本发明具体涉及2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法。
背景技术：
：2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺是染料和医药生产的重要中间体，可用于c.i.分散蓝79、c.i.分散蓝301等多种分散染料的合成，在染料工业中占有重要的地位。合成2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的传统工艺例如：1、[3-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺合成新工艺，染料工业，2001，38(5)：28-29]中，采用2,4-二硝基氯苯为原料，经甲氧基化制得2,4-二硝基苯甲醚，再催化加氢，最后进行乙酰化而得；这种合成路线因加氢还原后的产物有两个氨基，在乙酰化反应一步乙酰化位点难以控制且反应条件苛刻(例如需要两次ph值的调节)。2、[2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺的合成工艺研究，颜晓波，沈灵沁，王爱丽等人，精细石油化工，2011，28(6)，34-36]中，乙酰化反应中需要添加乙酸酐和冰醋酸，反应时间较长，反应温度较高；还原反应采用雷尼镍催化剂，催化剂回收较难。另外，2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的传统工艺中还原反应多采用铁粉或硫化碱还原，采用铁粉还原时，产品生产过程中有大量废酸水和铁泥废渣，导致严重污染，同时铁泥废渣中吸附有很多产品，无法彻底清洗回收；采用硫化碱还原时，因碱性过强，还原时会使部分产品变坏；因此，传统工艺中还原反应的收率低，纯度差。此外，传统工艺中硝化反应通常采用大量发烟硝酸，安全性和经济环保性均较差。因此，发展一种污染小、收率和纯度高、成本低、催化剂或溶剂回收方便、反应时间短、反应温度低、安全性高、反应条件温和的2-甲氧基-5-乙酰 氨基苯胺及其中间体的制备方法，是本领域亟待解决的问题。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法环保性差、收率低、成本高、催化剂或溶剂回收困难、反应时间长、反应温度高、安全性差、反应条件苛刻等缺陷，而提供了一种2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法。本发明的制备方法污染小、收率高、成本低、催化剂或溶剂回收方便、反应时间短、反应温度低、安全性高、反应条件温和。本发明提供了一种2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，催化剂pd/c作用下，将如式5所示的化合物与氢气进行如下所示的还原反应，制得如式6所示的化合物；所述还原反应中，所述溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳地为c1-c4的醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述c1-c4的醇类溶剂较佳地为甲醇和/或乙醇。所述芳香烃类溶剂较佳地为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。所述醚类溶剂较佳地为四氢呋喃。所述酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述溶剂和所述如式5所示的化合物的质量比值较佳地为2-7，更佳地为4-6。所述还原反应中，所述的催化剂pd/c可为本领域此类反应常规的pd/c，较佳地为质量分数为2％-30％的pd/c，更佳地为质量分数为10％-15％的pd/c，所述的百分比是指pd的质量占pd/c质量的百分比。所述催化剂与所 述如式5所述的化合物的质量比值可为本领域此类反应常规的比值，较佳地为0.01-0.06；更佳地为0.03-0.04。所述还原反应中，所述氢气的压力可为本领域此类反应的常规压力，较佳地为0.01mpa-1.0mpa，更佳地为0.02mpa-0.3mpa，最佳地为0.05mpa-0.2mpa。所述还原反应的温度可为本领域此类反应的常规，较佳地为15℃-80℃，更佳地为20℃-50℃，最佳地为30℃-40℃。所述还原反应中，较佳地，在通入氢气前，将反应体系用保护性气体进行保护。较佳地，所述的保护性气体为氮气。所述2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法中，所述还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc、gc或nmr)进行监控，一般以如式5所示的化合物消失时或少于反应前量的0.5％时作为反应终点，所述还原反应的时间较佳地为3-10小时；更佳地为5-7小时。所述2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法中，在所述还原反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将反应还原反应结束后的反应液进行过滤、除去溶剂即可。较佳地，所述的过滤较佳地为采用氮气压滤。所述除去溶剂的方法较佳地为常压或减压蒸馏。本发明中，所述过滤所得催化剂可回收并循环利用。本发明中，所述除去溶剂时所得溶剂可回收并循环利用。较佳地，在所述过滤进行前，将还原反应结束后的反应液与抗氧化剂混合，以放置所得产品被氧化。较佳地，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠。较佳地，所述抗氧化剂与所述如式5所示的化合物的质量比值为0.002-0.005。较佳地，所述2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法，还可进一步包括如下步骤：在浓硫酸作用下，将如式4所示的化合物与质量分数为30％-80％的硝酸水溶液进行如下所示的硝化反应，制得所述如式5所示的化合物；所述30％-80％的硝酸水溶液中的百分比为硝酸质量占所述硝酸水溶液质量的 百分比；较佳地，所述如式5所示的化合物的制备方法包括如下步骤：在20℃以下(例如0-20℃)，将所述浓硫酸和所述如式4所示的化合物的混合液，于-10℃～-5℃的温度下，与所述硝酸水溶液混合，进行所述硝化反应。所述的硝酸水溶液较佳地滴加到所述浓硫酸和所述如式4所示的化合物的混合液中。所述的滴加的速度可不作具体限定，较佳地控制反应体系的温度在-10℃～-5℃之间，即可。所述浓硫酸为本领域常规浓硫酸，较佳地为质量分数为70％-98％的硫酸水溶液，所述百分比是指硫酸的质量占硫酸水溶液的质量百分比。较佳地，所述浓硫酸的质量与所述如式4所示的化合物的质量比值为3-5，更佳地为3-4。较佳地，所述硝酸水溶液的质量分数为65％的硝酸水溶液，所述百分比是指硝酸的质量占硝酸水溶液质量的百分比。较佳地，所述硝酸水溶液的质量与所述如式4所示的化合物的质量比值为0.55-0.9，更佳地为0.778-0.78。所述硝化反应的温度可为本领域此类反应常规温度，较佳地为-10℃-5℃，更佳地为-5℃-0℃。所述如式5所示的化合物的制备方法中，所述硝化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc、gc或nmr)进行监控，一般以如式4所示的化合物消失时或少于反应前量的0.6％时为反应终点，所述硝化反应的时间较佳地为2-10小时，更佳地为3-5小时。所述如式5所示的化合物的制备方法中，在所述硝化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域 此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将硝化反应结束后的反应液与冰水混合，过滤、水洗、干燥，即得如式5所示的化合物。较佳地，所述冰水与所述如式4所示的化合物的质量比为4-5。较佳地，所述过滤为离心过滤。较佳地，所述干燥为烘干。所述的干燥较佳地是指如式5所示的化合物中的水分含量小于5％即可，所述百分比是指水分的质量占如式5所示的化合物和水的总质量的百分比。较佳地，所述2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法，还进一步包括如下步骤：将乙酸酐与如式3所示的化合物进行如下所示的乙酰化反应，制得所述如式4所示的化合物；所述的如式4所示的化合物的制备方法中，较佳地，所述乙酸酐作为反应底物的同时作为反应溶剂使用。所述如式4所示的化合物的制备方法中，较佳地，所述乙酰化反应在无冰醋酸的存在下进行。所述乙酸酐与如式3所示的化合物的质量比值较佳地为1-1.2，例如1.1。所述乙酰化反应的温度可为本领域此类反应常规温度，较佳地为30℃-90℃，更佳地为50℃-70℃，最佳地为50℃-60℃。所述如式4所示的化合物的制备方法，较佳地包括如下步骤：在30℃-90℃的温度下(优选50℃-70℃(例如60℃)的温度下)，将乙酸酐与所述如式3所示的化合物混合，进行所述乙酰化反应；更佳地包括下列步骤：在30℃-90℃的温度下(优选50℃-70℃(例如60℃)的温度下)，向乙酸酐中分批加入如式3所示的化合物，进行所述的乙酰化反应。所述如式4所示的化合物的制备方法中，所述乙酰化反应的进程可以采 用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc、gc或nmr)进行监控，一般以如式3所示的化合物消失时或少于反应前量的0.3％时为反应终点，所述乙酰化反应的时间较佳地为5分钟-60分钟(例如15-30分钟)，更佳地为20分钟-40分钟。所述如式4所示的化合物的制备方法中，在所述乙酰化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件。较佳地，所述乙酰化反应结束后，反应液不进行后处理，直接进行下一步所述的硝化反应。较佳地，所述2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法，还进一步包括如下步骤：溶剂中，催化剂pd/c作用下，将如式2所示的化合物与氢气进行如下所示的还原反应，制得所述如式3所示的化合物；较佳地，所述催化剂pd/c的质量分数为2％-30％，更佳地为10％，所述百分比是指pd的质量占pd/c质量的百分比。较佳地，所述催化剂pd/c与所述如式2所示的化合物的质量比值为0.01以上，更佳地为0.01-0.1，最佳地为0.05-0.06。所述还原反应中，所述溶剂可为本领域此类反应常规溶剂，较佳地为c1-c4的醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述c1-c4的醇类溶剂较佳地为甲醇和/或乙醇。所述芳香烃类溶剂较佳地为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。所述醚类溶剂较佳地为四氢呋喃。所述酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。较佳地，所述还原反应中，所述溶剂与所述如式2所示的化合物的质量比值为4-6。所述氢气的压力可为本领域此类反应的常规压力，较佳地为0.01mpa-1.0mpa，更佳地为0.05mpa-0.2mpa。所述还原反应的温度可为本领域此类反应常规温度，较佳地为20℃-70℃，更佳地为30℃-40℃。所述还原反应中，较佳地，在通入氢气前，将反应体系用保护性气体进行保护。较佳地，所述的保护性气体为氮气。所述如式3所示的化合物的制备方法中，所述还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc、gc或nmr)进行监控，一般以如式2所示的化合物消失时或少于反应前量的0.5％时为反应终点，所述还原反应的时间较佳地为2-10小时，更佳地为4-6小时。所述如式3所示的化合物的制备方法中，在所述还原反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：过滤、除去溶剂，即可。较佳地，所述过滤为氮气压滤。较佳地，所述2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法，还进一步包括如下步骤：甲醇、氢氧化钠及相转移催化剂作用下，将如式1所示的化合物与甲醇进行醚化反应，制得所述如式2所示的化合物；所述如式2所示的化合物的制备方法，较佳地包括如下步骤：将所述氢氧化钠与所述甲醇的混合液，与所述相转移催化剂混合，再分批加入所述如式1所示的化合物，进行所述的醚化反应。较佳地，所述甲醇与所述如式1所示的化合物的质量比值为1-1.6，更佳地为1-1.4(例如1.2)。较佳地，所述氢氧化钠与所述如式1所示的化合物的质量比值为0.5-3， 更佳地为0.8-3，最佳地为0.8-1。所述相转移催化剂可为本领域此类反应常规的相转移催化剂，较佳地为四丁基溴化铵。较佳地，所述相转移催化剂与所述如式1所示的化合物的质量比值为0.04-0.08，更佳地为0.04-0.05。所述醚化反应的温度可为本领域此类反应常规温度，较佳地为50℃-80℃，更佳地为60℃-70℃。所述如式2所示的化合物的制备方法中，所述醚化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如tlc、hplc、gc或nmr)进行监控，一般以如式1所示的化合物消失时或少于反应前量的0.3％时为反应终点，所述醚化反应的时间较佳地为3-8小时，更佳地为4-5小时。所述如式2所示的化合物的制备方法中，在所述醚化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将醚化反应结束后的反应液，除去部分溶剂，然后与冰水混合，过滤，水洗至中性，即可。较佳地，所述除去部分溶剂的操作为减压蒸馏。较佳地，所述冰水与所述如式1所示的化合物的质量比值为2-5。较佳地，所述除去部分甲醇的操作中的甲醇可回收套用。较佳地，所述2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备方法按照如下反应路线进行：本发明还提供了一种如式5所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在浓硫酸作用下，将如式4所示的化合物与质量分数为40％-90％的硝酸水溶液进行如下所示的硝化反应，制得如式5所示的化合物；百分比为硝酸质量 占所述硝酸水溶液质量的百分比；所述如式5所示的化合物的制备方法的方法和条件同前所述。本发明还提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将乙酸酐与如式3所示的化合物进行如下所示的乙酰化反应，制得如式4所示的化合物；所述如式4所示的化合物的制备方法的方法和条件同前所述。本发明还提供了一种如式3所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，催化剂pd/c作用下，将如式2所示的化合物与氢气进行如下所示的还原反应，制得如式3所示的化合物；所述如式3所示的化合物的制备方法的方法和条件同前所述。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明中，室温是指环境温度，通常为20-30℃。本发明的积极进步效果在于：1、本发明的制备方法污染小、收率高、成本低、催化剂或溶剂回收方便、反应时间短、反应温度低、安全性高、反应条件温和、后处理简便、环保性较佳。2、本发明醚化反应、还原反应中溶剂均可回收套用，降低生产成本。3、本发明的还原反应，催化剂用量小，反应温度和反应压力均较低，产物纯度和收率高；且本发明的还原反应的催化剂可直接回收套用多次，套用多次后还可进行活化，达到贵金属零损失，特别适合于连续化工业化生产。4、本发明的乙酰化反应仅加乙酸酐即可进行，且本发明的乙酰化反应温度较低，反应时间较短，产物纯度可达99.9％。5、本发明的硝化反应中所使用的硝酸水溶液的质量浓度大大降低，且硝酸和反应物的摩尔比值也较低，反应温度较低，反应的安全性较高，污水中的氨氮含量较低，环保性较佳。且本发明的乙酰化反应结束后可不经后处理直接进行下一步的硝化反应，使反应效率大大提高，更利于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下述实施例中，室温是指环境温度，通常为20-30℃。下述实施例中，提到的“20℃以下”通常是指“0-20℃”。实施例1对硝基苯甲醚的制备1000ml三口瓶中，加入50克氢氧化钠和60克甲醇搅拌升温至55℃，保温30分钟，使氢氧化钠全部溶解，再加入2克四丁基溴化铵，控制温度不超过60℃条件下，分批加入50克对氯硝基苯，加毕，55-60℃保温1小时，再升温至60-70℃保温4-5小时，hplc中控至原料小于0.3％即为反应终点，回收部分甲醇(常压回收30克)，搅拌下加入200克冰水，有大量黄色固 体析出，过滤，水洗至中性，即得对硝基苯甲醚45克，收率92.6％，gc纯度99.0％。熔点53-54℃。实施例2对硝基苯甲醚的制备1000ml三口瓶中，加入40克氢氧化钠和60克甲醇搅拌升温至55℃，保温30分钟，使氢氧化钠全部溶解，再加入2克四丁基溴化铵，控制温度不超过60℃条件下，分批加入50克对氯硝基苯，加毕，55-60℃保温1小时，再升温至60-70℃保温4-5小时，hplc中控至原料小于0.3％即为反应终点，回收部分甲醇(常压回收30克)，搅拌下加入200克冰水，有大量黄色固体析出，过滤，水洗至中性，即得对硝基苯甲醚45克，收率91％，gc纯度98.9.0％。熔点53-54℃。其他实验条件和结果如下表所示：其中，①表示甲醇与对氯硝基苯的质量比值；②表示氢氧化钠与对氯硝基苯的质量比值；③表示相转移催化剂与对氯硝基苯的质量比值；④表示醚化反应温度；⑤表示醚化反应时间；⑥表示收率；⑦表示产品hplc纯度。编号①②③④⑤⑥⑦1110.0450℃3小时80％90％21.210.0465℃8小时96％99％31.210.0865℃8小时92％98.9％41..610.0875℃8小时70％96.7％51.430.0580℃5小时70％81％实施例3对硝基苯甲醚的制备1000ml三口瓶中，加入50克氢氧化钠和30克实例1回收甲醇30g和新甲醇30g搅拌升温至55℃，保温30分钟，使氢氧化钠全部溶解，再加入2克四丁基溴化铵，控制温度不超过60℃条件下，分批加入50克对氯硝基苯，加毕，55-60℃保温1小时，再升温至60-70℃保温4-5小时，hplc中控至原料小于0.3％即为反应终点，常压回收30克，搅拌下加入200克冰水， 有大量黄色固体析出，过滤，水洗至中性，即得对硝基苯甲醚44.8克，收率92.4％。熔点53-54℃，gc纯度99.1％。实施例4对硝基苯甲醚的制备1000ml三口瓶中，加入50克氢氧化钠和60克甲醇搅拌升温至55℃，保温30分钟，使氢氧化钠全部溶解，再加入4克四丁基溴化铵，控制温度不超过60℃条件下，分批加入50克对氯硝基苯，加毕，55-60℃保温1小时，再升温至60-70℃保温4-5小时，hplc中控至原料小于0.3％即为反应终点，常压回收30克，搅拌下加入200克冰水，有大量黄色固体析出，过滤，水洗至中性，即得对硝基苯甲醚45.1克，收率92.8％。熔点53-54℃。gc纯度98.9％。实施例5对硝基苯甲醚的制备1000ml三口瓶中，加入50克氢氧化钠和80甲醇搅拌升温至55℃，保温30分钟，使氢氧化钠全部溶解，再加入2克四丁基溴化铵，控制温度不超过60℃条件下，分批加入50克对氯硝基苯，加毕，55-60℃保温1小时，再升温至60-70℃保温4-5小时，hplc中控至原料小于0.3％即为反应终点，搅拌下加入200克冰水，有大量黄色固体析出，过滤，水洗至中性，即得对硝基苯甲醚45.0克，收率92.5％。熔点53-54℃，gc纯度98.7％。实施例6对硝基苯甲醚的制备1000ml三口瓶中，加入50克氢氧化钠和60克甲醇搅拌升温至40℃，保温30分钟，使氢氧化钠全部溶解，再加入2克四丁基溴化铵，控制温度不超过45℃条件下，分批加入50克对氯硝基苯，加毕，40-50℃保温1小时，再升温至60-55℃保温6-7小时，搅拌下加入200克冰水，有大量黄色固体析出，过滤，水洗至中性，甲醇重结晶得对硝基苯甲醚29.8克，收率61.3％。熔点55-58℃，gc纯度95.1％。实施例7对硝基苯甲醚的制备1000ml三口瓶中，加入50克氢氧化钠和60克甲醇搅拌升温至40℃，保温30分钟，使氢氧化钠全部溶解，再加入2克四丁基溴化铵，控制温度 不超过45℃条件下，分批加入50克对氯硝基苯，加毕，55-60℃保温1小时，再升温至75-80℃保温6-7小时，搅拌下加入200克冰水，有大量黄色固体析出，过滤，水洗至中性，甲醇重结晶得对硝基苯甲醚34.1克，收率70.2％。熔点55-57℃，gc纯度96.3％。实施例8对硝基苯甲醚的制备1000ml三口瓶中，加入50克氢氧化钠和60克甲醇搅拌升温至55℃，保温30分钟，使氢氧化钠全部溶解，再加入1克四丁基溴化铵，控制温度不超过60℃条件下，分批加入50克对氯硝基苯，加毕，55-60℃保温1小时，再升温至60℃-70℃保温4-5小时，hplc中控对氯硝基苯含量15.6％；继续60℃-70℃保温3小时，常压回收30克，搅拌下加入200克冰水，有大量黄色固体析出，过滤，水洗至中性，即得对硝基苯甲醚38.2克，收率78.6％。熔点55-57℃，gc纯度97.1％。实施例9对硝基苯甲醚的制备1000ml三口瓶中，加入50克氢氧化钠和40克甲醇搅拌升温至55℃，保温30分钟，使氢氧化钠全部溶解，再加入2.0克四丁基溴化铵，控制温度不超过60℃条件下，分批加入50克对氯硝基苯，加毕，反应液很粘稠，55-60℃保温1小时，再升温至60-70℃保温4-5小时，hplc中控对氯硝基苯含量8.7％，常压回收30克，搅拌下加入200克冰水，有大量黄色固体析出，过滤，水洗至中性，即得对硝基苯甲醚38.8克，收率80.1％。熔点57-59℃。gc纯度94.9％。实施例10对氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入50克对硝基苯甲醚，200克甲醇，3克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。氮气压滤母液脱溶(得回收甲醇180g)得到对氨基苯甲醚39克，收率97.0％，hplc纯度98.7％。其他实验条件和结果如下表所示：其中，①表示催化剂与对硝基苯甲醚 的质量比值；②表示氢气压力；③表示还原反应温度；④表示还原反应时间；⑤表示收率；⑥表示产品hplc纯度。编号①②③④⑤⑥10.05(10％的pd/c)0.05mpa70℃10小时97％98％20.06(10％的pd/c)1.0mpa20℃2小时90％85％30.05(10％的pd/c)0.05mpa30℃4小时96％98％40.05(10％的pd/c)0.2mpa40℃6小时97％98.5％50.05(30％的pd/c)0.05mpa30℃5小时96％98.1％60.05(2％的pd/c)0.2mpa40℃6小时95％97.5％实施例11对氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入50克对硝基苯甲醚，200克乙醇，5克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。氮气压滤母液脱溶得到对氨基苯甲醚38.6克，收率96.3％，hplc纯度98.7％。实施例12对氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入50克对硝基苯甲醚，200克乙醇，1克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控对硝基苯甲醚12.5％；反应温度提升至50℃，继续反应3-4小时，hplc中控对硝基苯甲醚含量4.3％；增加氢气压力至0.5mpa，继续反应3小时，hplc中空对硝基苯甲醚0.5％，氮气压滤母液脱溶得到对氨基苯甲醚35.1克，收率89.1％，hplc纯度93.5％。实施例13对氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入50克对硝基苯甲醚，200克乙醇，3克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反 应终点。氮气压滤母液脱溶得到对氨基苯甲醚38.8克，收率96.4％。产品hplc纯度98.5％。实施例14对氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入50克对硝基苯甲醚，200克乙酸乙酯，3克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。氮气压滤母液脱溶得到对氨基苯甲醚38.9克，收率96.5％。产品hplc纯度98.6％。实施例15对氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入50克对硝基苯甲醚，200克四氢呋喃，3克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。氮气压滤母液脱溶得到对氨基苯甲醚38.9克，收率96.8％。hplc纯度98.6％。实施例16对氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入50克对硝基苯甲醚，200克甲苯，3克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。氮气压滤母液脱溶得到对氨基苯甲醚39.1克，收率97.1％，hplc纯度98.8％。实施例17对氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入30克对硝基苯甲醚，120克回收甲醇，1.5克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。氮气压滤母液脱溶得到对氨基苯甲醚23.5克，收率97.3％，hplc纯度98.6％。实施例18对氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入50克对硝基苯甲醚，200克乙醇，5克30％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。氮气压滤母液脱溶得到对氨基苯甲醚38.5克，收率96％，hplc纯度98.1％。实施例19对氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入50克对硝基苯甲醚，200克乙醇，5克2％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。氮气压滤母液脱溶得到对氨基苯甲醚38.1克，收率95％，hplc纯度97.5％。实施例202-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入110克乙酸酐，升温到50℃，控制温度在50-70℃条件下，分批加入100克对氨基苯甲醚。加毕保温10-20分钟，hplc中控至对氨基苯甲醚小于0.1％即为反应终点。再控制20℃以下加入300克质量分数为98％的硫酸水溶液，搅拌至对乙酰氨基苯甲醚全部溶解，降温至-5℃，缓慢滴加78.7克65％硝酸水溶液。滴加完毕-5℃-0℃保温3小时。反应液倒入400克搅拌的冰水中，析出大量黄色固体。抽滤水洗烘干得2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚160克，收率93.7％，hplc纯度98.5％。实施例214-乙酰胺基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入55克乙酸酐，升温到50℃，控制温度在50-70℃条件下，分批加入50克对氨基苯甲醚。加毕保温10-20分钟，hplc中控至对氨基苯甲醚小于0.1％即为反应终点。加入50克水，搅拌下降温至10℃-15℃，抽滤，滤饼用10克水洗涤，烘干得4-乙酰胺基苯甲醚66.06g，收率98.6％，hplc纯度99.2％。其他实验条件和结果如下表所示：其中，①表示乙酸酐与对氨基苯甲醚的质量比值；②表示乙酰化反应温度；③表示乙酰化反应时间；④表示收率； ⑤表示产品hplc纯度。编号①②③④⑤11.140℃30分钟85％90％21.190℃5分钟88％70％31.150℃20分钟93.7％98.5％41.160℃15分钟98.5％98％实施例222-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入110克乙酸酐，升温到30℃，控制温度在30℃-40℃条件下，分批加入100克对氨基苯甲醚。加毕保温40分钟，hplc中控对氨基苯甲醚21.1％；升温至60℃，保温15分钟，hplc中控对氨基苯甲醚0.2％；再控制20℃以下加入300克质量分数为98％硫酸水溶液，搅拌至对乙酰氨基苯甲醚全部溶解，降温至-5℃，缓慢滴加78.7克65％硝酸水溶液。滴加完毕-5℃-0℃保温3小时。反应液倒入400克搅拌的冰水中，析出大量黄色固体。抽滤水洗烘干得2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚150.2克，收率88.5％，hplc纯度95.5％。实施例232-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入110克乙酸酐，升温到50℃，控制温度在50-70℃条件下，分批加入100克对氨基苯甲醚。加毕保温10-20分钟，hplc中控至对氨基苯甲醚小于0.1％即为反应终点。再控制20℃以下加入200克质量分数为98％的硫酸水溶液，搅拌至对乙酰氨基苯甲醚全部溶解，降温至-5℃，缓慢滴加78.7克65％硝酸水溶液。滴加完毕-5℃-0℃保温3小时。反应液倒入400克搅拌的冰水中，析出大量黄色固体。抽滤水洗烘干得2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚108.2克，收率84.9％。hplc纯度98.5％。实施例242-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入110克乙酸酐，升温到50℃，控制温度在50-70℃条件下，分批加入100克对氨基苯甲醚。加毕保温10-20分钟，hplc中控 至对氨基苯甲醚小于0.1％即为反应终点。再控制20℃以下加入450克质量分数为98％的硫酸水溶液，搅拌至对乙酰氨基苯甲醚全部溶解，降温至-5℃，缓慢滴加78.7克65％硝酸水溶液。滴加完毕-5℃-0℃保温3小时。反应液倒入400克搅拌的冰水中，析出大量黄色固体。抽滤水洗烘干得2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚160.1克，收率93.7％，hplc纯度98.7％。实施例252-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入110克乙酸酐，升温到50℃，控制温度在50-70℃条件下，分批加入100克对氨基苯甲醚。加毕保温10-20分钟，hplc中控至对氨基苯甲醚小于0.1％即为反应终点。再控制20℃以下加入450克质量分数为98％的硫酸水溶液，搅拌至对乙酰氨基苯甲醚全部溶解，降温至-5℃，缓慢滴加74.0克65％硝酸水溶液。滴加完毕-5℃-0℃保温3小时，hplc乙酰氨基苯甲醚含量6.4％，补加4.7克65％硝酸继续反应2小时，hplc显示原料含量0.3％，反应液倒入400克搅拌的冰水中，析出大量黄色固体。抽滤水洗烘干得2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚160.0克，收率93.6％，hplc纯度98.9％。实施例262-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入110克乙酸酐，升温到50℃，控制温度在50-70℃条件下，分批加入100克对氨基苯甲醚。加毕保温10-20分钟，hplc中控至对氨基苯甲醚小于0.1％即为反应终点。再控制20℃以下加入450克质量分数为98％的硫酸水溶液，搅拌至对乙酰氨基苯甲醚全部溶解，降温至-5℃，缓慢滴加82.0克65％硝酸水溶液。滴加完毕-5℃-0℃保温3小时。反应液倒入400克搅拌的冰水中，析出大量黄色固体。抽滤水洗，甲醇重结晶烘干得2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚136.6克，收率80.1％，hplc纯度95.7％。实施例272-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚的制备1000ml干燥瓶中加入134克4-乙酰氨基苯甲醚，控制20℃以下加入550克质量分数为98％的硫酸水溶液，搅拌至对乙酰氨基苯甲醚全部溶解，降温至-5℃，缓慢滴加82.5克65％硝酸水溶液。滴加完毕-5℃-0℃保温3小时。 反应液倒入400克搅拌的冰水中，析出大量黄色固体。抽滤水洗，甲醇重结晶烘干得2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚130克，收率76.22％，hplc纯度95％。其他实验条件和结果如下表所示：其中，①表示浓硫酸与对乙酰氨基苯甲醚的质量比值；②表示硝酸水溶液与对乙酰氨基苯甲醚的质量比值；③表示滴加硝酸水溶液时反应体系的温度；④表示硝化反应温度；⑤表示硝化反应时间；⑥表示收率；⑦表示产品hplc纯度。实施例282-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备1000ml干燥瓶中加入100克2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，400克甲醇，6克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30℃-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。加入抗氧化剂焦亚硫酸钠0.2克，氮气压滤母液脱溶(回收甲醇350克)得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺80.5克，收率94.1％，hplc纯度为98.9％。其他实验条件和结果如下表所示：其中，①表示催化剂与2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚的质量比值；②表示氢气压力；③表示不同溶剂与2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚的质量比值；④表示还原反应温度；⑤表示还原反应时间；⑥表示收率；⑦表示产品hplc纯度。编号①②④⑤⑥⑦10.01(10％的pd/c)0.01mpa15℃780％88％20.06(10％的pd/c)1.0mpa30℃1094.4％98％30.06(10％的pd/c)0.06mpa35℃794％98.2％40.06(10％的pd/c)0.3mpa40℃794％98.8％50.03(10％的pd/c)0.2mpa30℃594.4％98.5％60.06(2％的pd/c)1.0mpa80℃393.8％97.8％70.02(30％的pd/c)0.05mpa15℃1094％98％实施例292-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备1000ml干燥瓶中加入100克2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，400克乙醇，6克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。加入抗氧化剂焦亚硫酸钠0.2克，氮气压滤母液脱溶得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺80.3克，收率94.0％。hplc纯度98.7％。实施例302-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备1000ml干燥瓶中加入100克2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，400克甲苯，6克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。加入抗氧化剂焦亚硫酸钠0.2克，氮气压滤母液脱溶得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺80.6克，收率94.4％，hplc纯度98.9％。实施例312-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备1000ml干燥瓶中加入100克2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，400克乙酸乙酯，6克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。加入抗氧化剂焦亚硫酸钠0.2克，氮气压滤母液脱溶得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺80.1克，收率94.6％。产品纯度98.4％。实施例322-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备500ml干燥瓶中加入50克2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，200克回收甲醇(实施例11中回收得到)，3.0克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。加入抗氧化剂焦亚硫酸钠0.1克，氮气压滤母液脱溶得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺40.1克，收率94.7％。产品纯度98.6％。实施例332-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备1000ml干燥瓶中加入100克2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，400克乙醇，3克20％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。加入抗氧化剂焦亚硫酸钠0.2克，氮气压滤母液脱溶得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺80.64克，收率94.4％。hplc纯度98.5％。实施例342-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺的制备1000ml干燥瓶中加入100克2-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，400克乙醇，4克10％钯碳，氮气置换3次，通入氢气，氢气压力0.05-0.2mpa，反应自动放热，控制温度30-40℃。加氢时间3-4小时。hplc中控至对硝基苯甲醚小于0.1％为反应终点。加入抗氧化剂焦亚硫酸钠0.2克，氮气压滤母液脱溶得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯胺80.4克，收率94.12％。hplc纯度98.6％。对比实施例1在150ml的高压釜内依次加入2,6-二甲氧基硝基苯(10g，55mmol)，30ml无水乙醇，0.2g10％pd/c催化剂，冲入高纯氢至1.0mpa后，室温下反应。当氢气压力表不在下降视为反应结束。过滤，滤液旋干，得白色固体6.7g，收率80％。当前第1页12