本发明属于杀菌剂农药技术领域，具体涉及一种吡唑醚菌酯的制备方法。
背景技术：
吡唑醚菌酯pyraclostrobin又名唑菌胺酯，是德国巴斯夫公司于1993年发现的一种兼具吡唑结构的甲氧丙烯酸甲酯类广谱杀菌剂。它能防治由子囊纲、担子菌纲、半知菌类和卵菌纲等几乎所有类型的真菌病原体引起的植物病害，同时它又是一种激素型杀菌剂，能使作物吸收更多的氮，促进作物的生长。该品种不仅毒性低，对非靶标生物安全，而且对使用者和环境均安全友好。吡唑醚菌酯可加工成液剂、水悬剂、可湿性粉剂、粉剂、膏剂等多种剂型，亦可与多种杀菌剂复配混用起到增效和扩大杀菌谱的作用。自2002年推广上市以来，深受使用者的喜爱，销售额迅速上升，据中国农药2007年第6期报导，在全球最重要的15个杀菌剂品种中位列第三。吡唑醚菌酯的制剂分别以凯润、凯泽、百泰的商品名在中国登记并进入国内市场销售。
资料显示传统吡唑醚菌酯合成均以2-硝基甲苯为起始原料，经过加氢还原、酯化、甲基化等步骤后得到，又分为先溴化和后溴化两种工艺。目前该合成路线反应时间较长，含量收率偏低，成本较高。其主要原因是：甲基一溴化程度的控制，一溴化物的纯度及分离成为难题。
技术实现要素：
本发明针对目前吡唑醚菌酯原药制备中存在的问题，提供了一种吡唑醚菌酯的制备方法，其避开了甲基溴化的途径，使得在合成过程中提高了目标产物的生成。
本发明采用的具体技术方案为：
吡唑醚菌酯的制备方法，其包括下列步骤：
(1)叔丁基苯与甲基化试剂及溴化氢进行溴甲基化反应，得到4-叔丁基溴化苄；
(2)4-叔丁基溴化苄与硝酸进行硝化反应，得到2-硝基-4-叔丁基溴化苄；
(3)2-硝基-4-叔丁基溴化苄与1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇进行缩合反应，得到[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基-4-叔丁基苯甲基)醚；
(4)[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基-4-叔丁基苯甲基)醚与硫酸进行脱叔丁基反应，得到[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基苯甲基)醚；
(5)[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基苯甲基)醚进行加氢还原反应得到[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-羟胺基苯甲基)醚；
(6)[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-羟胺基苯甲基)醚与氯甲酸甲酯进行甲酯化反应，得到N-[2-[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧甲基]苯基]-N-羟氨基甲酸甲酯；
(7)N-[2-[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧甲基]苯基]-N-羟氨基甲酸甲酯与硫酸二甲酯进行甲基化反应，得到终产品吡唑醚菌酯。
步骤(1)溴甲基化：把原料1叔丁基苯、甲基化试剂及催化剂加入反应釜内，搅拌条件下在10℃-50℃通入溴化氢，保温4-5小时进行反应，得中间体1对叔丁基溴化苄，其反应方程式为：
优选地，原料1：甲基化试剂：溴化氢：催化剂的摩尔比为1:1:1.5:0.02-0.05，所述的甲基化试剂为甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种或多种，所述的催化剂为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、硫酸中的一种或多种。
步骤(2)硝化：向中间体1反应液中加入溶剂，在-5-30℃下滴加硝酸和乙酸酐，并自然升温保温至转化完全，加冰水洗掉过量硝酸分层，油层进行脱溶，得中间体2 2-硝基-4-叔丁基溴化苄，其反应方程式为：
优选地，中间体1：硝酸：乙酸酐的摩尔比为1:1.2-1.3:1.2-1.3，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种。
步骤(3)缩合：把溶剂、原料2 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和缚酸剂投入到步骤(2)所得的反应液中，回流反应4-8小时至反应物消失，脱溶后加水溶解，酸化，过滤烘干得中间体3[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基-4-叔丁基苯甲基)醚，其反应方程式为：
优选地，中间体2：原料2：缚酸剂的摩尔比为1:1:1.1，所述的溶剂为DMF、丙酮、THF、乙腈中的一种或多种，所述的缚酸剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的一种或多种。
步骤(4)脱叔丁基化：把溶剂和中间体3投到反应釜中，滴加催化剂，加完后回流反应1-5小时，水洗，脱溶，过滤烘干得中间体4[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基苯甲基)醚，其反应方程式为：
优选地，中间体3：催化剂的摩尔比为1:1，所述的溶剂为硝基苯，所述的催化剂为硫酸、盐酸中的一种或多种。
步骤(5)加氢还原：把中间体4和溶剂投到反应釜中，加入催化剂，控制温度为10-40℃，用氢气反复冲压力到0.18-0.25MPa，压力不下降为终点，过滤，脱溶，得中间体5：[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-羟胺基苯甲基)醚，其反应方程式为：
优选地，中间体4：催化剂的摩尔比为1:0.03-0.05，所述的溶剂为甲醇、乙醇中的一种或多种，所述的催化剂为贵金属催化剂Pt/C、Pd/C中的一种或多种。
步骤(6)甲酯化：向步骤(5)得到的反应液中加入溶剂和缚酸剂，保持-10-10℃，滴加氯甲酸甲酯，加完后保温反应2-3小时，水洗，分层，得中间体6N-[2-[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧甲基]苯基]-N-羟氨基甲酸甲酯，其反应方程式为：
优选地，中间体5：氯甲酸甲酯：缚酸剂的摩尔比为1:1.1:1.1，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种，所述的缚酸剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的一种或多种。
步骤(7)甲基化：向步骤(6)所得滤饼中加入溶剂和缚酸剂，搅拌下滴加硫酸二甲酯，保持反应温度30-50℃，反应5-8小时至反应物转化完全，水洗，脱溶，过滤烘干即得终产品吡唑醚菌酯，其反应方程式为：
优选地，中间体6：硫酸二甲酯：缚酸剂的摩尔比为1:1.1:1.1，所述的溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种，所述的缚酸剂为碳酸钾、三乙胺中的一种或多种。
本发明采用的所有的原料都是市售的工业产品。
本发明吡唑醚菌酯制备采用叔丁基苯为原料，先与多聚甲醛及溴化氢溴甲基化，再进行硝化、缩合、脱叔丁基、加氢还原、甲酯化、甲基化反应，由于叔丁基定位效应及传统一溴甲基化反应方式，避免了邻硝基甲苯进行一溴化时多溴代产物的生成，大大提高了甲基一溴化程度，从而提高了邻硝基苄基溴的含量，继而提高了终产品吡唑醚菌酯的含量及收率。
本发明的关键点在于利用溴甲基化反应成功避开传统工艺中甲基溴化过程中的多溴化问题，使目标产物含量收率得以提高，使用带有保护基的原料使得溴甲基化对位选择性达到98％以上，硝化时目标产物大于95％，保护基可以很方便的去除。
本发明的优点在于：
(1)本发明制备的吡唑醚菌酯含量(≥96％)；收率高，总收率≥50％(以叔丁基苯计)。
(2)利用溴甲基化反应避开传统工艺中的多溴化的问题，利用叔丁基的定位效应，提高了溴甲基化和硝化的选择性。
具体实施方式
实施例1：
吡唑醚菌酯的制备方法，其包括下列步骤：
(1)溴甲基化：在100L的反应釜中，将67.8kg叔丁基苯(≥99％，500mol)、15.2kg甲醛(≥99％，500mol)、1.38kg无水氯化锌(≥99％，10mol)投入反应釜内，搅拌下升温至25-30℃，保温0.5小时，使之溶解，保持温度25-30℃，通入干燥的溴化氢60kg，保温4-5小时进行反应。反应完成减压40℃以下脱出多余的溴化氢。得4-叔丁基溴化苄。
(2)硝化：溴甲基化反应完成后，将物料转移到500L反应釜中，向反应釜中加入100L二氯乙烷，降温到0℃，保持温度0-10℃以下同时滴加38.6kg浓硝酸(≥98％，600mol)和61.9kg乙酸酐(≥99％，600mol)，滴加完毕搅拌1小时后，慢慢滴加150kg冰水，分层，下层油相转回釜内，水相用50L二氯乙烷萃取两次，油相合并转回釜内。减压脱溶得2-硝基-4-叔丁基溴化苄。
(3)缩合：向(2)所得反应液中加入260L THF，99.3kg 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇(≥98％，500mol)，搅拌下分批加入56kg三乙胺(≥99％，550mol)，加完后升温到回流反应4-6小时，减压脱溶，脱完后加入冰水100kg，用盐酸酸化，过滤烘干。得[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基-4-叔丁基苯甲基)醚160kg，含量95.1％，收率78.9％(以叔丁基苯计)。
(4)脱叔丁基：向500L的反应釜中投入200L硝基苯，80kg[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基-4-叔丁基苯甲基)醚(≥95％，197mol)，滴加29.7kg硫酸(≥65％，197mol)，加完回流反应2小时，加100kg水水洗，分层，水层用50L氯苯萃取，油层用100kg水再洗一次，合并油层，减压脱溶到一定程度加水恒沸脱溶，过滤烘干得[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基苯甲基)醚60kg，含量97％，收率90％。(以[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基-4-叔丁基苯甲基)醚计)。
(5)加氢还原：向200L反应釜中投入100L乙醇，60kg[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基苯甲基)醚(≥97％，176mol)，100g 5％Pt/C，氮气置换3次，通入干燥的氢气到0.2MPa，压力下降到0.15MPa时补加氢气，温度控制在10-20℃。如此反复，直到压力不再下降，氮气置换3次，过滤，脱溶再过滤、烘干得[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-羟胺苯甲基)醚54.5kg，含量92％，收率90％(以([1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-硝基苯甲基)醚计)。
(6)甲酯化：向200L反应釜中投入100L二氯乙烷，投入54.5kg[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-羟胺苯甲基)醚(≥92％，159mol)，24.2kg碳酸钾(≥98％，172mol)，控制温度0℃滴加16.7kg氯甲酸甲酯，滴加完成保温反应3小时，加入50L冰水水洗分层后脱溶、过滤，滤饼用石油醚重结晶，得N-[2-[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧甲基]苯基]-N-羟氨基甲酸甲酯54.5kg，含量98％，收率90％(以[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基](2-羟胺苯甲基)醚计)。
(7)甲基化：向500L反应釜中投入200L二氯乙烷，投入54.5kg的N-[2-[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧甲基]苯基]-N-羟氨基甲酸甲酯(≥98％，143mol)和22.1kg无水碳酸钾(≥98％，157mol)，30-50℃搅拌下滴加20.0kg硫酸二甲酯(≥99％，157mol)，加完保温6小时，加入100kg水水洗，分层，脱溶，过滤烘干得产品吡唑醚菌酯51.6kg，含量96.3％，收率89.6％(以N-[2-[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧甲基]苯基]-N-羟氨基甲酸甲酯计)，总收率51.5％(以叔丁基苯计)。
制备中采用的原料均为市售产品。
实施例2：
与实施例1不同的是，步骤(1)溴甲基化反应中，采用三聚甲醛为甲基化试剂，重量为45.5kg(≥99％，500mol)，采用无水三氯化铝为催化剂，重量为1.35kg(≥99％，10mol)，反应温度为20-25℃；步骤(2)硝化反应中，采用二氯甲烷为溶剂，体积为100L，反应温度为10-15℃；步骤(3)缩合反应中，采用无水碳酸钾为缚酸剂，重量为77kg(≥99％，550mol)，溶剂为丙酮；步骤(4)脱叔丁基反应中，采用盐酸为催化剂，重量为24kg(≥30％，197mol)；步骤(5)加氢还原反应中，采用Pd/C为催化剂，重量为100g，甲醇做溶剂，反应温度为20-25℃；步骤(6)甲酯化反应中，采用三乙胺为缚酸剂，重量为17.5kg(≥99％，172mol)，二氯甲烷做溶剂，反应温度为10℃；其他步骤与实施例1相同，最终得到产品吡唑醚菌酯51.6kg，含量96％，总收率51.4％(以叔丁基苯计)。
实施例3：
与实施例1不同的是，步骤(1)溴甲基化反应中，采用硫酸为催化剂，重量为1kg(≥98％，10mol)，反应温度为30-35℃；步骤(2)硝化反应中，反应温度为15-20℃；步骤(3)缩合反应中，采用碳酸氢钠为缚酸剂，重量为46.7kg(≥99％，550mol)；步骤(5)加氢还原反应中，反应温度为5-10℃；步骤(6)甲酯化反应中，采用碳酸氢钠为缚酸剂，重量为14.6kg(≥99％，172mol)，反应温度为5℃；其他步骤与实施例1相同，最终得到产品吡唑醚菌酯51.3kg，含量95.8％，总收率51.0％(以叔丁基苯计)。
实施例4：
与实施例1不同的是，步骤(1)溴甲基化反应中，采用无水三氯化铁为催化剂，重量为1.64kg(≥99％，10mol)；步骤(2)硝化反应中，反应温度为-5-0℃；步骤(3)缩合反应中，溶剂为DMF；步骤(5)加氢还原反应中，反应温度为0-5℃；步骤(6)甲酯化反应中，反应温度为-5℃；其他步骤与实施例1相同，最终得到产品吡唑醚菌酯51.1kg，含量95.7％，总收率50.7％(以叔丁基苯计)。
实施例5：对比例
按所述的相同步骤重复进行实施例1，但在步骤(1)溴化反应中将原料叔丁基苯用同摩尔量的邻硝基甲苯替代，溴素作为溴化剂、AIBN作为引发剂、NBS作为催化剂；取消步骤(2)硝化反应，取消步骤(4)脱叔丁基反应，得产品吡唑醚菌酯45.7g，含量95％，总收率45％(以邻硝基甲苯计)。
制备中采用的原料均为市售产品，其余同实施例1。