本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种匹多莫德的合成方法。
背景技术：
匹多莫德(pidotimod)，化学名为(R)-3-[(S)-(5-氯-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸，是上世纪80年代由意大利Poli industria chemical S.P.A公司研制开发的免疫调节剂，1993年获准上市，具有抗病毒、抗刺激、抗感染、抗氧化等活性，主要用于预防和治疗儿童反复性呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘，治疗和预防慢支急性发作、上呼吸道感染，还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤和其它慢性疾病造成机体免疫功能低下。
目前，匹多莫德现主要有两条合成路线。
合成路线一：
该合成路线的化学方程式如下所示：
在合成路线一中，以L-噻唑烷-4-羧酸与L-焦谷氨酸的活性酯或酰氯反应制备匹多莫德酯，活性酯制备过程主要用到五氯苯酚等剧毒物质，酰氯时通常采用刺激性试剂氯化亚砜、五氯化磷或草酰氯等，对环境和人体有很大危害。
合成路线二：
该合成路线的化学方程式如下所示：
在合成路线二中，以L-噻唑烷-4-羧酸酯与L-焦谷氨酸反应制备匹多莫德酯，经酯解得到产品，相应的酯基本为甲酯，乙酯等。在该合成路线的制备过程中生成的中间体均无紫外吸收，这对反应的监测和中控方法的建立带来诸多的不便；另外，在本合成路线中，酯解需强碱高温反应，易使产品消旋化，导致最终制备得到的匹多莫德的光学纯度不高。
有鉴于此，有必要对现有技术中匹多莫德的合成方法予以改进，以解决上述问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于公开一种匹多莫德的合成方法，用以克服现有合成路线中需要使用氯化亚砜，五氯苯酚等有毒试剂，以及现有技术中需要强碱高温酯解，合成过程不温和，不易于监控合成的进程等缺陷，并提高产品光学纯度。
为实现上述目的，本发明提供了一种式(1)所示结构的匹多莫德的合成方法，
该合成方法包括以下步骤：
步骤(1)：硫代脯氨酸与二苯甲醇在催化剂及缩合反应溶剂的作用下缩合反应得到中间体Ⅰ；
步骤(2)：中间体Ⅰ与焦谷氨酸在催化剂及缩合反应溶剂作用下缩合反应得到中间体Ⅱ；
步骤(3)：向中间体Ⅱ中滴加酸性物质并在脱脂反应溶剂中进行脱脂反应；
所述合成方法的化学方程式如下所示：
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)和/或步骤(2)中缩合反应的催化剂选自DCC、HOBT、EDCI、DMAP中的一种或者两种任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的缩合反应温度可为0℃～100℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)和/或步骤(2)中的缩合反应溶剂选自为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMF中的一种或者两种任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述硫代脯氨酸与二苯甲醇的摩尔比为0.5:1～1:5；所述中间体Ⅰ与焦谷氨酸的摩尔比为1:1～1:5。
作为本发明的进一步改进，所述硫代脯氨酸与二苯甲醇的摩尔比为1.2:1；所述中间体Ⅰ与焦谷氨酸的摩尔比为1:1.3。
作为本发明的进一步改进，所述脱脂反应的温度为-20℃～100℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中的脱脂反应溶剂选自环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、THF、DMF中的一种或者两种任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中脱脂反应中所滴加的酸性物质选自盐酸、乙酸、甲酸、硅胶中的任意一种。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中脱脂反应的pH值被控制在5～6.5之间。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的匹多莫德的合成方法，避免了使用氯化亚砜，五氯苯酚等有毒试剂，因此具有良好的环境友好性；同时，不需要强碱高温酯解，因此合成过程比较温和；中间体Ⅰ与中间体Ⅱ均有紫外吸收，可方便的监控整个合成进程；另外，通过该合成方法所制得的匹多莫德的光学纯度也较高。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。除非说明书中有特殊说明，本发明中的各个实施例中的组分、原料均采用分析纯级别。另外，各实施例中的“g”为重量单位“克”；“h”为时间单位“小时”；“ml”为体积单位“毫升”；“室温”为23℃。
一种式(1)所示结构的匹多莫德的合成方法，
该合成方法包括以下步骤：
步骤(1)：硫代脯氨酸与二苯甲醇在催化剂及缩合反应溶剂的作用下缩合反应得到中间体Ⅰ；
步骤(2)：中间体Ⅰ与焦谷氨酸在催化剂及缩合反应溶剂作用下缩合反应得到中间体Ⅱ；
步骤(3)：向中间体Ⅱ中滴加酸性物质并在脱脂反应溶剂中进行脱脂反应；
所述合成方法的化学方程式如下所示：
所述步骤(1)和/或步骤(2)中缩合反应的催化剂选自DCC、HOBT、EDCI、DMAP中的一种或者两种任意比例的混合物，并最优选为由DCC与DMAP所组成的混合物，且两者才可用任意比例混合。
所述步骤(1)中的缩合反应温度可为0℃～100℃，并最优选为室温(23℃)。
所述步骤(1)和/或步骤(2)中的缩合反应溶剂选自为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMF中的一种或者两种任意比例的混合物，并最优选为二氯甲烷。
所述硫代脯氨酸与二苯甲醇的摩尔比为0.5:1～1:5，并进一步优选为1.2:1；所述中间体Ⅰ与焦谷氨酸的摩尔比为1:1～1:5，并进一步优选为1:1.3。
所述脱脂反应的温度为-20℃～100℃，并最优选为室温(23℃)。
所述步骤(3)中的脱脂反应溶剂选自环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、THF、DMF中的一种或者两种任意比例的混合物，并最优选为丙酮。
所述步骤(3)中脱脂反应中所滴加的酸性物质选自盐酸、乙酸、甲酸、硅胶中的任意一种，并最优选为硅胶。
所述步骤(3)中脱脂反应的pH值被控制在5～6.5之间。
在详细描述各实施例之前，首先对本说明书所涉及的各专有技术名词作解释。
DCC：二环己基碳二亚胺，一种失水剂(也可称之为缩合剂)，化学式为C13H22N2，分子量为206。
DMAP：4-二甲氨基吡啶，可用于酰化反应的一种催化剂，化学式为C7H10N2，分子量为122.17。
EDCI：碳化二亚胺，主要用于多肽、蛋白质、核苷酸合成中的脱水剂，主要用于活化羧基，促使酰胺和酯的生成。
HOBT：1-羟基苯并三唑，化学式为C6H5N3O，分子量为135.13，基于将单个N-α保护氨基酸反复加到生长的氨基成份上，通常从合成链的C端氨基酸开始，接着的单个氨基酸的连接通过用DCC混合炭酐或N-carboxy酐方法实现。
DMF：二甲基甲酰胺，可作为有机溶剂。
THF：四氢呋喃，可作为有机溶剂。
接下来对该匹多莫德的合成方法的一种具体实现方式作详细阐述。
步骤(1)：硫代脯氨酸与二苯甲醇在催化剂及缩合反应溶剂的作用下缩合反应得到中间体Ⅰ。具体的，在250ml三颈瓶加入100ml二氯甲烷，32g硫代脯氨酸和36.8g二苯甲醇，机械搅拌均匀，继续加入DCC85g，0.5gDMAP，搅拌反应过夜(12h以上)，反应液在真空抽滤装置中进行抽滤，滤液水洗后无水硫酸钠干燥过夜(12h以上)，并再进行抽滤，滤液浓缩得58.2中间体Ⅰ。该中间体Ⅰ的化学结构式为式(2)所示。
步骤(2)：中间体Ⅰ与焦谷氨酸在催化剂及缩合反应溶剂作用下缩合反应得到中间体Ⅱ。具体的，250ml三颈瓶加入150ml二氯甲烷，60.0g焦谷氨酸和58.2g中间体Ⅰ，机械搅拌均匀，继续加入DCC85g，0.5gDMAP，搅拌反应过夜，反应液抽滤，滤液水洗后无水硫酸钠干燥过夜，并在真空抽滤装置中进行抽滤，滤液浓缩得75.3g中间体Ⅱ。该中间体Ⅱ的化学结构式为式(3)所示。
步骤(3)：向中间体Ⅱ中滴加酸性物质并在脱脂反应溶剂中进行脱脂反应。具体的，在500ml三颈瓶加入200ml丙酮和75.3g中间体Ⅱ，机械搅拌均匀，继续加入200～300目硅胶80g，脱脂反应的pH值被控制在5～6.5之间，室温反应过夜(大于12h)，在真空抽滤装置中进行抽滤，滤液浓缩以得到终品匹多莫德42.4g。
通过本合成方法所制备得到的匹多莫德的物理常数为：4.85(1H,t)，4.20-4.35(3H,s)，2.99(2H，d)，2.21-2.48(4H,m)。m/z：245.18[M+1]。
在本实施方式中，中间体Ⅰ与中间体Ⅱ均具有紫外或可见光吸收基团，因而有较强的紫外或可见光吸收能力，可由紫外检测器进行检测，从而确定微量分析等操作，从而可方便的监控整个合成进程。
在本发明中，首先以硫代脯氨酸与二苯甲醇缩合反应得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ与焦谷氨酸缩合反应得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在弱酸条件下进行脱脂反应得到目标产物匹多莫德。本发明解决了已有合成方法中普遍存在的使用有毒或刺激性试剂、反应过程监控困难、终产品杂质及对映异构体高等不足，具有合成路线简单，操作简单，产率较高等诸多技术优势。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。