本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种手性硫(硒)代膦酸酯的绿色制备方法。
背景技术：
含有磷、硫元素的硫代磷酸酯是一类非常有用的有机物，由于其特殊的生物活性和理化性质被广泛应用于医药、农药以及有机合成等领域。由于硒是人体内的必需微量元素，因此有机硒化学近年来也得到了蓬勃发展，目前有机硒化合物已广泛应用于生物学、有机光导材料、感光材料以及有机合成等领域。对于含有磷手性的硫代磷酸酯或硒代磷酸酯，由于其具有特殊的生物活性在医药等领域有着巨大的潜在应用价值。
2016年，韩立彪等[1]报道了钯催化硫醇与薄荷基苯基氢亚膦酸酯脱氢合成含磷手性的硫代磷酸酯的方法，这种合成方法需要使用过渡金属催化剂，并且在较高温度条件下方可进行。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种手性硫(硒)代膦酸酯的绿色制备方法，解决现有合成方法不能满足工业生产要求的问题。
为了实现以上目的，本发明采用如下的技术方案。
本发明提供一种手性硫(硒)代膦酸酯的绿色制备方法，具体步骤如下：
1)将碱、一级卤代烃、硫(硒)粉和Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯于水中混合，25～60℃温度下反应12～24h后，冷却至室温，得反应液；
2)将步骤1)所得反应液用有机溶剂萃取、浓缩、分离纯化，得到手性硫(硒)代膦酸酯。
本发明中，步骤1)中，碱、一级卤代烃或一级烷基对甲基苯磺酸酯类化合物、硫粉、Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯的摩尔比为(1～3)：1：(1～2：(1～2)。
本发明中，步骤1)中，碱、一级卤代烃或一级烷烃对甲基苯磺酸酯类化合物、硒粉、Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯的摩尔比为(1～3)：(1～2)：(1～2)：1。
本发明中，步骤1)中，碱为三乙胺。
本发明中，步骤1)中，一级卤代烃为一级碘代、溴代或氯代烃。
本发明中，步骤1)中，所述水的用量为：每毫摩尔一级卤代烃或一级烷烃对甲基苯磺酸酯类化合物用1～2mL水。
本发明中，步骤2)中，有机溶剂为乙酸乙酯。
本发明中，步骤2)中，分离纯化时，将反应液萃取浓缩后产生的浓缩物以乙酸乙酯/石油醚＝1/3～1/8(v/v)为展开剂，进行柱层析分离。
本发明的手性硫(硒)代膦酸酯的绿色制备方法，涉及的反应通式如下：
Z:S8或Se
其中，R为一级烷基；X为Cl、Br、I或TsO。
本发明公开了一种手性硫(硒)代膦酸酯的绿色制备方法，以适量水为反应介质，以一级卤代烃或一级烷基对甲基苯磺酸酯类化合物、硫(或硒)粉和Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯为原料，碱性条件下直接反应生成相应的手性硫(硒)代膦酸酯；本发明的制备方法绿色环保，工艺简单，操作方便，反应条件温和，底物范围广，具有较高的产率，适合推广应用。
所得目标产物手性硫(硒)代膦酸酯可应用于医学领域。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-(4-(邻苯二甲酰亚氨基)-丁基)-(R)-苯基硫代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.75mmol的硫粉、0.75mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.5mmol N-(4-溴丁基)酞酰亚胺、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；
2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得254mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为99％。
对目标产品进行核磁表征，如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.86-7.82(m,4H),7.72-7.70(m,2H),7.47-7.43(m,3H),4.47-4.40(m,1H),3.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.82-2.77(m,2H),2.30(d,J＝12.1Hz,1H),2.17-2.14(m,1H),1.68-1.64(m,4H),1.61-1.57(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.22-1.15(m,1H),1.08-1.01(m,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.87(t,J＝6.3Hz,6H),0.83-0.81(m,1H).
实施例2
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-苄基-(R)-苯基硫代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.75mmol的硫粉、0.75mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.5mmol溴苄、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝6/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得151mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为75％。
对目标产品进行核磁表征，如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.82-7.78(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.43-7.40(m,2H),7.20-7.17(m,5H),4.44-4.37(m,1H),4.07-3.93(m,2H),2.34(d,J＝12.1Hz,1H),2.16-2.13(m,1H),1.65(d,J＝12.7Hz,1H),1.42-1.38(m,2H),1.24-1.17(m,1H),1.05-0.97(m,1H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.89-0.85(m,6H),0.83-0.80(m,1H).
实施例3
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-(3-(邻苯二甲酰亚氨基)-丙基)-(R)-苯基硫代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.75mmol的硫粉、0.75mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.5mmol N-(3-氯丙基)酞酰亚胺、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；
2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝3/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得197mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为82％。
对目标产品进行核磁表征，如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.86-7.82(m,4H),7.72-7.70(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.47-7.43(m,2H),4.48-4.42(m,1H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.83-2.74(m,2H),2.31(d,J＝12.2Hz,1H),2.17-2.14(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.67(t,J＝13.4Hz,2H),1.47-1.38(m,2H),1.23-1.16(m,1H),1.09-1.01(m,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.88-0.86(m,6H),0.83-0.81(m,1H).
实施例4
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-(2-(对甲苯磺酰胺基)-乙基)-(R)-苯基硫代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.75mmol的硫粉、0.75mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.5mmol N-((2-对甲苯磺酰氧基)乙基)对甲苯磺酰胺、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；
2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得234mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为91％。
对目标产品进行核磁表征，如下:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83-7.78(m,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.57-7.54(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.27-7.26(m,2H),5.97(s,1H),4.47-4.40(m,1H),3.26-3.13(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.41(s,3H),2.25(d,J＝12.3Hz,1H),2.13-2.09(m,1H),1.67(t,J＝13.1Hz,2H),1.47-1.38(m,2H),1.20-1.13(m,1H),1.09-1.00(m,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.88-0.85(m,6H),0.83-0.80(m,1H).
实施例5
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-(3-(邻苯二甲酰亚氨基)-丙基)-(R)-苯基硫代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.75mmol的硫粉、0.75mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.5mmol 3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙基对甲苯磺酸酯、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；
2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝3/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得213mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为87％。
对目标产品进行核磁表征，如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.86-7.79(m,4H),7.72-7.70(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.46-7.42(m,2H),4.48-4.41(m,1H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.81-2.74(m,2H),2.30(d,J＝12.2Hz,1H),2.16-2.14(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.67(t,J＝13.4Hz,2H),1.46-1.38(m,2H),1.22-1.15(m,1H),1.09-1.01(m,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.88-0.86(m,6H),0.83-0.81(m,1H).
实施例6
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-(4-(邻苯二甲酰亚氨基)-丁基)-(R)-苯基硒代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.6mmol的硒粉、0.5mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.75mmol N-(4-溴丁基)酞酰亚胺、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；
2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得177mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为59％。
对目标产品进行核磁表征，如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.84-7.80(m,4H),7.73-7.71(m,2H),7.47-7.41(m,3H),4.46-4.40(m,1H),3.60(s,2H),2.88-2.78(m,2H),2.34(d,J＝12.3Hz,1H),2.18-2.13(m,1H),1.70-1.65(m,6H),1.47-1.40(m,2H),1.25-1.18(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H),0.84-0.81(m,1H).
实施例7
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-(4-(邻苯二甲酰亚氨基)-丁基)-(R)-苯基硒代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.6mmol的硒粉、0.5mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.75mmol N-(4-碘丁基)酞酰亚胺、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；
2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得185mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为66％。
对目标产品进行核磁表征，如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.84-7.80(m,4H),7.73-7.71(m,2H),7.47-7.42(m,3H),4.47-4.40(m,1H),3.59(s,2H),2.88-2.78(m,2H),2.34(d,J＝12.2Hz,1H),2.18-2.12(m,1H),1.70-1.65(m,6H),1.47-1.40(m,2H),1.27-1.18(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(t,J＝6.6Hz,6H),0.84-0.81(m,1H).
实施例8
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-苄基-(R)-苯基硒代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.6mmol的硒粉、0.5mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.75mmol溴苄、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝6/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得89mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为41％。
对目标产品进行核磁表征，如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.81-7.77(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.21-7.16(m,5H),4.41-4.34(m,1H),4.10-3.99(m,2H),2.37(d,J＝12.2Hz,1H),2.14-2.12(m,1H),1.66(d,J＝11.9Hz,1H),1.44-1.40(m,2H),1.27-1.20(m,1H),1.05-0.98(m,1H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.94-0.84(m,10H).
实施例9
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-(3-(邻苯二甲酰亚氨基)-丙基)-(R)-苯基硒代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.6mmol的硒粉、0.5mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.75mmol N-(3-氯丙基)酞酰亚胺、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；
2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得178mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为64％。
对目标产品进行核磁表征，如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.84-7.80(m,4H),7.72-7.71(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.46-7.44(m,2H),4.48-4.41(m,1H),3.68(t,J＝6.86Hz,2H),2.86-2.71(m,2H),2.34(d,J＝12.0Hz,1H),2.16-2.13(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.68(t,J＝13.6Hz,2H),1.47-1.41(m,2H),1.25-1.21(m,1H),1.10-1.03(m,1H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),0.89-0.87(m,6H),0.85-0.82(m,1H).
实施例10
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-(3-(邻苯二甲酰亚氨基)-丙基)-(R)-苯基硒代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.6mmol的硒粉、0.5mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.75mmol 3-(邻苯二甲酰亚胺基)丙基对甲苯磺酸酯、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；
2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得149mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为55％。
对目标产品进行核磁表征，如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.84-7.80(m,4H),7.72-7.70(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.46-7.42(m,2H),4.46-4.41(m,1H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.86-2.71(m,2H),2.34(d,J＝12.0Hz,1H),2.17-2.12(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.67(t,J＝13.3Hz,2H),1.48-1.41(m,2H),1.25-1.20(m,1H),1.10-1.03(m,1H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.89-0.87(m,6H),0.84-0.82(m,1H).
实施例11
O-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-S-(2-(对甲苯磺酰胺基)-乙基)-(R)-苯基硒代膦酸酯的制备方法，包括下列步骤：
1)称取0.6mmol的硒粉、0.5mmol Rp-L-薄荷基苯基氢亚膦酸酯、0.75mmol N-((2–对甲苯磺酰氧基)乙基)对甲苯磺酰胺、0.75mmol三乙胺于试管中，以水为溶剂，在50℃条件下进行搅拌反应24h，冷却至室温，得反应液；
2)将步骤1)所得反应液用乙酸乙酯萃取三次并减压浓缩得浓缩物，将浓缩物以石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v)为展开剂，进行柱层析分离，得142mg目标产物。
本实施例的目标产品收率为57％。
对目标产品进行核磁表征，如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.81-7.76(m,2H),7.73(d,J＝7.7Hz,2H),7.55-7.53(m,1H),7.47-7.45(m,2H),7.27-7.25(m,2H),5.99(s,1H),4.45-4.43(m,1H),3.33-3.24(m,2H),2.95-2.89(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.41(s,3H),2.30(d,J＝12.1Hz,1H),2.12-2.09(m,1H),1.68(t,J＝13.6Hz,2H),1.47-1.40(m,2H),1.26-1.17(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.5Hz,6H),0.84-0.82(m,1H).
参考文献
[1]Yueyue Zhu,Tieqiao Chen,*Shan Li,Shigeru Shimada,and Li-Biao Han，J.Am.Chem.Soc.2016,138,5825-5828。