本发明涉及一类用作抗癫痫药的苯并二氧杂环衍生物。
背景技术：
：癫痫是一组以大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突发性、反复发作的特点。临床应用中已有多种抗癫痫药可使用，如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸。尽管这些药物都能够在不同程度上保护患者不发生各种癫痫性惊厥，但其存在副作用和耐受性，从而阻止了在长期治疗中应用它们。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。技术实现要素：为解决如上问题的不足，本发明提供一种具有毒性小，并显示出价值的作为抗癫痫药的苯并二氧杂环衍生物在制备抗癫痫药的用途。本发明是以如下方式实现的。本发明提供由通式I表示的化合物：（I）其中R选自：噻唑烷二酮基；2-硫代-4-噻唑烷酮基；2,4,6-嘧啶三酮基；2-硫代巴比妥酸基；2,4-咪唑烷二酮基；2,4-哌啶二酮基；2-吡咯烷酮基；2,5-吡咯烷二酮基；1-氮杂环辛-2-酮基；4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-酮；高哌嗪-5-酮基；1,4-苯并噁嗪酮；4,4-五亚甲基-2-吡咯烷；1,3-二氢-吲哚-2-酮及1,3-二氢-取代吲哚-2-酮衍生物。本发明还提供一种以上述发明化合物为活性成分，同时含有一种或几种药学上可以接受的载体或辅剂的药物组合物。本发明所指药学上可以接受的载体或辅剂，可选自药物制剂中常用的赋形剂、辅料或溶剂。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、单硬脂脂酸甘油酯、二硬脂脂酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸胺、着色剂、防腐剂、矫味剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液等。制备本发明中由通式I所示物的方法，该方法是以通式II为起始物质：(Ⅱ)化合物(Ⅱ)与一系列环内酰胺进行缩合反应，得到通式I所示的化合物。该类化合物合成方法简单，合理，生产成本低。由通式I表示的化合物以及其药物组合物可以用于抗癫痫药物的制备。本发明化合物具有抗惊厥活性，从而使得它们可用作抗癫痫药物。本发明中的优选化合物5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(化合物Ib)的药理实验结果见表1。腹腔注射给药时化合物Ib的半数有效量为9.8mg/kg，半数中毒剂量为229.4mg/kg，保护指数PI即神经毒性与有效剂量的比值高达23.4。而对照药卡马西平在腹腔注射给药时的半数有效量为11.7mg/kg，半数中毒剂量为71.6mg/kg，保护指数为6.1。化合物Ib抗惊厥活性强于卡马西平，较卡马西平神经毒性低3.2倍(229.4/71.6)，保护指数是卡马西平的3.8倍多。现临床应用的抗癫痫药的最大不良反应就是对神经系统的毒性反应。所以现开发新的抗癫痫药时，神经毒性已经是极其重要的评价指标。本发明的化合物最大优点是抗惊厥活性强、神经毒性低，保护指数明显高于临床药物卡马西平。具体实施方式以下通过优选化合物Ib合成实例和药理实验实例的实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。制备例1：以5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(化合物Ib)为例介绍化合物I的合成通法在圆底烧瓶中，加入醋酸钠(2.7mmol)、醋酸(25mL)和化合物Ⅱ(1.7mmol)，加热搅拌至溶解，然后加入2-硫代-4-噻唑烷酮(1.77mmol)搅拌回流，TLC跟踪反应，反应完全后将反应物倒入100mL冷水中搅拌0.5小时抽滤得到粗产物，水洗、正己烷洗以及乙醇重结晶得浅黄色固体化合物Ib纯品。熔点301.1-302.1℃，收率87%。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ6.15(s,2H,CH2),7.10-7.19(m,3H),7.59(s,1H),13.78(br,1H).13C-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ102.63,109.79,109.99,123.38,127.19,127.65,132.41,148.80,150.16,169.88,195.88.实施例A：抗惊厥药理实验和神经毒性实验以5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(化合物Ib)为例，药理实验方法采用最大电休克实验(MES)评价化合物的抗惊厥活性。取9只昆明小鼠(雌雄不分)分成3组，每组3只，分别腹腔注射给药30mg/kg，100mg/kg，300mg/kg剂量的化合物Ib，0.5小时后对受试小鼠进行电刺激，观察化合物对电刺激诱导惊厥的保护情况。以后肢不强直定为有效。对于100mg/kg剂量下百分之百有效的化合物，按Bliss法进一步评价其半数有效量。测得化合物Ib的半数有效量为9.8mg/kg。小鼠旋转棒运动失调试验用以评价化合物的神经毒性，将腹腔注射给药0.5小时后的小鼠放置在疲劳转棒仪上，以每分钟6转的速度进行旋转，小鼠能够维持平衡1分钟而不掉落下来认为没有神经毒性，反之则有神经毒性。同样按Bliss法进一步评价其半数神经毒性，进而计算出保护指数PI值(见表1)。表1：化合物Ib抗惊厥药理实验和神经毒性实验结果(mg/kg，腹腔注射)药品ED50(MES)TD50PIIb9.8229.423.4卡马西平11.771.66.3以上所述的仅是本发明的几种实施方式，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出，对于本领域的普通技术员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出其它若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。当前第1页1 2 3