专利名称：滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂及其配套溶剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药配制品，具体涉及含有机有效成分的医药配制品。
背景技术：
盐酸哌仑西平为一种具有选择性M1受体拮抗剂，目前在临床上主要用于治疗胃和十二指肠溃疡等胃部疾病。近年来的研究表明，哌仑西平可抑制近视的发生发展，作用优于阿托品。眼部应用选择性较强的哌仑西平，可显著地抑制动物眼球增长，疗效确切，且副作用小，具有预防与治疗青少年近视的潜在应用价值。
在现有技术中，2004年6月30日有一件CN1509172A专利申请公开，它是一种用于治疗近视的水性眼用制剂，其含有哌仑西平和一定量的凝胶剂；2004年8月11日有一件CN1518981A专利申请公开，也是一种治疗近视的外用滴眼剂，它由活性成分哌仑西平和不包括增粘剂的附加剂混合物组成；2006年7月12日有一件CN1799547A专利申请公开，是一种含透明质酸的哌仑西平滴眼剂，含有活性成分哌仑西平和透明质酸及附加剂。
上述现有技术所涉及的含有哌仑西平滴眼剂产品，均为液体制剂，它们在制备中利用增稠剂，凝胶剂，透明质酸等，以减少水的用量，但都会不可避免的使用到水溶剂，会含有一定量的水。但是，哌仑西平在水溶液中不稳定，其结构中的两个酰胺键都易受到H+和OH-催化而发生断裂，从而降解失效。研究表明盐酸哌仑西平在水溶液中的水解为伪一级动力学反应，同时受H+和OH-催化，在强酸和强碱条件下均不稳定。盐酸哌仑西平水溶液在pH1.1、pH5.1、pH7.0和pH10的条件下，在室温下的有效期分别为13.1，783.6，58.2和0.7d(李朋梅等，盐酸哌仑西平在水溶液中的降解动力学，中国药科大学学报，2005，36(3)220～224)。因此，上述现有技术含水溶液的哌仑西平眼用液体制剂，均不同程度的存在着不稳定的缺陷。
我们的试制研究证明将盐酸哌仑西平制备成滴眼用固体制剂及其配套的溶剂，可以解决上述缺陷。经检索，在国内外至今还未见有滴眼液用盐酸哌仑西平固体制剂及其配套溶剂的公开技术文献，也未见有任何含盐酸哌仑西平的眼用固体制剂产品上市销售。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂及其配套溶剂，将盐酸哌仑西平固体制剂密封在与空气隔绝的容器内，使其在贮藏过程中保持化学及物理性质的稳定，避免降解产物的产生，以解决含水的盐酸哌仑西平液体制剂的稳定性问题；在临用前将滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂溶于配套溶剂中，配制成滴眼液，在4周内使用，以确保盐酸哌仑西平滴眼液在使用期间的稳定性。
采用以下技术方案来实现本发明的目的。
1、一种滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂，含有盐酸哌仑西平，其特征在于还含有填充剂、粘合剂、崩解剂中至少一种药用辅料，每个单剂量包装中各组分的重量份配比为盐酸哌仑西平10～500份，填充剂1～30份，粘合剂0～10份，崩解剂1～10份。
填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、碳酸氢钙、氧化镁、碳酸镁、甘露醇、山梨醇，二氧化硅、硬脂酸镁或滑石粉，任选其中的至少一种。
粘合剂为淀粉浆、糊精、阿拉伯胶、明胶、聚维酮K30、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，任选其中的至少一种。
崩解剂为预胶化淀粉、羧甲淀粉钠或微晶纤维素，任选其中的至少一种。
本发明所述的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂，指中国药典2005年版二部附录I制剂通则中的片剂、颗粒剂和散剂。
本发明的滴眼用盐酸哌仑西平片剂、颗粒剂和散剂，其制备方法如下
按照本发明滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的各组分重量份配比，将盐酸哌仑西平与选择的填充剂、崩解剂混合，粉碎，过筛，再加入粘合剂制成软材，制粒，干燥，整粒，分装，即得滴眼用盐酸哌仑西平颗粒剂；将制备的颗粒，压片，即得滴眼用盐酸哌仑西平片剂；将盐酸哌仑西平与填充剂，崩解剂混合，干燥，粉碎，过120目筛，分装，即得滴眼用盐酸哌仑西平散剂。
依上述方法制备的滴眼用盐酸哌仑西平片剂、颗粒剂和散剂，按中国药典2005年版二部附录制剂通则项下附录I A片剂项下、附录I N颗粒剂项下和附录I P散剂项下的各项内容检查，片剂外观、硬度、重量差异、崩解时限等均符合规定；颗粒剂外观、粒度、溶化性、微生物限度、装量差异等均符合规定；散剂的粒度，外观均匀度，干燥失重，装量差异，微生物限度检查等符合规定。证明所述制备方法工艺设计合理，可有效的控制产品质量，使滴眼用盐酸哌仑西平片剂、颗粒剂和散剂大批量工业化生产成为可能。
2、一种如上所述滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂，含有纯化水，其特征在于还含有pH调节剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、防腐剂，每个单剂量包装中各组分的重量份配比为纯化水1～10份，pH调节剂 1～5份，渗透压调节剂 1～5份，粘度调节剂1～5份，防腐剂1～5份。
所述的pH调节剂为稀盐酸、磷酸盐、硼酸盐、枸橼酸、枸橼酸钠或氢氧化钠，任选其中的至少一种。
渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、硼酸、葡萄糖、硼砂或甘油，任选其中的至少一种。
粘度调节剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、月桂氮卓酮、透明质酸、泊洛沙姆或卡波姆，任选其中的至少一种。
防腐剂为山梨酸、苯甲酸钠、苯扎氯铵或尼泊金酯，任选其中的至少一种。
本发明的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂，其制备方法如下按所述滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂各组分重量份配比，取pH调节剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、防腐剂，依次加入到适量的纯化水中，搅拌使溶解，调节pH值至6.0～8.0，补加纯化水至1000ml，微孔滤膜滤过，115℃灭菌30分钟，冷却，分装成100瓶，即得。
依上述方法制备的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂，按中国药典2005年版二部附录I G眼用制剂项下相关内容检查，酸碱度、装量、可见异物、微生物限度等，均符合规定。照《澄明度检查细则和判断标准》的滴眼液规定检查配套溶剂澄明度，符合规定。证明所述制备方法工艺设计合理，可有效的控制产品质量，使滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂，大批量工业化生产成为可能。
使用时，将1个单剂量的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂溶于1个单剂量的配套溶剂中，摇匀，配制成水溶性的滴眼液，在4周内使用。这样，既可保证滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂在贮藏期间的稳定，又能保证它用配套溶剂配制成滴眼液后在使用期间的稳定，完全克服了现有技术存在的缺陷；而且具有制备简单，携带和使用方便的优点。
具体实施例方式
下面列举的是本发明滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂及其配套溶剂的配方实施例，但需要指出，本发明绝不局限于所列举的配方实施例。
实施例1滴眼用盐酸哌仑西平片剂配方盐酸哌仑西平100g羧甲淀粉钠 8g甘露醇 2g淀粉浆 10g制成1000片实施例2滴眼用盐酸哌仑西平颗粒配方盐酸哌仑西平200g甘露醇 20g羧甲淀粉钠 8g羟丙纤维素 2g淀粉浆 10g制成1000袋实施例3滴眼用盐酸哌仑西平散剂配方盐酸哌仑西平100g二氧化硅10g微晶纤维素 10g制成1000袋(瓶)实施例4滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂配方氯化钠 8.5g羟丙甲纤维素8g氢氧化钠0.5g尼泊金乙酯 0.5g纯化水 加至1000ml制成100瓶通过以下实验进一步说明了本发明的有益效果参照国内上市的的眼用固体制剂及其配套溶剂的品种，即中国药典2005年版二部第267页收载的“滴眼用利福平”和国家药品标准为WS-10001-(HD-0783)-2002的乙酰半胱氨酸滴眼液的质量标准，本发明人制定了滴眼液用盐酸哌仑西平的临床前研究用药质量标准(草案)，对本发明滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂及其配套溶剂，进行了初步稳定性试验，结果如下表。
表1滴眼用盐酸哌仑西平片剂加速试验一览表考察条件40℃±2℃、RH75％±5％试验日期2006年1月15日～2006年7月15日
表2滴眼用盐酸哌仑西颗粒剂加速试验一览表考察条件40℃±2℃、RH75％±5％试验日期2006年1月15日～2006年7月15日
试验结果证明经过六个月加速试验，滴眼用盐酸哌仑西固体制剂及其配套溶剂质量稳定，供试品外观性状变化，酸碱度，澄明度，可见异物，含量、有关物质等测定结果，与第0个月比较，基本上没有明显的变化；对第6个月样品进行微生物限度的检测，结果符合规定。
权利要求
1.一种滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂，含有盐酸哌仑西平，其特征在于还含有填充剂、粘合剂、崩解剂中至少一种药用辅料，每个单剂量包装中各组分的重量份配比为盐酸哌仑西平1～500份，填充剂1～30份，粘合剂0～10份，崩解剂1～10份。
2.按照权利要求1所述的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂，其特征是所说的填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、碳酸氢钙、氧化镁、碳酸镁、甘露醇、山梨醇，二氧化硅、硬脂酸镁或滑石粉，任选其中的至少一种。
3.按照权利要求1所述的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂，其特征是所说的粘合剂为淀粉浆、糊精、阿拉伯胶、明胶、聚维酮K30、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，任选其中的至少一种。
4.按照权利要求1所述的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂，其特征是所说的崩解剂为预胶化淀粉、羧甲淀粉钠或微晶纤维素，任选其中的至少一种。
5.一种如权利要求1所述滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂，含有纯化水，其特征在于还含有pH调节剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、防腐剂，每个单剂量包装中各组分的重量份配比为纯化水1～10份，pH调节剂1～5份，渗透压调节剂1～5份，粘度调节剂1～5份，防腐剂1～5份。
6.按照权利要求5所述的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂，其特征是所说的pH调节剂为稀盐酸、磷酸盐、硼酸盐、枸橼酸、枸橼酸钠、氢氧化钠，任选其中的至少一种。
7.按照权利要求5所述的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂，其特征是所说的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、硼酸、葡萄糖、硼砂或甘油，任选其中的至少一种。
8.按照权利要求5所述的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂，其特征是所说的粘度调节剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、月桂氮卓酮、透明质酸、泊洛沙姆或卡波姆，任选其中的至少一种。
9.按照权利要求5所述的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂，其特征是所说的防腐剂为山梨酸、苯甲酸钠、苯扎氯铵或尼泊金酯，任选其中的至少一种。
全文摘要
本发明属于含有机有效成分的医药配制品，是一种滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂及其配套溶剂。滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂由盐酸哌仑西平与填充剂、粘合剂、崩解剂中至少一种药用辅料组配而成；滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂的配套溶剂由纯化水与pH调节剂、渗透压调节剂、粘度调节剂和防腐剂组配而成。使用时，将1个单剂量的滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂溶于1个单剂量的配套溶剂中，摇匀，配制成水溶性的滴眼液，在4周内使用。这样，既可保证滴眼用盐酸哌仑西平固体制剂在贮藏期间的稳定，又能保证它用配套溶剂配制成滴眼液后在使用期间的稳定，完全克服了现有技术存在的缺陷；而且具有制备简单，携带和使用方便的优点。
文档编号A61K31/551GK1907267SQ200610095038
公开日2007年2月7日 申请日期2006年8月17日 优先权日2006年8月17日
发明者王兰周 申请人:王兰周