本发明涉及一种吡唑衍生物的产业化合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
取代的吡唑衍生物，尤其是含氟吡唑衍生物是很多医药或者农药的中间体。在这些含氟吡唑衍生物中，3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸是一个重要的农药中间体，在很多农药新品种中扮演了非常重要的中间体角色，比如拜耳作物科学公司推出的谷类杀菌剂联苯吡菌胺（bixafen），巴斯夫推出的新品杀菌剂氟唑菌酰胺（fluxapyroxad），先正达推出的吡唑萘菌胺（isopyrazam），氟唑环菌胺（sedaxane）等。
由于3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸是合成上述酰胺类新型杀菌剂的关键中间体，其合成工艺的研究激起了化学家们的广泛研究，现有的制备方法可以归结为以下几类：
一，克莱森缩合的方法，主要是basf和syngenta专利报道的。从二氟乙酸乙酯出发经克莱森缩合反应得到二氟乙酰乙酸乙酯，再与原甲酸三乙酯缩合得到4,4-二氟-2-(乙氧亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯，跟甲基肼关环后生成3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯（dfmmp），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸（dfpa）。此路线由于成本较高，除了已经在生产的产品线以外，新的合成方法研究一般不再采用此法。
二，二甲氨基丙烯酸乙酯法，bayer专利wo2009043444，包括了basf将二甲氨基用环己基氨基代替的类似方法wo2009133178。该类方法将二氟乙酰氟气体通入到二甲氨基丙烯酸乙酯中，得到的中间体直接跟甲基肼关环生成3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯（dfmmp），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸（dfpa）。其中二氟乙酰氟气体通过四氟乙醚的高温裂解得到。该路线设计巧妙，具有步骤短，收率高的特点，是目前成本较低的方法。缺点在于对设备的要求较高，同时，也没有解决甲基肼关环合成吡唑环的选择性问题。
三，二氟氯乙酰氯法，solvay的专利wo2012025469。该路线由solvay开发，利用二氟氯乙酰氯（cdfac）为起始原料，与乙烯酮反应后用乙醇淬灭得到二氟氯乙酰乙酸乙酯，跟克莱森缩合类似的方法得到3-（二氟氯甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯，锌粉还原或者钯碳氢化得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯（dfmmp），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸（dfpa）。该路线的缺点在于路线较长，原材料的来源问题，以及最后脱氯的问题，不但增加了成本，也增加了三废。
四，其他合成方法。1)ep2008996报道了以二氯乙酰氯、乙烯基醚类化合物、甲基肼等原料5步反应合成3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸。虽然在成本的控制上有一定优势，但反应条件比较苛刻，其中二氯乙酰氯和乙烯基醚类化合物需要在-40～-20℃的条件下反应；催化加压上羧基的反应中，反应温度150℃，过程中要不断改变釜内压强，操作不便，且异构体不易分离；2）wo2009000442报道了以二氟乙酸乙酯为原料，跟水合肼反应生成酰肼，甲基化后再跟丙炔酸乙酯关环得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯（dfmmp），该方法收率不高，且丙炔酸乙酯价格较贵，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是，提供一种适于产业化生产的吡唑衍生物的制备方法，以及该制备方法中的新型中间体化合物、该新型中间体化合物的制备方法、用途。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、式ⅳ所示的中间体化合物与式ⅴ所示的氟代乙酰卤衍生物反应生成式ⅵ所示的含氟中间体化合物，
其中，
r1为ora或nrbrc，其中，ra为c1～c8的烷基，rb为c1～c8的烷基，rc为c1～c8的烷基，
r2为ord或rd，其中，rd为c1～c8的烷基、c3～c8的环烷基、具有取代基的c3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
r6为氢原子或c1～c8的烷基，
r8为氢原子、卤素原子或c1～c8的烷基，
x为卤素原子；
步骤二、所述式ⅵ所示的含氟中间体化合物在酸作用下，水解后关吡唑环生成式ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物，
步骤三、所述式ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物在碱性条件下反应，再酸化，生成式ⅷ所示的3-氟代烷基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸，
当r2为ord时，所述步骤三中，式ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物用氢氧化钠溶液进行水解后，再酸化；
当r2为rd时，则所述步骤三中，式ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物用次氯酸钠溶液或次溴酸钠溶液进行氧化后，再酸化。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种含氟中间体化合物，具有如式ⅵ所示的结构，
其中，
r1为ora或nrbrc，其中，ra为c1～c8的烷基，rb为c1～c8的烷基，rc为c1～c8的烷基，
r2为ord或rd，其中，rd为c1～c8的烷基、c3～c8的环烷基、具有取代基的c3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
r6为氢原子或c1～c8的烷基，
r8为氢原子、卤素原子或c1～c8的烷基。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种中间体化合物，具有如式ⅳ所示的结构，
其中，
r1为ora或nrbrc，其中，ra为c1～c8的烷基，rb为c1～c8的烷基，rc为c1～c8的烷基，
r2为ord或rd，其中，rd为c1～c8的烷基、c3～c8的环烷基、具有取代基的c3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
r6为氢原子或c1～c8的烷基。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种中间体化合物的制备方法，式ⅲ所示的腙化合物与式ⅸ所示的化合物反应，生成式ⅳ所示的中间体化合物，
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种中间体化合物的制备方法，式ⅲ所示的腙化合物与式ⅹ所示的化合物反应，生成式ⅳ所示的中间体化合物，
其中，r3为c1～c8的烷基。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种中间体化合物的制备方法，式ⅲ所示的腙化合物与式ⅺ所示的化合物反应，生成式ⅳ所示的中间体化合物，
其中，r4为c1～c8的烷基，r5为c1～c8的烷基。
上述式ⅲ所示的腙化合物由式ⅰ所示的对位取代苯基衍生物与式ⅱ所示的肼类化合物反应生成，
其中，r7为c1～c8的烷基。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种上述式ⅳ所示的中间体化合物，在制备式ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物中的应用，
其中，r8为氢原子、卤素原子或c1～c8的烷基。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种式ⅲ所示的腙化合物，
其中，
r1为ora或nrbrc，其中，ra为c1～c8的烷基，rb为c1～c8的烷基，rc为c1～c8的烷基，
r6为氢原子或c1～c8的烷基，其特征在于：
在制备式ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物中的应用，
其中，r8为氢原子、卤素原子或c1～c8的烷基。
本发明具有积极的效果：本发明对吡唑衍生物的制备工艺进行了优化，提出了一条全新的合成方案。先用对位取代的苯甲醛衍生物或对位取代的苯基烷基酮衍生物与肼类化合物发生反应生成新型的腙化合物，再由腙化合物合成新型的中间体化合物，新型的中间体化合物与氟代乙酰卤衍生物反应生成含氟中间体化合物，含氟中间体化合物在酸作用下，腙水解后关吡唑环生成3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物，最终反应生成3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸。本发明的独到之处在于采用对位推电子基团取代的苯甲醛衍生物或对位推电子基团取代的苯基烷基酮衍生物与取烷基肼类化合物反应形成腙保护基，由其合成得到中间体化合物（iv）,中间体化合物(iv)与多卤代乙酰卤化合物缩合脱除腙保护，并不需分离，在一个反应容器中即可反应得到无异构体的关环产物。本发明的反应的路线较短，反应条件普通，只需用到40%的烷基肼类化合物水溶液，各步反应收率高，产品质量高，无异构体产生，适宜于工业化生产。
附图说明
图1是本发明中的式ⅳ所示的中间体化合物核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。例如：c1～c8的烷基是指碳链长度为1～8的烷基，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。卤素原子，如：溴原子、碘原子、氟原子和氯原子。c3～c8的环烷基是指碳链长度为3～8的环烷基，如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等。具有取代基的c3～c8的环烷基，如:2-甲基环丙基、1-甲基环戊基、4-甲基环己基等。芳基是指碳链长度为6～18的芳香族烃的一价基团，如：苯基、萘基、蒽基等。具有取代基的芳基，如：3-甲基苯基(间甲苯基)、2,4-二叔丁基苯基、4-氯苯基等。杂芳基，如：呋喃基、吡咯基、吲哚基、咔唑基、咪唑基等。具有取代基的杂芳基是指杂芳基的氢原子的1个以上被取代基取代而成的基团。
本发明中式ⅴ所示的氟代乙酰卤衍生物，
当r8为氢原子，x为氟原子时，即为二氟乙酰氟。
二氟乙酰氟气体可由四氟乙醚高温裂解而成，裂解反应温度为200℃～400℃，催化剂是三氧化铝。
一、本发明式ⅳ所示的中间体化合物的制备方法，具体步骤如下：
首先，式ⅰ所示的对位取代苯基衍生物与式ⅱ所示的肼类化合物反应生成式ⅲ所示的腙化合物，
其中，
r1为ora或nrbrc，其中，ra为c1～c8的烷基，rb为c1～c8的烷基，rc为c1～c8的烷基；r6为氢原子或c1～c8的烷基，r7为c1～c8的烷基。
r6为氢原子时，式ⅰ所示的对位取代苯基衍生物是对位取代的苯甲醛衍生物；r6为烷基时，式ⅰ所示的对位取代苯基衍生物是对位取代的苯基烷基酮衍生物。
然后通过以下三种方法之一（优选第三种方法），合成式ⅳ所示的中间体化合物。
其中，
r2为ord或rd，其中，rd为c1～c8的烷基、c3～c8的环烷基、具有取代基的c3～8的环烷基、芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基，
r3为c1～c8的烷基，r4为c1～c8的烷基，r5为c1～c8的烷基。
优选方案：r1为-n(ch3)2,r6为氢原子,r7为-ch3。肼类化合物采用浓度为40%的甲基肼水溶液，r2为-oc2h5，r3为-ch3，r4为-ch3，r5为-ch3。
通过优选方案制备得到的中间体化合物（ⅳ）采用bruker400m核磁共振波谱仪对分子结构进行验证，溶剂：dmso-d6(with0.1%tms)，核磁共振氢谱图如图1所示，证明合成方案可行，且效率很高。
二、本发明吡唑衍生物的制备方法的制备方法，具体步骤如下：
步骤一、式ⅳ所示的中间体化合物与式ⅴ所示的氟代乙酰卤衍生物反应生成式ⅵ所示的含氟中间体化合物，
其中，
r8为氢原子、卤素原子或c1～c8的烷基，
x为卤素原子。
优选方案：式ⅴ所示的氟代乙酰卤衍生物为气体，直接通入式ⅳ所示的中间体化合物的二氯甲烷溶液中；反应温度为-5℃～0℃。
步骤二、所述式ⅵ所示的含氟中间体化合物在酸作用下，水解后关吡唑环生成式ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物，
优选方案：式ⅵ所示的含氟中间体化合物在酸作用下，反应温度为-20℃～50℃，最佳反应温度为0℃～30℃；反应时间为1小时～8小时，最佳反应时间为1小时～2小时；所用的酸为盐酸或者其它无机酸。
步骤三、所述式ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物在碱性条件下反应，再酸化，生成式ⅷ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸，
优选方案：式ⅶ所示的3-氟代烷基-1-甲基吡唑衍生物在碱金属的氢氧化物水溶液中进行水解，反应温度为0℃～100℃，最佳反应温度为50℃～80℃；反应时间为1小时～5小时，最佳反应时间为2小时～3小时。再进行酸化，酸化所用的酸为盐酸，最终调节的ph值为1～2。
实施例1
合成的吡唑衍生物是3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸（dfpa）。
本实施例的3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、含氟中间体化合物（ⅵ）的合成。
在三口圆底烧瓶中加入优选方案的中间体化合物（ⅳ，r1为-n(ch3)2,r6为氢原子,r2为-oc2h5）275g,（1.0mol)和二氯甲烷1375ml,氮气保护下降温到5℃，通入二氟乙酰氟气体108g,（1.1mol)，通气过程中保持体系温度在30℃以下，同时滴加三乙胺110克1.08（mol）通完后保温搅拌2小时，得到含氟中间体化合物（ⅵ）的二氯甲烷溶液，气相纯度大于95%，按照定量收率直接用于下一步反应。
步骤二、3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯（ⅶ）的合成。
在三口圆底烧瓶中加入步骤一中得到的含氟中间体化合物（ⅵ）的二氯甲烷溶液，降温到10℃，开启搅拌，滴加浓度为10%的盐酸溶液400ml，控制体系温度10℃到30℃之间，滴完保温1小时，gc中控原料全部反应完，分去水层，浓缩干有机层，重结晶烘干得白色固体产品186g，收率91%。
步骤三、3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(dfpa)（ⅷ）的合成。
在三口圆底烧瓶中加入3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯（ⅶ）186g，(0.91mol)，900ml的乙醇，以及氢氧化钠44g,（1.1mol）溶解在900ml水中的溶液，加热到50℃～80℃，保温反应3小时，tlc检测原料反应完全，减压浓缩除去乙醇，加入100ml甲苯萃取，有机相回收甲苯，水相降温到室温，用浓度为31%的盐酸调ph值为1～2，冷却到10℃左右保温0.5小时，抽滤，烘干得到产品3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸6(dfpa)152g，收率95%。
分别采用气相色谱和液相色谱对合成得到的白色固体产物进行了纯度的双重验证后，再采用bruker400m核磁共振波谱仪对白色固体产物进行核磁共振氢谱分析，溶剂为cdcl3，核磁共振氢谱分析结果如下：
hnmr(dmdo-d6,400m):=12.78(s,1h),8.31(s,1h),7.18(t,j1=56hz,j2=52hz,1h),3.89(s,3h).
从而确定最终产物确为3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸。
实施例2
合成的吡唑衍生物是3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸（dfpa）。
本实施例的3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、含氟中间体化合物（ⅵ）的合成。
在三口圆底烧瓶中加入优选方案的中间体化合物（ⅳ，r1为-n(ch3)2,r6为氢原子,r2为-ch3）245g,（1.0mol)和二氯甲烷1375ml,氮气保护下降温到5℃，通入二氟乙酰氟气体108g,（1.1mol)，通气过程中保持体系温度在20℃以下，同时滴加三乙胺110克，通完后保温搅拌2小时，得到含氟中间体化合物（ⅵ）的二氯甲烷溶液，气相纯度大于95%，按照定量收率直接用于下一步反应。
步骤二、3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基-1h-吡唑（ⅶ）的合成。
在三口圆底烧瓶中加入步骤一中得到的含氟中间体化合物（ⅵ）的二氯甲烷溶液，降温到10℃，开启搅拌，滴加浓度为10%的盐酸溶液400ml，控制体系温，10℃到30℃之间，滴完后，保温5小时，hplc中控原料全部反应完，分去水层，浓缩干有机层，重结晶烘干得黄色固体产品157g，收率90%
步骤三、3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(dfpa)（ⅷ）的合成。
在三口圆底烧瓶中加入有效氯浓度为10%的naclo887.5g,冷却反应液到25℃，缓慢滴加100g的3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基-1h-吡唑（ⅶ）溶解在500ml的氯仿中的溶液，保持反应温度10℃～15℃，滴加完后保温反应3小时，tlc检测原料反应完全，加入氯仿萃取水层，有机层作为废液回收二氯甲烷，水层用浓度为31%的盐酸调ph值=1～2，冷却到10℃左右保温0.5小时，抽滤，烘干得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(dfpa)96g，收率95%。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。