头读出使用LabChart软件(ADInstruments,COSprings,CO)分析。在FeCl3应用后60分钟期间测量至第一次(最初)动脉闭塞的流逝时间(TTFO，0mL/min的平均血流>30秒钟)，和闭塞时间的总持续时间(DOO，平均血流<20%的前-FeCl3基线)。数值表示为均数+/-SEM，用未配对、双尾Student’st-检验确定显著性意义。实施例13.FLT3和MerTK抑制剂对急性骨髓性白血病细胞系中MerTK磷酸化和下游信号传导的影响。已知表达FLT3-ITD突变的两个细胞系(Molm14和MV4;11)用一种对FLT3具有高特异性的新的FLT3抑制剂处理。MV4;11细胞系具有低的MerTK表达，而Molm14细胞系不表达MerTK。在用MerTK抑制剂处理1h后，为比较FLT3(pFLT3)与总的FLT3的磷酸化，分析FLT3-ITD阳性AML细胞系的免疫沉淀。也分析下游信号传导蛋白STAT5、AKT，和ERK1/2与DMSO和对照TKI比较的磷酸化。此外，当用MerTK抑制剂处理时，在FLT3(U937,Kasumi-1)中表达MerTK且不具有激活的突变的AML细胞系也被用来测定FLT3和MerTK(包括AKT和ERK1/2)的细胞内信号传导途径下游激活的消除。在用MerTK抑制剂处理1hr后，分析AML细胞系中的信号传导。全部细胞溶胞产物或IPs在8%的三羟甲基氨基甲烷-甘氨酸SDS-PAGE凝胶(Tris-GlycineSDS-PAGEgels)上解析，然后转移至硝基纤维素膜，对其探查磷酸-蛋白。然后剥离印迹，和重新探索总蛋白或肌动蛋白(加载对照)。实施例14.MerTK抑制剂对急性骨髓性白血病细胞系细胞凋亡的影响。将AML细胞系以相等的数目接种在软琼脂中，然后于37℃温育14天后分析集落数目。集落使用凝胶计数(GelCount)自动菌落计数器计数。AML细胞系用MerTK处理72h，在用Yo-Pro-1碘化物和碘化丙啶染色并经流式细胞分析后分析细胞凋亡。实施例15.在Molm14异种移植物模型(FLT3-ITDAML)中的MerTK抑制剂。经由尾静脉注射2.5x106个细胞到NSG小鼠中，建立Molm14异种移植物。在注射后的第4天，经由口服管饲用MerTK抑制剂或盐水对小鼠开始每日治疗。小鼠经过100天的治疗，然后观察复发。实施例16.源自患者的异种移植物模型(FLT3-ITDAML)中的MerTK抑制剂。源自患者的异种移植物模型用得自罹患FLT3-ITD+AML的患者的细胞建立。NSG小鼠经亚致死剂量照射，然后经由尾静脉注射5x106个细胞。一旦外周血计数(peripheralblastcounts)达到~10%，则以如实施例13中描述的相同方式对小鼠开始治疗。实施例17.在具有耐AC220的突变(D835Y和F691L)的FLT3-ITDAML细胞系中的MerTK抑制剂。人FLT3-ITDAML细胞系Molm14的两个细胞系衍生物，其在以逐步升高剂量的FLT3抑制剂AC220选择后，获得或者D835Y(激活环)或者F691L(门控)突变，被用来测试MerTK抑制剂针对临床上相关的FLT3点突变的活性。在用MerTK抑制剂处理后，在Molm14、Molm14:D835Y，和Molm14:F691L中培养48小时后，分析细胞的生存能力。在用MerTK抑制剂处理后，分析Molm14、Molm14:D835Y，和Molm14:F691L中的磷酸化。也分析了细胞系对用比在亲本品系中的抑制浓度(例如20-倍高)的浓度的AC220处理的抗性。实施例18.在具有AC220-抗性突变(D835Y和F691L)的Molm14异种移植物模型(FLT3-ITDAML)中的MerTK抑制剂经由尾静脉将2.5x106Molm14:D835Y细胞注射进入NSG小鼠，建立一个Molm14:D835异种移植物模型。在激活环中的D835Y突变赋予对FLT3抑制剂AC220的抗性。在注射后第4天，用MerTK抑制剂、10mg/kgAC220，或盐水经由口服管饲对小鼠开始每日治疗。小鼠经过100天的治疗，然后观察复发。前述本发明是示例性的，并不视为是对其的限制。本发明由以下权利要求书，以及其中包括的权利要求书的等价物限定。当前第1页1 2 3