本发明涉及一种盐酸哌仑西平关键中间体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术：
盐酸哌仑西平(1)又名盐酸哌吡卓酮，它是一种选择性抗胆碱药物，能选择性阻滞胃壁细胞的素蕈碱受体而有效地抑制胃酸分泌，减轻胃酸对食管、胃肠病灶的刺激，促进病灶炎症的愈合，已经被开发为抗消化性溃疡药物。
现有技术合成盐酸盐酸派仑西平的方法主要是以2-氯-3-氨基吡啶和邻氨基苯甲酸甲酯为初始原料，钯化合物为催化剂，含磷化合物为配体，苯类溶剂为溶剂，在碱的作用下反应得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮；5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮在碱的作用下，以二恶烷或甲苯中的一种或两种混合物做溶剂，与氯乙酰氯发生酰化反应得到N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮；最后，再以乙腈为溶剂，在碱的作用下，N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮与N-甲基哌嗪反应得到哌仑西平；经过成盐反应得到盐酸哌仑西平(参见杨颖瑾.一种合成盐酸哌仑西平的方法[P].江苏：CN103044419A,2013-04-17.)。通过研究可以发现，5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮是合成盐酸哌仑西平的关键中间体，因此，高收率、低成本、高质量的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮是合成盐酸哌仑西平的关键。但是，现有合成路线存在反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，成本高，污染重等不足。
技术实现要素：
为解决上述问题，即反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，成本高，污染重等问题，本发 明提供了一种操作简单的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法。
本方法提供一种安全、高效、高收率的合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的方法。见反应式1。
本发明合成的反应式如下：
本发明5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的合成方法，按照下述步骤进行：
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸、苯胺、碱及碘化亚铜，升温至185℃，搅拌反应5-7小时，TLC跟踪反应。反应完，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出过量的苯胺，得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品。边搅拌边用水洗涤粗品三次，烘干，得到浅黄色结晶8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮。
所述的(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸为(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸、(2-溴-3-吡啶基)氨基甲酸、(2-碘-3-吡啶基)氨基甲酸。
所述的碱为碳酸钾、碳酸铯、乙醇钠。
所述的(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸与苯胺的投料重量体积比为：1:3-1:5g/mL。(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸由2-卤代-3-氨基吡啶和二氧化碳反应制得。
所述的(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸、碱及催化剂的投料摩尔比为：1:1.3-1.5:0.01。
本发明的积极进步效果在于提出了比较新颖的合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法，克服了现有技术的诸多不足，步骤简单，只需一步反应，收率高达99％以上；苯胺既是反应溶剂，也是原料，既可以使原料(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸反应完全，提高反应收率，也避免了使用其它溶剂带来的成本增加和环境污染，且多余的苯胺后处理蒸出后可以继续使用，大大节约了成本和保护了环境，此合成方法具有良好的工业化前景。
具体实施方式
以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限， 而是由权利要求加以限定。
对比实例1：一种合成盐酸哌仑西平的方法:中国,CN201210388731.9[P].2013-4-17.
(1)在反应容器中加入300毫升甲苯，将257克的2-氯-3-氨基吡啶溶解在甲苯中，用机械搅拌器搅拌均匀。慢慢的将292克的叔丁醇钾加入其中，加入速度为5％用量/分钟，搅拌均匀。然后将393克的邻氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反应溶剂中，滴加速度为3％用量/分钟。在50℃的条件下反应1小时，反应结束后，再加入400毫升甲苯，4.49克醋酸钯和12.5克联萘二苯磷，升高反应温度到110℃反应24小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，抽滤得到白色固体，再用50％的丙酮和水的混合溶剂600毫升进行重结晶，抽滤并用石油醚洗涤，干燥得到环化中间体苯并二氮杂卓酮401克，产品收率为95％，纯度为99％。
对比实例2：一种合成盐酸哌伦西平中间体的新方法:中国,CN201510075537.9[P].2015-9-9.
(1)在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时，反应温度为80℃，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，50-60℃真空干燥得淡黄色固体产物98克，收率98％，纯度99％。
实例1
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸17.2g(0.1mol)、苯胺51.6mL、碳酸钾18g(0.13mol)，碘化亚铜0.19g(0.001mol)升温至185℃回流，搅拌反应5-7小时，TLC跟踪反应。反应完，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出过量的苯胺重复使用，得到棕色固体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品。边搅拌边用水洗涤粗品三次，烘干，得到浅黄色固体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮20.89g，收率99.00％，纯度99.5％(GC)。
实例2
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸17.2g(0.1mol)、苯胺68.8mL、碳酸铯45.6g(0.14mol)，碘化亚铜0.19g(0.001mol)升温至185℃回流，搅拌反应5-7小时，TLC跟踪反应。反应完，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出过量的苯胺重复使用，得到棕色固体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品。边搅拌边用水洗涤粗品三次，烘干，得到浅黄色固体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮21.00g，收率99.52％，纯度99.8％(GC)。
实例3
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入(2-氯-3-吡啶基)氨基甲酸17.2g(0.1mol)、苯胺86mL、乙醇钠10.2g(0.15mol)，碘化亚铜0.19g(0.001mol)升温至185℃回流，搅拌反应5-7小时，TLC跟踪反应。反应完，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出过量的苯胺重复使用，得到棕色固体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品。边搅拌边用水洗涤粗品三次，烘干，得到浅黄色固体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮20.90g，收率99.05％，纯度99.6％(GC)。
实例4
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入(2-溴-3-吡啶基)氨基甲酸21.7g(0.1mol)、苯胺68.8mL、碳酸钾19.3g(0.14mol)，碘化亚铜0.19g(0.001mol)升温至185℃回流，搅拌反应5-7小时，TLC跟踪反应。反应完，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出过量的苯胺重复使用，得到棕色固体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品。边搅拌边用水洗涤粗品三次，烘干，得到浅黄色固体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮21.04g，收率99.71％，纯度99.9％(GC)。
实例5
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入(2-碘-3-吡啶基)氨基甲酸26.4g(0.1mol)、苯胺86mL、碳酸钾18g(0.13mol)，碘化亚铜0.19g(0.001mol)升温至185℃回流，搅拌反应5-7小时，TLC跟踪反应。反应完，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出过量的苯胺重复使用，得到棕色固体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮粗品。边搅拌边用水洗涤粗品三次，烘干，得到浅黄色固体5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮21.03g，收率99.66％，纯度99.7％(GC)。
实例4与对比实例1-2对比可以发现，对比实例1是以2-氯-3-氨基吡啶和邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，合成5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮，反应中使用了价格昂贵且不易获得的醋酸钯和联萘二苯磷，增加了合成成本；总反应时间大于24小时，能耗高，收率仅有95％，收率低。对比实例2是对传统合成路线进行了改进，是以2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺为起始原料，虽然改进后的工艺克服了原有工艺中高温、后处理复杂、收率低等缺陷，但是起始原料2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺不是大宗工业化产品，合成是以3-氨基吡啶为起始原料，经氯化、酰化、还原三步反应得到(张云.一种哌仑西平的生产方法:江苏,CN104744457A[P].2015-07-01)，反应中原辅料种类多，操作复杂，成本高，收率低，这就增加了5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮的工业化生产成本。实例4以(2-溴-3-吡啶基)氨基甲酸和苯胺为起始原料，一步反应得到5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-B][1,4]苯并二氮杂-6-酮，克服了传统技术中能耗高、收率低等不足，收率高达99％以上，明显高于传统合成方法；反应中苯胺既是反应溶剂，也是原料，既可以使原料(2-卤代-3-吡啶基)氨基甲酸反应完全，提高反应收率，也避免了使用其它溶剂带来的成本增加和环境污染，且多余的苯胺后处理蒸出后可以继续使用，大大节约了成本和保护了环境。