本发明涉及一种喹西特及其盐酸盐的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术：
喹西特是一种优良的抗疟疾药物。喹西特的化学名：8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)，该化合物的英文通用名称为Quinocide,结构式(I),喹西特盐酸盐(化合物10)结构式(II)：疟疾是一类致命性最强的寄生虫感染。全球每年约2.5亿人感染疟疾，主要集中在非洲(86％)，其次是东南亚(9％)和东地中海地区(3％)。2006年，在88.1万疟疾死亡病例中，上述三个地区分别占90％、4％和4％。5岁以下儿童及孕妇是疟疾发病率和死亡率最高的人群。疟疾是世界性传染病，每年感染数亿人，并导致几百万人死亡。但能有效治疗疟疾的安全药物较少，研发抗疟药一直是医学界和药物化学界科学家孜孜追求的目标。上世纪六七十年代，在科研条件极为艰苦的环境下，屠呦呦团队与国内其他机构合作，经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医古典文献中获取灵感，先驱性地发现了青蒿素，开创了疟疾治疗新方法，世界数亿人因此受益。在疟疾治疗中，经常以青蒿素配伍磷酸伯氨喹治疗间日疟、三日疟以及恶性疟等疟疾，效果显著，其中磷酸伯氨喹在联合治疗效果中起到重要作用。喹啉结构骨架广泛存在于多种具有药理活性的天然产物及合成药物中。这类化合物(如氯喹、奎宁、阿莫地喹、哌喹、伯氨喹和甲氟喹等)在抗疟领域具有重要地位。然而，随着耐药性的迅速增加，其疗效已大打折扣，故对其结构修饰、以克服耐药性并实现对疟疾的有效治疗与控制势在必行。喹西特是抗疟药伯氨喹的杂质A，其合成路线至今未见国内外文献报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、适合工业化生产的喹西特及其盐酸盐的制备方法。为实现本发明目的，技术方案如下：所述8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)及其盐酸盐(化合物10)的制备方法，以硝基乙烷、丙烯酸甲酯为起始原料，依次进行迈克尔缩合反应、脱甲脂、酰氯化、酰胺化、羰基还原、硝基还原、氨基盐酸盐化等反应制得，反应路线如下：具体合成方法如下：a)迈克尔缩合反应：在三乙胺催化下，具有活性亚甲基的化合物硝基乙烷(化合物1)与含有活性双键的丙烯酸甲酯(化合物2)，在30～40℃搅拌反应，经减压蒸出溶剂得到4-硝基-戊酸甲酯(化合物3)；b)脱甲脂反应：取化合物3加入盐酸，加热回流，冷至室温，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠洗涤，合并水相，滴加盐酸中和至PH＝2～3，乙酸乙酯萃取，经干燥，减压蒸出溶剂，柱层析得到浅黄色油状4-硝基-戊酸(化合物4)；c)酰氯化反应：取化合物4，加入无水乙酸乙酯溶解，搅拌均匀后，加入氯化亚砜，然后回流反应，减压蒸去溶剂，得到4-硝基-戊酰氯(化合物5)；d)酰胺化反应：取6-甲氧基-8-氨基喹啉(化合物6)溶于氯仿，冷至-5℃～-10℃，化合物5溶于氯仿后慢慢滴加到上述反应液中，滴加完后,室温继续反应，反应完毕后加入水洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，柱层析分离提纯，得到黄色油状物8-(4-硝基-戊酰胺基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物7)；e)羰基还原反应：取化合物7溶于无水四氢呋喃，冷至0℃～5℃后，加入硼氢化钠，然后慢慢滴加含碘的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后室温反应过夜，反应完全后冷至0℃～5℃，慢慢滴加饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，柱层析，得到黄色油状8-(4-硝基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物8)；f)硝基还原反应：取化合物8溶于甲醇，加入质量百分比10％钯碳，通入氢气，室温反应，反应完全后，过滤出钯碳并回收钯碳，甲醇洗涤，滤液浓缩，浓缩物用柱层析得到黄色液体8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)；g)氨基盐酸盐化反应：取化合物9溶于乙醇，搅拌条件下滴加浓盐酸，继续搅拌，加入乙酸乙酯，再搅拌，过滤，经乙酸乙酯洗涤，得到黄色固体8-(4-胺基盐酸盐-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物10)。本发明的有益效果：1、在还原羰基和硝基时，通产采用氢化铝锂做还原剂，产率低，后处理麻烦，本发明采用分步反应，用廉价的硼氢化钠做还原剂，碘做催化剂，收率高，后处理简单，副反应较少，降低了成本。2、合成路线条件温和，质量稳定，收率高，达94％以上，适合于工业化生产。具体实施方式为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：实施例1(1)4-硝基-戊酸甲酯(化合物3)的合成：取硝基乙烷(化合物1)(225.2g，3mol)，丙烯酸甲酯(化合物2)(86.1g，1mol)和三乙胺(50.5g，0.5mol)，升温至30℃，继续搅拌反应3天，然后减压蒸出溶剂得到粘稠状化合物3(104.6g，65％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):4.631-4.669(m,1H,CH),3.696(s,3H,CH3O),2.300-2.416(m,2H,CH2),2.058-2.285(m,2H,CH2),1.562-1.579(m,3H,CH3)。(2)4-硝基-戊酸(化合物4)的合成：取上步产物化合物3加入6mol/L盐酸(300mL)，加热回流4小时，冷至室温，乙酸乙酯萃取(3x500mL)，合并有机相饱和碳酸氢钠洗涤，合并水相滴加盐酸中和至PH＝2，乙酸乙酯萃取(3x500mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，柱层析(乙酸乙酯：石油醚：乙酸＝5:10:0.1)得到浅黄色油状化合物4(100.0g，68％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):10.783(brs,1H,COOH),4.632-4.704(m,1H,CH),2.080-2.210(m,4H,2CH2),1.569-1.585(m,3H,CH3).12.612(brs,1H,COOH),4.632-4.704(m,1H,CH),2.080-2.210(m,4H,2CH2),1.582-1.599(m,3H,CH3)。(3)4-硝基-戊酰氯(化合物5)的合成：取化合物4(73.5g，0.5mol)，加入无水乙酸乙酯(500mL)，搅拌均匀后，加入氯化亚砜(70.8g，0.6mol)，然后回流4小时后，减压蒸去溶剂，得到化合物5可直接用于下一步反应。(4)8-(4-硝基-戊酰胺基)-氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物7)的合成：取化合物6(69.6g，0.4mol)溶于氯仿(300mL)，冷至零下10℃，上步产物5溶于氯仿(150mL)慢慢滴加到上述反应液中，滴加完后，室温继续反应2小时，反应完毕后加入水(500mL)洗涤，二氯甲烷萃取(3x500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝5:10:0.1)，得到黄色油状物化合物7(92.1g，76％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):9.768(brs,vb1H,NH),8.606-8.617(m,1H),8.448-8.454(m,1H),8.006-8.027(m,1H),7.270-7.406(m,1H),6.780-6.787(m,1H),4.733-4.805(m,1H),3.915(s,3H,CH3O),2.266-2.709(m,4H,2CH2),1.605-1.622(m,3H,CH3)。(5)8-(4-硝基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物8)的合成：取化合物7(60.6g，0.2mol)溶于无水四氢呋喃(400mL)，冷至0℃后，加入硼氢化钠(37.8g，1.0mol)，然后慢慢滴加含碘(101.6g，0.4mol)的无水四氢呋喃(300mL)溶液，滴加完毕后室温反应过夜，反应完全后冷至0℃，慢慢滴加饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(3x500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝5:15:0.1)，得到黄色油状化合物8(37.6g，65％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):8.533-8.544(m,1H),7.930-7.950(m,1H),7.305-7.315(m,1H),6.372-6.379(m,1H),6.279-6.285(m,1H),6.121(brs,1H,NH),4.577-4.662(m,1H,CH),3.896(s,3H,CH3O),3.314-3.355(m,2H,CH2),1.633-2.214(m,4H,2CH2),1.547-1.610(m,3H,CH3)。(6)8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)的合成：取化合物8(35.0g，0.12mol)溶于甲醇(400mL)，加入质量百分比10％钯碳(2.0g)，通入氢气，室温反应6天，反应完全后，过滤出钯碳并回收，甲醇洗涤，浓缩，浓缩液用柱层析(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝10:1:0.1)纯化，得到黄色液体化合物9(30.1g，96％)。8.512-8.523(m,1H),7.882-7.903(m,1H),7.260-7.295(m,1H),6.274-6.332(m,2H),6.083(brs,1H,NH),3.861(s,3H,CH3O),3.229-3.264(m,2H,CH2),1.488-1.809(m,4H,2CH2),1.103-1.119(m,3H,CH3).(7)8-(4-胺基盐酸盐-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物10)的合成：取化合物9(20.0g，0.077mol)溶于乙醇(100mL)，搅拌条件下滴加浓盐酸(10mL，0.1mol)，继续搅拌2小时后，加入乙酸乙酯(200mL)，再搅拌2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤3次，得到黄色固体化合物10(21.5g，94.3％)。8.593-8.660(m,2H),7.790-7.824(m,1H),6.725-6.731(m,1H),6.554-6.559(m,1H),3.931(s,3H,CH3O),3.499-3.514(m,1H,CH),3.232-3.263(m,2H,CH2),1.812-1.933(m,4H,2CH2),1.220-1.238(m,3H,CH3).。