本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种厄贝沙坦中间体的制备方法，更具体地说涉及一种俗称厄贝沙坦缩合物改进的制备方法。
技术背景
厄贝沙坦是由法国Sanofi公司开发的一种血管紧张素II(AT1)受体竞争性拮抗剂，依靠阻滞Ⅰ型血管紧张素II(AT-II)受体而降血压。厄贝沙坦于1997年首次在英国上市，临床用于高血压疾病的治疗。
厄贝沙坦缩合物是制备厄贝沙坦的关键中间体，其化学名为2-氰基-4'-((2-丁基-4-酮-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,1'-联苯。厄贝沙坦缩合物的制备方法主要有以下两种：
专利US 6162922和CN 102898420报道了以二氯甲烷为反应溶剂、氢氧化钠为碱，厄贝沙坦环合物盐酸盐与联苯溴化物在相转移催化剂作用下反应生成厄贝沙坦缩合物。该制备方法存在收率较低、结晶所需的温度较低、能耗较高，且需使用混合溶剂等缺点，不利于厄贝沙坦的工业化生产。
专利CN 1415614和CN 102491970报道了以厄贝沙坦环合物与联苯溴化物为原料生成厄贝沙坦缩合物。该缩合物制备方法需使用过渡金属催化剂铜盐或使用较苛刻的无水反应体系(NaH/DMF)，不利于工业大规模生产。
本发明提供了一种制备厄贝沙坦缩合物的方法，该方法克服了现有技术中反应条件苛刻、收率较低、结晶所需温度较低、能耗较高的缺陷，具有反应条件温和、结晶能耗较低、产物收率较高的优势，利于工业化大规模生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种制备厄贝沙坦缩合物的方法，该方法包括以下步骤：
1)在厄贝沙坦环合物盐酸盐与联苯溴化物中加入相转移催化剂、有机溶剂A或有机溶剂A与水的混合溶剂，于-5～15℃加入氢氧化钠溶液；料液升温至20～50℃搅拌反应2～10小时。原料反应完全，分除水层，得厄贝沙坦缩合物溶液；
2)上述制得的厄贝沙坦缩合物溶液于25～80℃减压蒸除溶剂A或减压蒸除部分溶剂A，往剩余物中加入有机溶剂B，于0～40℃搅拌析晶1～12小时，过滤、烘干得厄贝沙坦缩合物。
上述制备方法涉及的反应式如下：
其中步骤1)所用的溶剂A选自C2～C6的乙酸酯、C1～C3的卤代烷、C7～C10的芳香族化合物或其任意之一与水混合溶剂。溶剂A优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或其任意之一与水的混合溶剂；所用有机溶剂A的体积与投入环合物盐酸盐质量的比为2.0～20.0：1.0(v/w)，优选为4.0～10.0：1.0(v/w)。
所述步骤1)中厄贝沙坦环合物盐酸盐：联苯溴化物投料量的摩尔比为1.0：0.85～1.20，优选为1.0：0.95～1.05。
所述步骤1)中所用的相转移催化剂为季铵盐，优选为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；所用相转移催化剂量为环合物盐酸盐质量的0.3％～10.0％，优选为0.5％～3.0％。
所述步骤1)中氢氧化钠加入的温度范围优选为0～15℃、更优选为0-10℃；料液反应的温度范围优选为20～40℃，更优选为25～35℃；
所述步骤1)中加入的氢氧化钠溶液的质量分数为10％～45％，优选为25％～35％；氢氧化钠加入的量与环合物盐酸盐的摩尔比为2.0～10.0：1.0，优选为3.0～6.0：1.0。
所述步骤2)中所用的有机溶剂B选自石油醚、C5～C10的链状烷烃或C5～C10的环状烷烃，优选为沸程为60-90℃的石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷；有机溶剂B的体积与投入环合物盐酸盐质量的比为2.0～20.0：1.0(v/w)、优选为3.0～15.0：1.0(v/w)。
所述步骤2)中溶剂A蒸出部分的体积为：蒸至剩余溶剂的体积与投入环合物盐酸盐质量的比例为0～12.0：1.0(v/w)，优选为0～6.0：1.0(v/w)。
所述步骤2)中溶剂A减压蒸馏的温度范围优选为50～80℃；缩合物析晶温度范围优选为20-35℃。
本发明提供制备厄贝沙坦缩合物的方法，成本较低，收率高达96％，同时本发明的制备方法操作简单、环境友好，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
250ml三口瓶中加入35.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、41.0g联苯溴化物、1.0g四丁基溴化铵和210mL二氯甲烷，于5℃加入75g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应6小时；原料反应完全，分除水层。有机层料液于50～60℃减压蒸除溶剂，剩余物加入200mL正己烷，于25℃搅拌析晶5小时；料液过滤，滤饼真空干燥得54.2g厄贝沙坦缩合物，收率92.6％，HPLC纯度98.8％。
实施例2：
250ml三口瓶中加入35.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、41.0g联苯溴化物、1.0g四丁基溴化铵和120mL乙酸异丙酯，于5℃加入120g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应6小时；原料反应完全，分除水层。有机层料液于50～60℃减压蒸除溶剂，剩余物加入150mL正庚烷，于25℃搅拌析晶6小时；料液过滤，滤饼真空干燥得56.1g厄贝沙坦缩合物，收率96.0％，HPLC纯度98.5％。
实施例3：
250ml三口瓶中加入35.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、41.0g联苯溴化物、1.0g四丁基溴化铵和340mL乙酸异丙酯，于5℃加入75g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应6小时；原料反应完全，分除水层。有机层料液于50～60℃减压蒸至乙酸异丙酯剩余50mL，剩余物加入200mL正庚烷，于25～30℃搅拌析晶5小时；料液过滤，滤饼真空干燥得52.9g厄贝沙坦缩合物，收率90.5％，HPLC纯度99.4％。
实施例4：
250ml三口瓶中加入35.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、39.2g联苯溴化物、1.0g四丁基溴化铵和120mL乙酸异丙酯，于5℃加入75g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应6小时；原料反应完全，分除水层。有机层料液于50～60℃减压蒸除溶剂，剩余物加入350mL正庚烷，于25℃搅拌析晶5小时；料液过滤，滤饼真空干燥得52.0g厄贝沙坦缩合物，收率89.2％，HPLC纯度98.9％。
实施例5：
250ml三口瓶中加入35.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、41.0g联苯溴化物、1.0g四丁基溴化铵和150mL乙酸异丙酯，于5℃加入120g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应6小时；原料反应完全，分除水层。有机层料液于50～60℃减压蒸除溶剂，剩余物加入525mL环己烷，于25℃搅拌析晶5小时；料液过滤，滤饼真空干燥得51.1g厄贝沙坦缩合物，收率87.6％，HPLC纯度99.1％。
实施例6：
250ml三口瓶中加入35.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、41.0g联苯溴化物、1.0g四丁基溴化铵和150mL甲苯，于10℃加入100g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应6小时；原料反应完全，分除水层。有机层料液于60～70℃减压蒸除溶剂，剩余物加入150mL正庚烷，于25℃搅拌析晶6小时；料液过滤，滤饼真空干燥得54.5g厄贝沙坦缩合物，收率93.2％，HPLC纯度98.7％。
实施例7：
250ml三口瓶中加入35.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、41.0g联苯溴化物、1.0g四丁基溴化铵和120mL乙酸异丙酯，于10℃加入75g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至35℃搅拌反应4小时；原料反应完全，分除水层。有机层料液于50～60℃减压蒸除溶剂，剩余物加入250mL沸程为60～90℃石油醚，于25℃搅拌析晶6小时；料液过滤，滤饼真空干燥得52.9g厄贝沙坦缩合物，收率90.7％，HPLC纯度98.6％。
实施例8：
250ml三口瓶中加入35.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、41.0g联苯溴化物、1.0g四丁基溴化铵和120mL乙酸乙酯，于5℃加入75g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应5小时至原料反应完全，分除水层。有机层料液于50～60℃减压蒸除溶剂，剩余物加入150mL正庚烷，于25℃搅拌析晶6小时；料液过滤，滤饼真空干燥得53.3g厄贝沙坦缩合物，收率91.2％，HPLC纯度98.5％。
实施例9：
250ml三口瓶中加入35.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、41.0g联苯溴化物、1.5g四丁基氯化铵和500mL乙酸异丙酯，于5℃加入75g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应6小时；原料反应完全，分除水层。有机层料液于50～60℃减压蒸至乙酸异丙酯剩余350mL，剩余物加入350mL正庚烷，于25℃搅拌析晶6小时；料液过滤，滤饼真空干燥得51.7g厄贝沙坦缩合物，收率88.6％，HPLC纯度99.3％。
实施例10：
250ml三口瓶中加入35.0g厄贝沙坦环合物盐酸盐、41.0g联苯溴化物、1.5g四丁基氯化铵和350mL乙酸叔丁酯，于5℃加入75g 30％氢氧化钠溶液。料液升温至30℃搅拌反应6小时；原料反应完全，分除水层。有机层料液于50～60℃减压蒸至乙酸叔丁酯剩余210mL，剩余物加入250mL正庚烷，于20℃搅拌析晶6小时；料液过滤，滤饼真空干燥得53.2g厄贝沙坦缩合物，收率91.0％，HPLC纯度98.8％。