本发明涉及：可用作合成香料或者有机合成中的合成中间体的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物；生产己二烯酸酯化合物的方法；以及生产(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇的方法。本发明还涉及生产可用作生物活性物质(例如昆虫性信息素)的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯及与此相关的物质的方法。例如，本发明涉及生产(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯的方法，所述(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯为新菠萝灰粉蚧(通用名称：葡萄菠萝粉蚧(grape pineapple mealybug))的性信息素。
背景技术：
昆虫的性信息素是通常由雌性个体分泌的生物活性物质并且具有吸引雄性个体的功能。少量的性信息素就呈现出强烈的吸引活性。性信息素已被广泛用作预测昆虫出现或者确认虫害的地区分布(即入侵特定区域)的方式以及用作控制虫害的方式。作为控制虫害的方式，在实践中广泛使用被称作大量诱捕、引诱加灭杀或者吸引加灭杀、引诱加感染或者吸引加感染以及交配干扰的控制方法。为了利用性信息素，经济性生产所需量的信息素化合物对于基础研究和应用都是需要的。
新菠萝灰粉蚧(通用名称：葡萄菠萝粉蚧，并且在下文中简写为“GPMB”)广泛分布在热带和亚热带地区，损害各种作物，因此它们是经济上的危险性虫害。GPMB的分布区域已经扩大，因此确定地理扩散也变得重要。Tabata等人已经鉴定GPMB的性信息素为(+)-(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯。Tabata等人还揭示出，与(±)-(E)-化合物：(±)-(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯相比较，(±)-(Z)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯(其为相应的几何异构体的(±)-(Z)-化合物)在使用合成化合物的吸引试验中具有较低的吸引活性。他们还报道了通过使用由分离几何异构体获得的(±)-(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯经过光学拆分所获的样品，(+)-(E)-异构体表现出与天然信息素基本相同的吸引活性；然而为其相应的光学异构体(即对映体)的(-)-(E)-异构体：(-)-(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯表现出的吸引活性约为(+)-(E)-异构体的一半(J.Tabata等人，J.Chem.Ecol.,41,194(2015))。
需要GPMB的性信息素化合物的选择性生产方法，以用于化合物的基础生物研究和农艺研究。还亟需能够供应足够量的信息素化合物的有效生产方法，以用于应用用途和实际用途的目的。
如GPMB的性信息素的合成实例，J.Tabata等人在J.Chem.Ecol.,41,194(2015)中报道了四步合成法，其中将异丙基丙二酸二乙酯用作起始材料并且最终步骤涉及与由2-甲酰基-3-甲基丁基醋酸酯和2-甲基丙烯基三苯基溴化磷产生的叶立德试剂(ylide reagent)的Wittig反应。
此外，A.Kaufmann等人在Helv.Chim.Acta,29,1133(1946)中报道了2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯和2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇的合成，与由H.L.Simon等人合成熏衣草醇(其为香料)的异构体一样。
技术实现要素：
J.Tabata等人在J.Chem.Ecol.,41,194(2015)中报道的合成为短步骤合成，但是在最终步骤中的Wittig反应的产物是作为目标化合物的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯与相应的(Z)-异构体以9:1比率的混合物。通过高效液相色谱用涂覆有硝酸银的硅胶柱来进行这些异构体的分离，这难以在工业规模上使用。因此，目标(E)-异构体的大规模合成涉及许多难点。由A.Kaufmann等人报道的合成包括当时的分析技术和结构测定技术，因此合成化合物的双键的位置和几何结构在许多方面都是不清楚的。
鉴于以上情况完成了本发明。根据本发明，在考虑几何异构体和光学异构体的吸引活性的情况下，本文提供了生产足够量的作为GPMB的性信息素的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯的(±)-化合物的几何选择性方法，以用于生物学研究、农艺研究、实际应用和利用等。本文还提供了用作GPMB信息素的合成中间体的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物以及生产该己二烯酸酯化合物的方法。本文还提供了生产(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇的方法，所述(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇是薰衣草醇的异构体并且可用作香料等。
作为深入研究的结果，本发明人已经发现可以以高度选择性来合成(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物。本发明人还发现，使用该己二烯酸酯化合物作为中间体，可以选择性地且有效地合成(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇和(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物，并且已经完成本发明。
在本发明的实施方案中，提供了由通式(2)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物。
在本发明的另一实施方案中，提供了生产(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物的方法，所述方法包括将由通式(1)表示的3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物进行脱水的步骤以获得由通式(2)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物。
在本发明的实施方案中，提供了生产(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇的方法，所述方法包括将由通式(2)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物的烷氧基羰基进行还原的步骤以获得由式(3)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇。
在本发明的实施方案中，提供了生产(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将由通式(2)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物的烷氧基羰基进行还原以获得由式(3)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇，以及将(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)进行酯化以获得由通式(4)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物。
在上式中，Ra表示具有1个至15个碳原子的单价烃基，并且Rb表示具有1个至15个碳原子的单价烃基。
根据本发明，3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物(1)可以用作原料以高度选择性生产可用作中间体的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)。此外，(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)可以用于选择性地且有效地合成(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)和(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物(4)。
具体实施方式
本说明书中的中间体、试剂和目标化合物的化学式可以包括取代位点不同的异构体以及诸如结构方面的对映体和非对映体的立体异构体。除非另外说明，各化学式在每种情况中表示所有的异构体。异构体可以单独使用或者以两种或者更多种异构体的混合物进行使用。
在(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物(4)(例如为GPMB的信息素的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯)的合成中，本发明人认为(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)是作为中间体。该化合物可以被还原成(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)，(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)作为香料引起关注，并且其可以进一步酯化为(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物(4)。中间体(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)是3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物(1)的脱水产物之一，所述化合物(1)可以通过已知方法来制备。当3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物(1)脱水时，与羟基一起消去的氢原子可以是在2-位的氢原子Ha(1,2-消去反应)或者是包括6-位和5-位的氢原子的六个氢原子Hb之一(1,4-消去反应)。由于产物可以根据双键包括几何异构体，因此可以预计，当既不涉及骨架重排也不涉及双键的位置重排时，脱水反应可以产生以下四种产物。在以下反应方案中，被虚线包围的产物是消去Ha的产物，而被实线包围的其它产物则是消去Hb的产物。在以下反应方案中，Ra表示具有1个至15个碳原子的单价烃基。
本发明人已经极具兴趣地研究了在各种条件下作为3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物的脱水反应的产物的这些异构体的比率。因此，本发明人已经惊奇地发现，在各种脱水条件下消去Hb的1,4-消去反应优先进行，而且以高度选择性产生具有E-双键的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)作为产物。
现在将详细描述本发明的实施方案，但是不应解释为本发明限于这些实施方案或者被它们所限制。
根据本发明，作为起始物料的3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物由通式(1)表示。
Ra表示具有1个至15个碳原子的单价烃基，优选为具有1个至10个碳原子的单价烃基。单价烃基可以是不干扰后续步骤的任何基团，并且包括具有任选的不饱和键的直链、支链或者环状的单价烃基。单价烃基的优选实例包括：直链的单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、5-己烯基、1-庚烯基、9-癸烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,5-己二烯基和乙炔基；支链的单价烃基，例如异丙基、2-乙基丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基、1-丙基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、1-乙基戊基、异丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-1-戊烯基、2,6-二甲基-5-庚烯基、2,6-二甲基-1,5-庚二烯基、2,6-二甲基-1,6-庚二烯基、6-甲基-2-亚甲基-5-庚烯基、6-甲基-2-亚甲基-6-庚烯基、4-甲基-1-戊烯基-3-戊烯基和1-亚异丙基-4-甲基-3-戊烯基；以及环状的单价烃基，例如环丙基、2-甲基环丙基、2,2,3,3-四甲基环丙基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基、环己基甲基、二环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、1-甲基环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基、降冰片基、降冰片基甲基、异冰片基、薄荷基、葑基、金刚烷基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、1-环己烯基、1-甲基-2-环己烯基、2-甲基-2,5-二环己二烯基、苯基、苄基、1-苯基环丙基、2-苯基环丙基、1-苯基环戊基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1,2,3,4-四氢-2-萘基、2-苯基乙烯基、3-苯基-2-丙烯基、1-甲基-3-苯基乙烯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、1-萘基和2-萘基。当需要纯化时，考虑到例如控制目标化合物的沸点和极性，可以适当地选择单价烃基。对于这些单价烃基，从原料的易得性和原子经济性来看，因为该单价烃基通过还原反应被去除以产生(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)并且不包含在最终的目标产物：(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物(4)中，因此特别优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、2-乙基丙基、叔丁基和苄基。
合成3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物(1)的方法的实例包括：使2-异丙基-3-酮-5-甲基-4-己烯酸酯化合物的3-位的羰基还原成为羟基的方法；以及使3-甲基-2-丁烯醛与由异戊酸酯化合物制备的烯醇化合物或者该烯醇化合物的等效物(例如甲硅烷基烯酮缩醛化合物)进行醛醇缩合反应的方法。
3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物(1)具有两个不对称的碳原子，因此包括非对映体。不论是使用由以下通式表示的顺式异构体(1)还是反式异构体(1)，都可以如之后所述产生相同的目标(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物，使得不需考虑立体选择性。换而言之，可以在选择性地产生一种化合物的条件下或者在产生任何比率的混合物的条件下进行该合成。
将描述通过3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物(1)的脱水反应合成(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)。
脱水反应可以在各种条件下进行，但是基本上包括以下步骤：将具有羟基的化合物(1)转化为具有离去基团X的中间体(1x)，并且随后从中间体(1x)消去HX。
在式中，Ra表示与上文相同。
中间体(1x)可以是反应过渡态中的不稳定中间体或者可以是可被分离的稳定化合物。在后者情况下，中间体(1x)可以直接经受消去而不需分离，或者可以以逐步脱水的方式被分离并且然后经受消去。中间体(1x)还可以是通过烯丙基重排由双键和取代基X的位置移动而产生的以下中间体(1xr)。
化合物(1)的脱水反应通过以下例示：(i)酸存在下的脱水反应以及(ii)脱水剂存在下的脱水反应。
在(i)酸存在下的脱水反应中，中间体(1x)中的取代基X是由质子酸或者路易斯酸活化的羟基。例如，当所述酸为质子酸时，取代基X为质子化羟基或者H2O+。在酸存在下的脱水反应中，中间体(1x)通常不分离，并且直接产生(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)。
用于(i)酸存在下的脱水反应中的所述酸的实例包括：无机酸或其盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸以及它们的盐(例如硫酸氢钾)；有机酸或其盐，例如甲酸、醋酸、丙酸、草酸、三氟醋酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸以及它们的盐；路易斯酸，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、氧化铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化锌、溴化锌、碘化锌、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲氧基锡、氧化二丁基锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和氧化钛(IV)；以及氧化物，例如矾土、硅胶和二氧化钛。所述酸可以单独使用或者以两种或者更多种酸的混合物进行使用。
从经济效益的观点来看，用于(i)酸存在下的脱水反应中的酸的量优选为少量，并且可以为能够实现实际上足够的反应速率的任何量。相对于作为基质的1mol化合物(1)，所述酸的量优选为0.0001mol至10,000mol，更优选为0.001mol至1,000mol，还更优选为0.001mol至100mol。
在(ii)脱水剂存在下的脱水反应中，所用的脱水剂可以选自常用作脱水剂的多种已知的试剂。如上所述，中间体(1x)可以直接经受消去而不需分离，或者中间体(1x)以逐步的方式可以被分离然后经受消去。中间体(1x)中的取代基X通过能够形成酸性化合物HX的X进行例示。取代基X的具体实例优选包括：能够形成如HX的氢卤酸的卤素原子，所述氢卤酸例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸；能够形成如HX的羧酸的酰氧基；能够形成如HX的酚的取代或未取代的苯氧基；能够形成如HX的磺酸的磺酰氧基，所述磺酸包括被取代的磺酸，例如烷烃磺酸、芳烃磺酸、卤代磺酸和烷氧基磺酸；能够形成如HX的亚磺酸的亚磺酰氧基，所述亚磺酸包括被取代的亚磺酸，例如烷烃亚磺酸、芳烃亚磺酸、卤代亚磺酸和烷氧基亚磺酸；能够形成如HX的磷酸的磷酰氧基，所述磷酸包括取代和未取代的磷酸；以及能够形成如HX的亚磷酸的亚磷酰氧基(phosphiryloxy)，所述亚磷酸包括取代和未取代的亚磷酸。
提供具有如X的卤素原子的中间体(1x)的脱水剂的优选实例包括：亚硫酰卤化物，其中卤化物意指氟化物、氯化物、溴化物或者碘化物(关于卤化物，同样适用于下文)；甲氧基磺酰基卤化物；磷卤化物例如三溴化磷；磷卤氧化物例如磷酰氯；烷烃磺酰基卤化物例如甲磺酰基卤化物和三氟甲磺酰基卤化物；芳烃磺酰基卤化物，例如苯磺酰基卤化物、甲苯磺酰基卤化物和萘磺酰基卤化物；以及卤素，例如碘。提供具有如X的酰氧基的中间体(1x)的脱水剂的优选实例包括：酰基卤化物，例如乙酰基卤化物和苯甲酰基卤化物；以及羧酸酐，例如乙酸酐和邻苯二甲酸酐。提供具有如X的取代或未取代的磺酰氧基或者亚磺酰氧基的中间体(1x)的脱水剂的优选实例包括亚硫酰基卤化物；甲氧基磺酰基卤化物；烷烃磺酰基卤化物，例如甲磺酰基卤化物和三氟甲磺酰基卤化物；芳烃磺酰基卤化物，例如苯磺酰基卤化物、甲苯磺酰基卤化物和萘磺酰基卤化物；烷烃磺酸酐，例如甲磺酸酐和三氟甲磺酸酐；以及芳烃磺酸酐，例如苯磺酸酐和对甲苯磺酸酐。提供具有如X的取代或未取代的磷酰氧基或者亚磷酰氧基的中间体(1x)的脱水剂的优选实例包括：磷卤化物，例如三溴化磷；磷卤氧化物，例如磷酰氯；磷氧化物；例如五氧化二磷；甲基三苯氧基磷卤化物；以及无机磷酸和亚磷酸的酸酐，例如五氧化二磷和多磷酸。其它脱水剂的实例包括芳基异氰酸酯，例如异氰酸苯酯；N-卤代酰胺，例如N-溴代乙酰胺；N-卤代酰亚胺，例如N-溴代琥珀酰亚胺；离子交换树脂，例如Amberlite IRC-50；被取代的碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺；无机盐，例如硫酸氢钾、氢氧化钾、硫酸铜、乙酸钠和硅酸镁载体(florisil)；二甲基亚砜；以及六甲基磷三酰胺。
用于(ii)脱水剂存在下的脱水反应中的脱水剂的量是可变化的，这取决于基质或者脱水剂的类型。相对于作为基质的1mol化合物(1)，脱水剂的量优选为0.0001mol至10,000mol，更优选为0.001mol至1,000mol，还更优选为0.001mol至100mol。
在上文中对脱水剂的一些实例描述了两次或更多次，因为它们可以提供具有不同离去基团X的多种中间体(1x)，其中各自之间的界线不必很清晰并且差异并不重要。例如，当脱水剂为乙酸酐时，对应于中间体(1x)的化合物为其中羟基被乙酰化的中间体(1xa)。因此，离去基团X为乙酰氧基，并且对应于HX的乙酸将被消去。在另一实例中，当脱水剂为亚硫酰氯时，对应于中间体(1x)的化合物可以是氯代亚磺酸酯(1xb)、亚硫酸酯(1xc)和氯化物(1xd)中的任何一个。这些中间体(1xb)至(1xd)可以在加热或者在碱性条件下反应以进行HX的消去反应，使得脱水反应可以在总反应中进行以最终产生目标化合物(2)。因此，实际的反应中间体可以是中间体(1xb)至(1xd)中的任何一个，或者可以是如上文所述由中间体(1xa)至(1xd)通过相应的烯丙基重排经双键和取代基X的位置移动而产生的任何中间体。实际中间体的结构并不重要，并且中间体可以具有最终产生目标化合物(2)的任何结构。在逐步脱水反应中，脱水剂可以在第一步骤中用作反应试剂，其中化合物(1)被转化为中间体(1x)。
在(ii)脱水剂存在下的脱水反应中，脱水剂可以与碱组合使用。碱的实例包括：醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾；氢氧化物盐，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钡；碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠和碳酸氢钾，其中此类碳酸盐可以与例如卤化物盐或者高氯酸盐组合；有机金属试剂，例如甲基理、乙基锂、正丁基锂、甲基氯化镁和二甲基亚砜基钠(dimsyl sodium)；金属氨化物，例如氨基钠、氨基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮化锂、六甲基二硅氮化钠和二环己基酰胺锂；金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾和氢化钙；有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、吡咯烷、哌啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、吗啉、哌嗪、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和亚磷酸三甲酯；以及季鎓盐，例如四乙基氯化铵、四丁基溴化铵和四丁基溴化磷。所述碱可以单独使用或者以两种或者更多种碱的混合物使用，并且可以考虑基质的类型、反应性和选择性来进行选择。
用于(ii)脱水剂存在下的脱水反应中的碱的量是可变化的，这取决于基质或者碱的类型。相对于作为基质的1mol化合物(1)，所述碱的量优选为0.0001mol至10,000mol，更优选为0.001mol至1,000mol，还更优选为0.001mol至100mol。
根据碱或者反应条件的类型，少量作为副反应的逆醇醛反应可能竞争性地进行，使得适当地选择碱和反应条件，以便抑制副反应并且提高预期的反应速率。当选择醇盐作为碱时，优选使用具有包含RaO-(对应于取代基CO2Ra)的醇盐的基质，因为可以防止通过酯交换引起的反应系统的复杂性。优选此类碱在第二步骤中用作反应剂，其中中间体(1x)在逐步脱水反应中被转化为化合物(2)。
化合物(1)的脱水反应可以在溶剂不存在或者溶剂存在的情况下在室温下进行，同时任选地冷却或者加热反应混合物。
用于脱水反应中的溶剂的实例包括：水；液氨；醇，例如甲醇和乙醇；醚，例如二乙醚、二正丁醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；烃，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙基苯；酮，例如丙酮和2-丁酮；酯，例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸正戊酯；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基亚砜和六甲基磷酰三胺；腈，例如乙腈和丙腈；以及胺，例如吡啶、乙胺、二乙胺、三乙胺、苯胺和二甲基苯胺。所述溶剂可以单独使用或者以两种或者更多种溶剂的混合物进行使用。
相对于100份基质，用于脱水反应的溶剂的量优选为0.01份至100,000份，更优选为0.1份至10,000份，还更优选为1份至1,000份。当选择醇作为溶剂时，优选使用对应于基质中的取代基CO2Ra的醇RaOH或者具有低亲核性的叔醇，因为可以防止通过酯交换引起的反应系统的复杂性。
可以适当地选择化合物(1)的脱水反应的反应温度和反应时间。优选通过用气相色谱(GC)或者薄层色谱(TLC)监测反应进度使反应充分进行。反应温度优选为0℃至溶剂的沸点，更优选为10℃至100℃。反应时间通常为5分钟至240小时。根据中间体(1x)的类型，可以仅通过在溶剂存在或者不存在的情况下加热中间体(1x)，使逐步脱水反应的第二步骤进行。还优选从系统中去除产生的水(作为与溶剂的共沸物)，用于加快反应。
已发现，在通过3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物(1)的脱水反应合成(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)中，通过从以上脱水反应条件中选择适当的条件，可以获得工业规模上具有足够的选择性和收率的化合物(2)。在该合成中，值得注意的是，几乎未形成2-异丙基-5-甲基-2,4-己二烯醇酯(其被认为是相对稳定的α,β-不饱和酯)作为产物，并且几乎未形成(Z)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(其为化合物(2)的几何异构体)。此外，均为化合物(1)的立体异构体的每种顺式异构体和反式异构体提供相同的目标化合物。换而言之，该反应是在立体化学上收敛的并且不是立体定向的。因此，化合物(1)的立体异构体不需要分别产生。因此，此类方法具有高的工业价值。关于这些点，可以认为高选择性是因为例如在2-位的异丙基庞大，对于考虑到处于反应过渡态中的碳正离子，在3-位的双键的几何结构为E，并且在5-位的具有正离子的碳正离子中间体是稳定的。认为5-位的碳正离子以及3-位的双键的E几何结构的存在得到以下实例支持：其中在5-位具有水合作用的(E)-5-羟基-2-异丙基-3-己烯酸酯化合物可以被分离，如实施例所示。所得的(E)-5-羟基-2-异丙基-3-己烯酸酯化合物还可以以与3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物(1)相同的方式用作脱水反应的基质。
当3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物(1)在与Inoue等人所用的那些相同的脱水反应条件中进行脱水时，获得(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)，其中在Inoue等人所用的条件中由3-羟基-2,5-二甲基-4-己烯酸酯化合物(在3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物(1)的2-位上的庞大的异丙基被甲基取代)获得2-甲基-5-甲基-2,4-己二烯醇酯化合物。实施例7将具体描述该研究，并且该研究表明基质的2-位的结构极大地影响脱水反应的选择性。
由以上脱水反应获得的目标(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)的粗产物，如果其具有足够的纯度，则可以直接经受后续步骤。所述粗产物可以通过适当地选自常用于有机合成的纯化方法中的方法来纯化，例如蒸馏、各种类型的色谱法和重结晶。
然后，将描述通过还原产生的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)来合成(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)。
(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)可以直接经受下述的还原，以产生(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)。可选地，化合物(2)可以转化为(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸，然后所述酸可以经受还原。首先，将描述(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)转化为(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸。
(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)至(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸的转化可以通过已知的由酯至羧酸的转化反应来进行。该转化反应通过碱性或者中性条件下的水解反应以及酸性条件下的消去反应来例示。当作为基质的酯的Ra为伯烃或者仲烃基团时，水解反应是优选的，然而当Ra为叔烃基团时，酸性条件下的消去反应是优选的。水解反应通常于存在碱或者盐的溶剂中进行，并且溶剂包含的水发生反应，或者随后添加水并且发生反应。消去反应通常于存在酸的溶剂中进行。在两者中任何一种反应中，所述反应可以进行，同时任选地冷却或者加热反应混合物。
用于水解反应的碱的实例包括：氢氧化物盐，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钡，优选为金属氢氧化物，更优选为碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物；碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾，优选为碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐；以及醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾，优选为金属醇盐，更优选为碱金属醇盐。
用于水解中的盐的实例包括卤化物，例如碘化锂、溴化锂、三甲基甲硅烷基碘和三甲基甲硅烷基溴，优选为碱金属卤化物。
用于消去反应的酸的实例包括：无机酸或其盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸和磷酸或者它们的盐(例如硫酸氢钾)；有机酸或其盐，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸或者它们的盐；路易斯酸，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、氧化铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲氧基锡、氧化二丁基锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和氧化钛(IV)；以及氧化物，例如矾土、硅胶和二氧化钛。所述酸可以单独使用或者以两种或者更多种酸的混合物进行使用。
用于水解反应或者消去反应的溶剂的实例包括：水；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、二乙二醇单甲醚和三乙二醇单甲醚；醚，例如二乙醚、二正丁醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；烃，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷三酰胺(HMPA)；以及腈，例如乙腈和丙腈。所述溶剂可以单独使用或者以两种或者更多种溶剂的混合物进行使用。
可以适当地选择水解反应或者消去反应的反应温度和反应时间。优选通过用气相色谱(GC)或者薄层色谱(TLC)监测反应进度使反应充分进行。反应温度优选为-78℃至溶剂的沸点，更优选为-10℃至100℃。反应时间通常为5分钟至240小时。
反应的后处理以及目标化合物的分离和纯化可以通过适当地选自常用于有机合成的纯化方法的方法来进行，例如真空蒸馏和各种类型的色谱。具有足够纯度的目标化合物的粗产物可以直接经受后续步骤。
然后，将描述还原(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)或者(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸以获得(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)的步骤。
可以通过已知的由羧酸酯或者羧酸至醇的还原反应来进行该还原。在还原中，通常反应基质与还原剂在溶剂中反应，同时任选地冷却或者加热反应混合物。关于反应基质，尽管取决于还原剂的类型或者反应条件，但当酯的Ra为伯烷基或者仲烷基时，优选(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)直接用作还原的反应基质。当酯的Ra为叔基(特别是具有大的空间位阻)时，在一些情况下可能发生诸如双键的还原的副反应。优选将此类酯通过以上方法预先转化为(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸，其可以用作还原的基质。
还原反应中的还原剂的实例包括：氢；硼化合物，例如硼烷、烷基硼烷、二烷基硼烷和双(3-甲基-2-丁基)硼烷；二烷基硅烷；三烷基硅烷；烷基铝；二烷基铝；金属氢化物，例如氢化钠、氢化锂、氢化钾和氢化钙；以及它们的复合氢化物和烷氧基衍生物或烷基衍生物，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、氢化铝钠、氢化铝锂、三甲氧基硼氢化钠、三甲氧基氢化铝锂、二乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙基硼氢化锂和二异丁基氢化铝以及它们的烷氧基衍生物或烷基衍生物。特别地，从反应条件、产物的易后处理、易分离等观点来看，优选使用复合氢化物。
用于还原反应的还原剂的量是可变化的，这取决于还原剂的类型、反应条件等。相对于1mol的基质，通常优选0.5mol至大大过量(例如，2mol至500mol)，更优选0.9mol至8.0mol。
用于还原的溶剂的实例优选包括：水；烃，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；醚，例如二乙醚、二丁醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇单甲醚和二乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮和2-丁酮；酯，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷三酰胺。所述溶剂可以单独使用或者以两种或者更多种溶剂的混合物进行使用。
根据待使用的还原剂类型，适当地选择用于还原反应的溶剂。关于还原剂和溶剂的优选组合，当硼氢化锂用作还原剂时，使用例如醚、醚和醇的混合溶剂或者醚和烃的混合溶剂。当氢化铝锂用作还原剂时，使用例如醚或者醚和烃的混合溶剂。
还原反应中的反应温度或者反应时间是可变化的，这取决于试剂或者溶剂。例如，当在四氢呋喃中氢化铝锂用作还原剂时，反应温度优选为-78℃至50℃，更优选为-70℃至20℃。可以适当地选择反应时间。从收率的观点来看，优选通过气相色谱(GC)或者硅胶薄层色谱(TLC)监测反应使反应完成。反应时间通常为约0.5小时至96小时。
以上述方式合成的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)的分离或者纯化可以通过适当地选自常用于有机合成的纯化方法中的方法来进行，所述纯化方法例如蒸馏和各种类型的色谱法。从工业成本效益的观点来看，优选通过真空蒸馏来进行。具有足够纯度的化合物(3)的粗产物可以直接进行后续步骤。
然后，将描述通过(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)的酯化来合成(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物(4)。
Rb表示具有1个至15个碳原子的单价烃基。
Rb通过与Ra相同的取代基来进行例示，并且特别优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、4-甲基戊基、2-甲基-1-丙烯基或者2-甲基-2-丙烯基。
可以通过已知的酯生产方法，例如与酰化剂的反应、与羧酸的反应、酯交换，以及将化合物(3)转化为烷基化剂并且然后使所述烷基化剂与羧酸反应的方法，使(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)酯化来进行(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物(4)的合成。
在与酰化剂的反应中，作为反应基质的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)在单一的溶剂或者两种或者更多种溶剂的混合溶剂中依次与酯化剂和碱进行反应或者同时与酯化剂和碱反应。
在与酰化剂的反应中使用的溶剂的实例优选包括：氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯；烃，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；醚，例如二乙醚、二丁醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮和2-丁酮；酯，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷三酰胺。所述溶剂可以单独使用或者以两种或者更多种溶剂的混合物进行使用。
酰化剂的实例优选包括羧酸氯化物、羧酸溴化物、羧酸酐、羧基三氟乙酸酐、羧基甲磺酸酐、羧基三氟甲磺酸酐、羧基苯磺酸酐、羧基对甲苯磺酸酐和对硝基苯羧酸酯。
碱的实例优选包括三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
与诸如酸酐的酰化剂的反应也可以在酸性催化剂存在而不是碱的存在下进行。优选酸性催化剂选自：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸以及硝酸；有机酸，例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及路易斯酸，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、氧化铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化锌、溴化锌、碘化锌、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲氧基锡、氧化二丁基锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和氧化钛(IV)。
根据酰化剂的类型和反应条件可以适当地选择反应温度。反应温度通常优选为-50℃至溶剂的沸点，更优选为-20℃至室温。在下文中室温意指5℃至35℃。相对于作为原料的1mol化合物(3)，酰化剂的量优选为1mol至500mol，更优选为1mol至50mol，还更优选为1mol至5mol。
与羧酸的反应为(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)与羧酸的脱水反应并且通常在酸性催化剂存在下进行。相对于作为原料的1mol化合物(3)，羧酸的量优选为1mol至500mol，更优选为1mol至50mol，还更优选为1mol至5mol。
用于化合物(3)与羧酸的反应中的酸性催化剂的实例包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机酸，例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及路易斯酸，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、氧化铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化锌、溴化锌、碘化锌、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲氧基锡、氧化二丁基锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和氧化钛(IV)。所述酸性催化剂可以单独使用或者以两种或者更多种酸催化剂的混合物进行使用。相对于作为原料的1mol化合物(3)，酸性催化剂的量优选为0.0001mol至100mol，更优选为0.001mol至1mol，还更优选为0.01mol至0.05mol的催化量。
用于化合物(3)与羧酸的反应中的溶剂的实例包括在与酰化剂的反应中所例示的相同溶剂。
根据羧酸的类型和反应条件可以适当地选择化合物(3)与羧酸的反应温度。反应温度通常优选为-50℃至溶剂的沸点，更优选为室温至溶剂的沸点。还优选使用包含烃(例如，己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯)的溶剂并且当以共沸物从系统中去除产生的水时使反应进行。在这种情况下，可以在正常压力下在溶剂的沸点处回流反应混合物时将水蒸馏掉。可选地，可以在减压下在低于沸点的温度将水蒸馏掉。
酯交换以如下方式进行：(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)与烷基羧酸酯在催化剂存在下反应，并且去除所产生的醇。从价格和反应易进行的观点来看，烷基羧酸酯优选为羧酸的伯烷基酯，特别优选为甲基羧酸酯、乙基羧酸酯或者正丙基羧酸酯。相对于作为原料的1mol化合物(3)，烷基羧酸酯的量优选为1mol至500mol，更优选为1mol至50mol，还更优选为1mol至5mol。
用于酯交换的催化剂的实例包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机酸，例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；碱，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和4-二甲基氨基吡啶；盐，例如氰化钠、氰化钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸锡、乙酸铝、乙酰乙酸铝和矾土；以及路易斯酸，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、氧化铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化锌、溴化锌、碘化锌、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲氧基锡、氧化二丁基锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和氧化钛(IV)。所述催化剂可以单独使用或者以两种或者更多种催化剂的混合物进行使用。相对于作为原料的1mol化合物(3)，催化剂的量优选为0.0001mol至100mol，更优选为0.001mol至1mol，还更优选为0.01mol至0.05mol的催化量。
酯交换可以在没有溶剂的情况下进行。作为反应试剂的烷基羧酸酯自身也可以用作溶剂。优选此类反应，因为不需要诸如浓缩和溶剂回收的其它操作。可以补充使用溶剂。在这种情况下，溶剂的实例包括：烃，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；以及醚，例如二乙醚、二丁醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷。所述溶剂可以单独使用或者以两种或者更多种溶剂的混合物进行使用。根据烷基羧酸酯的类型和反应条件可以适当地选择反应温度。反应通常在加热的情况下进行，并且优选地在由酯交换反应产生的具有低沸点的低级醇(例如甲醇、乙醇和1-丙醇)的大约沸点下进行，同时蒸馏掉产生的低级醇以获得良好结果。可以在减压下在低于沸点的温度下将醇蒸馏掉。
在将化合物(3)转化为烷基化剂并且使所述烷基化剂与羧酸反应的方法中，例如，将(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)转化为相应的卤化物(例如氯化物、溴化物或者碘化物)或者相应的磺酸酯(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯或者对甲苯磺酸酯)；并且然后通常在碱性条件下在溶剂中与羧酸反应。通过在化合物(3)与酰化剂的反应中所述的相同的溶剂、碱和条件来例示溶剂、碱、反应时间和反应温度。代替羧酸和碱的组合，可以使用羧酸盐，例如羧酸钠、羧酸锂、羧酸钾和羧酸铵。
如以上所合成的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物(4)的分离或者纯化可以通过适当地选自常用于有机合成的纯化方法中的方法来进行，所述纯化方法例如蒸馏和各种类型的色谱法。从工业成本效益的观点来看，优选通过真空蒸馏来进行。
如以上所述，提供了生产(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物(2)、(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(3)和(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯化合物(4)的具有短的合成路线的有效方法，以便提供足够量的化合物用于应用、利用等。
实施例
接下来参考实施例将进一步详细描述本发明。不应解释为本发明限于实施例或者受限于实施例。
将由气相色谱(GC)分析获得的值用作原料、产物和中间体的纯度，并且表示成％GC。关于GC条件，使用具有5％Ph-Me硅酮的柱(0.25mmφ×25m)的Shimazdu GC-14A气相色谱、氦载气和火焰离子化检测器(FID)。
由于反应的原料和产物不是必须具有100％的纯度，因此基于％GC将收率表示成以下的转化率。由于气相色谱的检测器灵敏度根据化合物的类型而变化，特别是当起始材料或者粗产物为粗制品时，因此转化率可以高于100％。
必要时通过纯化粗产物来制备用于光谱测量的化合物样品。
[I]由通式(1)表示的3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸酯化合物的合成实施例
参考实施例1
与通式(1)(其中Ra为乙基(CH3CH2，Et))对应的3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯的合成实施例。
在氮气气氛下，将75g 2-异丙基-3-酮-5-甲基-4-己烯酸乙酯与800ml二乙醚的混合物在室温下搅拌的同时添加292ml的四氢硼化锌在四氢呋喃中的4.4M溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时后，向其添加20g乙酸和380g水的混合物，然后用乙酸乙酯萃取。将经分离的有机相进行常规后处理，包括洗涤、干燥和浓缩以获得57.5g 3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯(主要产物：顺式异构体，收率78％)作为目标化合物。
反式-3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯
淡黄色油状物
IR(D-ATR)：v＝3432(br.),2963,2935,2875,1731,1373,1239,1178,1154,1029cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝0.96(3H,d,J＝6.1Hz),0.97(3H,d,J＝5.7Hz),1.23(3H,t,J＝7.3Hz),1.70(3H,d,J＝1.5Hz),1.71(3H,d,J＝1.1Hz),2.03(1H,s,OH),2.05-2.14(2H,m),2.41(1H,dd,J＝6.5,7.7Hz),4.11(2H,q,J＝7.3Hz),4.59(1H,dd,J＝7.6,9.2Hz),5.34(1H,类似dq,J＝9.6,1.5Hz)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝14.30,18.20,19.28,21.32,25.88,27.16,57.92,59.94,67.50,124.84,137.02,173.22ppm。
GC-MS(EI,70eV)：29,41,55,69,85(基峰),101,115,130,153,171,199,214(M+)。
<由通式(2)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸酯化合物的合成>
实施例1
与通式(2)(其中Ra为乙基(CH3CH2,Et))对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯的合成实施例1。
在氮气气氛下，将9.69g 3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯与7.20g乙酸酐的混合物在150℃下搅拌3小时。使反应混合物直接经受真空蒸馏以去除过量的乙酸酐和由反应产生的乙酸，然后将目标化合物进行蒸馏以获得6.92g(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯(70.4％GC至93.9％GC，收率78％)作为目标化合物。目标化合物的双键的几何结构由以下测定：在1H-NMR中3-位与4-位之间的1H-1H耦合常数J为15.7Hz的事实和在2D-NOESY光谱中的相关性，如以下所示。作为反应混合物和产物的GC分析的结果，未检测到目标化合物的几何异构体(Z)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯。
(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯
无色-淡黄色油状物
沸点：74至80℃/400Pa
IR(D-ATR)：v＝2963,2873,1732,1467,1370,1236,1176,1152,1032,969,888cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝0.87(3H,d,J＝6.9Hz),0.92(3H,d,J＝6.5Hz),1.25(3H,t,J＝7.3Hz),1.84(3H,s),1.95-2.06(1H,m),2.70(1H,t,J＝8.9Hz),4.08-4.18(2H,m),4.92(1H,br.s),4.93(1H,br.s),5.62(1H,dd,J＝9.6,15.7Hz),6.17(1H,d,J＝15.7Hz)ppm。
2D-NOESY：核欧佛豪瑟效应(nuclear Overhauser effect,NOE)的相关性由以下方案中的双向箭头所示。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝14.21,18.57,19.84,20.70,31.19,57.21,60.31,116.10,126.83,135.81,141.56,174.02ppm。
GC-MS(EI,70eV)：41,53,67,81(基峰),91,111,123,139,154,181,196(M+)。
GC-MS(CI，异丁烷)：123,197[(M+H)+]。
实施例2
与通式(2)(其中Ra为乙基(CH3CH2，Et))对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯的合成实施例2。
在氮气气氛下，将70.2mg 3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯、95.0mg甲磺酸酐、3.0g二乙醚和3.0g二氯甲烷的混合物在室温下搅拌的同时添加26mg吡啶。将反应混合物在室温下搅拌14小时后，将其倾入稀盐酸中并且用二乙醚萃取。将经分离的有机相进行常规后处理，包括洗涤、干燥和浓缩以获得57.8mg的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯(95.0％GC，收率85％)作为目标化合物。作为反应混合物和产物的GC分析的结果，未检测到目标化合物的几何异构体(Z)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯。该产物与实施例1中的产物相同。
实施例3
与通式2(其中Ra为乙基(CH3CH2,Et))对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯的合成实施例3。
在氮气气氛下，将672mg 3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯与20ml四氢呋喃的混合物进行搅拌并且在冰上冷却的同时依次添加600mg三乙胺和535mg甲磺酰氯。将反应混合物进行搅拌并且在冰上冷却1小时后，将其倾入水中并且用乙酸乙酯萃取。将经分离的有机相进行常规后处理，包括洗涤、干燥和浓缩以获得880mg的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯(89.1％GC，收率85％)作为目标化合物。作为反应混合物和产物的GC分析的结果，未检测到目标化合物的几何异构体(Z)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯。该产物与实施例1中的产物相同。
实施例4
与通式2(其中Ra为乙基(CH3CH2,Et))对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯的合成实施例4。
在氮气气氛下，将0.162g 3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯、0.300g吡啶和10ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌的同时添加100μl亚硫酰氯。将反应混合物在室温下搅拌14小时后，将其倾入稀盐酸中并且用二乙醚萃取。将经分离的有机相进行常规后处理，包括洗涤、干燥和浓缩以获得0.120g的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯(96.3％GC，收率78％)作为目标化合物。作为反应混合物和产物的GC分析的结果，未检测到目标化合物的几何异构体(Z)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯。该产物与实施例1中的产物相同。
实施例5
与通式(2)(其中Ra为乙基(CH3CH2,Et))对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯的合成实施例5。
在氮气气氛下，将625mg 3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯、10ml乙酸乙酯和20ml二乙醚的混合物在室温下搅拌的同时添加10ml 20％盐酸。通过GC监测反应进度，同时将混合物在室温下搅拌。通过经GC-MS分析鉴定化合物，在反应的初始阶段观测到3-氯-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯和5-羟基-2-异丙基-5-甲基-3-己烯酸乙酯，但是反应产物逐渐收敛为作为目标化合物的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后分离有机相。将氢氧化钠水溶液添加至水相以调节水相的pH至7，并且将所得的混合物用二乙醚萃取。将合并的有机相进行常规后处理，包括洗涤、干燥和浓缩以获得870mg的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯(59.8％GC，收率91％)作为目标化合物。作为反应混合物和产物的GC分析的结果，未检测到目标化合物的几何异构体(Z)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯。该产物与实施例1中的产物相同。
实施例6
与通式(2)(其中Ra为乙基(CH3CH2,Et))对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3，5-己二烯酸乙酯的合成实施例6。
在氮气气氛下，将15mg 3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯与2mg硫酸氢钾的混合物在70℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌3天。通过GC监测反应并且通过GC-MS分析结构。在作为原料的3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯剩余2.5％时，形成了29.3％的作为目标化合物的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯和23.6％(E)-5-羟基-2-异丙基-5-甲基-3-己烯酸乙酯作为主要产物。结果表明，反应通过5-位处具有正离子的碳正离子中间体进行。
(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯
GC-MS(EI,70eV)：41,53,67,81(基峰),111,123,139,154,181,196(M+)。
(E)-5-羟基-2-异丙基-5-甲基-3-己烯酸乙酯
GC-MS(EI,70eV)：43,55,69,81,97,111,125,139,153,171,199,214(M+)。
实施例7
与通式(2)(其中Ra为乙基(CH3CH2,Et))对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3，5-己二烯酸乙酯的合成实施例7。
在氮气气氛下，将250mg五氧化二磷与50ml苯的混合物在40℃至50℃下加热搅拌的同时添加670mg 3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯与15ml苯的混合物。将反应混合物搅拌回流3小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其添加水。将经分离的有机相进行常规后处理，包括洗涤、干燥和浓缩以获得790mg的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯(72.1％GC，收率93％)作为目标化合物。作为反应混合物和产物的GC分析的结果，未检测到目标化合物的几何异构体(Z)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯。该产物与实施例1中的产物相同。
如以下反应方案所示，已报道作为原料的3-羟基-2,5-二甲基-4-己烯酸乙酯在与本实施例相同的条件下脱水，以获得2,5-二甲基-2,4-己二烯酸乙酯(参见Inoue,Kagaku no Ryoiki,9,531(1955)和Inoue等人，Bochu Kagaku,20,102(1955)，其中未描述原料和产物的立体化学)。本实验揭示出在2-位的取代基的差别导致不同的选择性。
实施例8
与通式(2)(其中Ra为甲基(CH3,Me))对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸甲酯的合成实施例1。
除了用3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸甲酯代替3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯以外，通过与实施例7相同的反应获得(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸甲酯(收率92％)作为目标化合物。
(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸甲酯
无色油状物
IR(D-ATR)：v＝2961,2873,1737,1435,1240,1154,969,888cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝0.87(3H,d,J＝6.9Hz),0.92(3H,d,J＝6.5Hz),1.84(3H,s),1.95-2.06(1H,m),2.74(1H,t,J＝9.1Hz),3.67(3H,s),4.93(1H,br.s),4.94(1H,br.s),5.61(1H,dd,J＝9.6,15.7Hz),6.18(1H,d,J＝15.7Hz)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝18.56,19.83,20.75,31.18,51.55,57.09,116.23,126.63,135.97,141.50,174.46ppm。
GC-MS(EI,70eV)：41,53,67,81(基峰),91,107,125,140,182(M+)。
GC-MS(CI，异丁烷)：115,123,183[(M+H)+]。
实施例9
与通式(2)(其中Ra为甲基(CH3,Me))对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸甲酯的合成实施例2。
实施例9-1
在氮气气氛下，将14.0g 3-甲基-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基氧基-1-丁烯(作为甲硅烷基烯酮缩醛，其通过常用方法由异戊酸甲酯合成)、100ml二氯甲烷和1.04ml六甲基磷三酰胺(HMPA)的混合物在-70℃下搅拌的同时添加11.62g四氯化硅(SiCl4)，并且将反应混合物在-70℃下搅拌15分钟。然后，向其中添加5.10g 3-甲基-2-丁烯醛与10ml二氯甲烷的混合物，并且将反应混合物在-70℃下进一步搅拌2小时，然后在冰上冷却2小时。通过反应混合物的GC-MS分析发现，3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸甲酯的顺式异构体和反式异构体以48:52的比率形成。
3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸甲酯的一种异构体。
GC保留时间为5.00min。关于GC条件，使用具有5％Ph-Me硅酮的柱(0.25mmφ×25m)、载气为氦的Shimazdu GC-14A气相色谱和火焰离子化检测器(FID)。
GC-MS(EI,70eV)：41,55,69,85(基峰),101,116,157,185,200(M+)。
3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸甲酯的其它异构体
GC保留时间为5.81min。关于GC条件，使用具有5％Ph-Me硅酮的柱(0.25mmφ×25m)、载气为氦的Shimazdu GC-14A气相色谱和火焰离子化检测器(FID)。
GC-MS(EI,70eV)：41,55,69,85(基峰),101,116,157,185,200(M+)。
向反应混合物逐滴添加150ml水，同时将混合物在冰上冷却，由于水与四氯化硅的反应产生的盐酸而使得反应系统变成酸性，然后在室温下搅拌18小时。将所得的沉淀物通过过滤去除，并且将水和二乙醚添加至滤液。将经分离的有机相进行常规后处理，包括洗涤、干燥和浓缩以获得13.18g粗产物。将12.0g粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化以获得2.31g作为目标化合物的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸甲酯(91.9％GC，收率21％，该化合物与实施例8的目标化合物相同)并且获得8.11g(E)-5-羟基-2-异丙基-5-甲基-3-己烯酸甲酯(97.8％GC，收率71％)。这些化合物的双键的几何结构由以下所示的1H-NMR中3-位与4-位之间的1H-1H耦合常数J为15.7Hz的事实来确定。作为反应混合物和产物的GC分析的结果，未检测到目标化合物的几何异构体(Z)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸甲酯和(Z)-5-羟基-2-异丙基-5-甲基-3-己烯酸甲酯。
(E)-5-羟基-2-异丙基-5-甲基-3-己烯酸甲酯
无色油状物
IR(D-ATR)：v＝3464,2968,2934,2874,1737,1722,1435,1370,1244,1195,1153,975cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝0.85(3H,d,J＝6.9Hz),0.88(3H,d,J＝6.9Hz),1.29(3H,s),1.79(1H,br.),1.91-2.01(1H,m),2.65(1H,类似t，J＝8.8Hz),3.65(3H,s),5.61(1H,dd,J＝9.1,15.7Hz),5.67(1H,d,J＝15.7Hz)ppm。
1H-NMR去耦：在出现于δ＝2.65的2-位H的照射去耦使出现在δ＝5.61的3-位H变成具有J＝15.7Hz的三重峰。这表明3-位与4-位之间的1H-1H耦合常数J为15.7Hz。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝19.65,20.67,29.57,29.76,30.88,51.51,56.41,70.60,123.43,141.67,174.59ppm。
GC-MS(EI,70eV)：43,55,69,81,97,111(基峰),125,140,153,168,185,200(M+)。
GC-MS(CI，异丁烷)：183[(M+H-H2O)+]。
实施例9-2
在氮气气氛下，将1.65g(E)-5-羟基-2-异丙基-5-甲基-3-己烯酸甲酯(97.8％GC)、20ml四氢呋喃和5ml三甲胺的混合物在冰上冷却的同时添加1.20g甲磺酰氯，然后将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物倾入水中并且用正己烷萃取。将经分离的有机相进行常规后处理，包括洗涤、干燥和浓缩以获得0.96g的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸甲酯(84.5％GC，收率91％)作为目标化合物。该产物与实施例8中的产物相同。
实施例10
与通式(2)(其中Ra为(CH3)2CHCH2)对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3，5-己二烯酸异丁酯的合成实施例。
除了用3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸异丁酯代替3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯以外，通过与实施例1相同的反应获得(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸异丁酯(收率88％)作为目标化合物。
(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸异丁酯
黄色油状物
IR(D-ATR)：v＝2962,2874,1733,1469,1370,1284,1234,1151,1006,968cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝0.88(3H,d,J＝6.9Hz),0.92(3H,s),0.93(3H,s),0.93(3H,d,J＝6.5Hz),1.84(3H,s),1.88-1.98(1H,m),1.98-2.07(1H,m),2.74(1H,t,J＝9.1Hz),3.81-3.91(2H,m),4.92(1H,br.s),4.93(1H,br.s),5.63(1H,dd,J＝9.5,15.7Hz),6.18(1H,d,J＝15.7Hz)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝18.57,19.05,19.04,19.87,20.78,27.70,31.15,57.38,70.49,116.07,126.90,135.82,141.56,174.02ppm。
GC-MS(EI,70eV)：29,41,57,81(基峰),93,111,123,153,168,224(M+)。
GC-MS(CI，异丁烷)：123,169,225[(M+H)+]。
实施例11
与通式(2)(其中Ra为C6H5CH2)对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸苄酯的合成实施例。
除了用3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸苄酯代替3-羟基-2-异丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯以外，通过与实施例3相同的反应获得(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸苄酯(收率88％)作为目标化合物。
(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸苄酯
无色油状物
IR(D-ATR)：ν＝3032,2962,2872,1732,1455,1231,1214,1148,970cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝0.89(3H,d,J＝6.9Hz),0.93(3H,d,J＝6.5Hz),1.86(3H,s),2.00-2.11(1H,m),2.81(1H,t,J＝9.0Hz),4.94(1H,br.s),4.96(1H,br.s),5.11(1H,d,J＝12.2Hz),5.16(1H,d,J＝12.2Hz),5.66(1H,dd,J＝9.6,15.7Hz),6.21(1H,d,J＝15.3Hz),7.30-7.40(5H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝18.55,19.81,20.72,31.20,57.11,66.14,116.24,126.51,128.06,128.10,128.46,136.00,136.08,141.50,173.80ppm。
GC-MS(EI,70eV)：43,65,81,91(基峰),107,123,258(M+)。
[II]由通式(3)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇的合成
实施例12
(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇的合成实施例。
在氮气气氛下，将2.23g氢化铝锂与50ml四氢呋喃的混合物在冰上冷却的同时逐滴添加7.98g在实施例1中获得的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯酸乙酯(84.2％GC)与40ml四氢呋喃的混合物。将反应混合物搅拌100分钟，同时在冰上冷却。向反应混合物依次添加2.23g水、2.23g 15％氢氧化钠水溶液和6.69g水，同时混合物仍在冰上冷却。在生热结束后，将反应混合物的温度在搅拌下升高至室温。将所得的沉淀物过滤掉，并且将滤液在减压下进行浓缩以获得6.23g目标化合物(85.3％GC，定量收率)。
(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇
无色油状物
IR(D-ATR)：v＝3350,2958,2929,2873,1609,1464,1386,1368,1061,1037,968cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝0.86(3H,d,J＝6.9Hz),0.91(3H,d,J＝6.9Hz),1.48-1.55(1H,br.),1.65-1.75(1H,m),1.85(3H,s),2.02-2.09(1H,m),3.46(1H,br.类似t,J＝10至11Hz),3.65-3.72(1H,m),4.92(2H,br.s),5.44(1H,dd,J＝9.6,15.7Hz),6.22(1H,d,J＝15.7Hz)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝18.64,19.57,20.82,29.00,52.58,64.22,115.55,129.46,136.35,141.56ppm。
GC-MS(EI,70eV)：41,55,67,81(基峰),93,109,123,139,154(M+)。
这些光谱数据与J.Tabata等人，J.Chem.Ecol.,41,194(2015)中的那些数据非常一致。
[III]由通式(4)表示的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基羧酸酯的合成
实施例13
与通式(4)(其中Rb为甲基(CH3))对应的(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯的合成实施例。
在氮气气氛下，将5.92g(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯醇(85.3％GC)、24ml吡啶和50ml乙酸乙酯的混合物进行搅拌并且在冰上冷却的同时添加9.90g乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中。将经分离的有机相进行常规后处理，包括洗涤、干燥和浓缩以获得7.41g目标(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯的粗产物(83.6％GC，收率97％)。将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，以获得包含4.59g(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯(94.5％GC)的部分1和包含2.06g相同化合物(78.7％GC)的部分2，作为目标化合物(总收率93％)。部分1通过真空蒸馏进一步纯化以获得1.30g(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯(93.5％GC)和3.15g相同的化合物(95.7％GC)，作为目标化合物。
(E)-2-异丙基-5-甲基-3,5-己二烯基醋酸酯
无色油状物
沸点：56至59℃/400Pa
IR(D-ATR)：v＝2960,2874,1742,1464,1382,1368,1234,1034,969cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝0.86(3H,d,J＝6.9Hz),0.91(3H,d,J＝6.5Hz),1.72-1.80(1H,m),1.82(3H,s),2.01(3H,s),2.20-2.27(1H,m),4.08(2H,d,J＝6.9Hz),4.89(2H,br.s),5.44(1H,dd,J＝9.2,15.7Hz),6.14(1H,d,J＝15.7Hz)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝18.61,18.89,20.68,20.94,28.06,48.26,65.95,115.19,128.48,135.32,141.81,171.11ppm。
GC-MS(EI,70eV)：43,55,67,79,93,107,121(基峰),136,196(M+)。
GC-MS(CI，异丁烷)：81,137[(M+H)+]。
这些光谱数据与J.Tabata等人，J.Chem.Ecol.,41,194(2015)中的那些数据非常一致。