与B7‑H3反应性的抗体、其免疫学活性片段及其用途的制作方法

文档序号:12342438阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种双亲和再靶向试剂,所述试剂包含:

(A)多肽链I,所述多肽链I包含特异性结合B7-H3的免疫球蛋白VL表位结合结构域和特异性结合不同于B7-H3的分子的VH表位结合结构域;和

(B)多肽链II,所述多肽链II包含特异性结合B7-H3的免疫球蛋白VH表位结合结构域,和特异性结合所述不同于B7-H3的分子的VL表位结合结构域;

其中所述多肽链I和多肽链II结合在一起以形成能够结合B7-H3和所述不同于B7-H3的分子的功能性表位结合结构域。

2.根据权利要求1所述的双亲和再靶向试剂,其中:

(1)所述多肽链I包含SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:25的氨基酸序列或所述多肽链II包含SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:33的氨基酸序列;或

(2)所述多肽链I包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:9的氨基酸序列或所述多肽链II包含SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:17的氨基酸序列;或

(3)所述多肽链I包含SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:39和SEQ ID NO:41的氨基酸序列或所述多肽链II包含SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:49的氨基酸序列。

3.根据权利要求2所述的双亲和再靶向试剂,其中特异性结合B7-H3的所述VL表位结合结构域包含SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:25的氨基酸序列,和特异性结合B7-H3的所述VH表位结合结构域包含SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:33的氨基酸序列。

4.根据权利要求2所述的双亲和再靶向试剂,其中特异性结合B7-H3的所述VL表位结合结构域包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:9的的氨基酸序列,和特异性结合B7-H3的所述VH表位结合结构域包含SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:17的的氨基酸序列。

5.根据权利要求2所述的双亲和再靶向试剂,其中特异性结合B7-H3的所述VL表位结合结构域包含SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:39和SEQ ID NO:41的氨基酸序列,和特异性结合B7-H3的所述VH表位结合结构域包含SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:49的氨基酸序列。

6.根据权利要求1所述的双亲和再靶向试剂,所述双亲和再靶向试剂包含:

(A)轻链可变结构域,其具有SEQ ID NO:89的氨基酸序列;和

(B)重链可变结构域,其具有SEQ ID NO:99的氨基酸序列。

7.根据权利要求1所述的双亲和再靶向试剂,其中所述试剂包含至少一部分Fc结构域。

8.根据权利要求1所述的双亲和再靶向试剂,其中:

(A)所述多肽链I另外包含E-卷曲结构域和所述多肽链II另外包含K-卷曲结构域;或

(B)所述多肽链I另外包含K-卷曲结构域和所述多肽链II另外包含E-卷曲结构域。

9.根据权利要求8所述的双亲和再靶向试剂,其中所述试剂包含至少一部分Fc结构域。

10.根据权利要求1-9任一项所述的双亲和再靶向试剂,其中可被所述试剂结合的所述不同于B7-H3的分子是半抗原。

11.根据权利要求10所述的双亲和再靶向试剂,其中所述半抗原是异硫氰酸荧光素。

12.根据权利要求1-9任一项所述的双亲和再靶向试剂,其中可被所述试剂结合的所述不同于B7-H3的分子是T-细胞受体、T-细胞共受体或NKG2D受体。

13.根据权利要求1-9任一项所述的双亲和再靶向试剂,其中可被所述试剂结合的所述不同于B7-H3的分子是肿瘤相关抗原。

14.根据权利要求13所述的双亲和再靶向试剂,其中所述肿瘤相关抗原选自由以下组成的组:A33;ADAM-9;ALCAM;BAGE;β-连环蛋白;CA125;羧肽酶M;CD103;CD19;CD20;CD22;CD23;CD25;CD27;CD28;CD36;CD40/CD154;CD45;CD46;CD5;CD56;CD79a/CD79b;CDK4;CEA;CTLA4;细胞角蛋白8;EGF-R;EphA2;ErbB1;ErbB3;ErbB4;GAGE-1;GAGE-2;GD2/GD3/GM2;gp100;HER-2/neu;人乳头瘤病毒-E6;人乳头瘤病毒-E7;整联蛋白α-V-β-6;JAM-3;KID3;KID31;KSA(17-1A);LUCA-2;MAGE-1;MAGE-3;MART;MUC-1;MUM-1;N-乙酰葡糖胺转移酶;制癌蛋白M;p15;PIPA;PSA;PSMA;ROR1;sTn;TNF-β受体;TNF-α受体;TNF-γ受体;转铁蛋白受体;和VEGF受体。

15.一种编码权利要求1-14中任一项所述的双亲和再靶向试剂的多肽链的核酸分子。

16.一种药物组合物,其包含(i)治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的双亲和再靶向试剂和(ii)药学上可接受的载体。

17.根据权利要求16所述的药物组合物,其进一步包含一种或多种另外的抗癌剂。

18.根据权利要求17所述的药物组合物,其中所述另外的抗癌剂是化疗剂、放射治疗剂、激素治疗剂、毒素或免疫治疗剂。

19.根据权利要求18所述的药物组合物,其中所述另外的抗癌剂是选自由以下组成的组的毒素:紫杉烷、美登木素生物碱、阿里他汀、卡奇霉素、蒽环霉素、CC-1065类似物、多西他赛、组织蛋白酶、蓖麻毒素、多花白树毒蛋白、假单胞菌外毒素、白喉毒素、RNA酶和毒性放射性同位素。

20.根据权利要求1-14任一项所述的双亲和再靶向试剂或权利要求16-19任一项所述的药物组合物在制备用于诊断癌症的试剂盒中的用途,其中所述双亲和再靶向试剂被可检测地标记。

21.根据权利要求20所述的用途,特征在于所述癌症通过选自由以下组成的组的细胞的癌细胞的存在来表征:肾上腺肿瘤、AIDS-相关癌症、腺泡状软组织肉瘤、星形细胞瘤、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、转移性脑瘤、乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、肾嫌色细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、室管膜细胞瘤、尤文肿瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、骨纤维发育不全、骨纤维性发育不良、胆囊或胆管癌、胃癌、妊娠滋养细胞病、生殖细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤性肿瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、甲状旁腺瘤、小儿癌症、外周神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、前列腺癌、后葡萄膜黑色素瘤、肾转移性癌、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺转移性癌和子宫癌的细胞。

22.根据权利要求1-14任一项所述的双亲和再靶向试剂或权利要求16-19任一项所述的药物组合物在制备用于治疗患者中的癌症的药物中的用途。

23.根据权利要求22所述的用途,特征在于所述癌症通过选自由以下组成的组的细胞的癌细胞的存在来表征:肾上腺肿瘤、AIDS-相关癌症、腺泡状软组织肉瘤、星形细胞瘤、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、转移性脑瘤、乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、肾嫌色细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、室管膜细胞瘤、尤文肿瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、骨纤维发育不全、骨纤维性发育不良、胆囊或胆管癌、胃癌、妊娠滋养细胞病、生殖细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤性肿瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、甲状旁腺瘤、小儿癌症、外周神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、前列腺癌、后葡萄膜黑色素瘤、肾转移性癌、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺转移性癌和子宫癌的细胞。

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